AT258297B

AT258297B - Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen

Info

Publication number: AT258297B
Application number: AT969465A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-11-12
Filing date: 1965-10-26
Publication date: 1967-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der R Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-oder Benzylgruppe, Rg Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe und R, R und R5 Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl-oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung neuer Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der R6, R7 und Rs Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.

Beispiele für Verbindungen der Formel II sind insbesondere das 2, 4-Diamino-5- (4', 5'-dimethoxy-2'-
EMI1.3

Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe" beziehen sich auf Gruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit bis zu 7 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl oder Heptyl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind antibakterielle Mittel, insbesondere für lokale Anwendungen. Die neuen Verbindungen der Formel II bewirken in Kombination mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden, z. B. Sulfisoxazol, Sulfamethoxazol, Sulfadimethoxin oder Sulfachinoxalin eine erhebliche Potenzierung der antibakteriellen Aktivität dieser Sulfonamide.

Als Dosis für einen
EMI1.4
5 g Sulfisoxazol und 100 mg einer Verbindung der Formel II in einer der üblichen2, 4-Diamino-5- (4', 5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl) pyrimidin und 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trimethoxy- benzyl) pyrimidin erheblich die Aktivität von Sulfonamiden gegen Klinikstämme von Staphylococcus aureus, die bekanntlich ganz schwierig unter Kontrolle zu halten sind.

Ähnliche Kombinationen mit anderen Verbindungen der Formel II zeigen diese überraschende Potenzierung der Aktivität gegen Klinikstämme

EMI2.1
Verbindungen in Kombination mit antibakteriellen Sulfonamiden wie Sulfadimethoxin ist der Umstand, dass diese Kombinationen nicht nur hochaktiv gegen Coccidiose, sondern auch gegen einen weiten Bereich von bakteriellen Geflügelinfektionen sind, was bei vorbekannten Verbindungen zur Behandlung der Coccidiose bei Geflügel üblicherweise nicht der Fall ist. Der Vorzug der Anwendung eines einzigen Mittels gegen einen breiten Infektionsbereich ist offensichtlich.

Das 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trimethoxy- benzyl)pyrimidin, das 2,4-Diamino-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)pyrimidin und das 2, 4-Diamino-5- (4', 5'-dimethoxy-2'-äthylbenzyl) pyrimidin können aber auch allein zur Verhütung und Behandlung von Geflügelcoccidiose verwendet werden. Sie verhüten z. B. in einer Dosierung von 0, 025% im Futter bei der ad libitum-Verfütterung an Geflügel erfolgreich die Coccidiose, wogegen andere Verbindungen der Formel II in dieser Dosierung inaktiv gegen Coccidiose sind.

Das 2, 4-Diamino- (4', 5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin, das 2, 4-Diamino-5- (4', 5'-dimethoxy- 2'-äthylbenzyl)-pyrimidin, das 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trichlorbenzyl)-pyrimidin und das 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidin nehmen daher aus den vorgenannten Gründen eine Sonderstellung unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II ein.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nach dem folgenden Reaktionsschema ausgeführt, in dem R1 bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom darstellt.
EMI2.2

Nach diesem Reaktionsschema wird Acetylthymin (III) mit N-Bromsuccinimid zu Acetylbromthymin (l-Acetyl-2, 4-diamino-5-brommethyl-l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin) (IV) umgesetzt. Acetylbromthymin wird mit der Verbindung (V) in Gegenwart eines Metallhalogenids, wie z. B. eines Quecksilber-, Zink- oder Aluminiumhalogenids, zur Reaktion gebracht und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalihydroxid zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt, die dann mit einem Halogenierungsmittel, entweder einem Chlorierungs- oder einem Bromierungsmittel in eine Verbindung der Formel VII übergeführt wird.

Die Verbindung der Formel (VII) gibt bei Behandlung mit Ammoniak eine Verbindung der Formel I.

Der erste Reaktionsschritt, d. h. die Umsetzung von Acetylthymin (III) zu Acetylbromthymin (IV) wird vorzugsweise in einem alkoholfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, z. B. einem organischen Peroxidkatalysator, wie Benzoylperoxid, durchgeführt.

Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) kann in Gegenwart eines Quecksilberoder Zinkhalogenids, z. B. Quecksilber- oder Zinkchlorid, -bromid oder -fluorid, oder in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt werden. Falls die Verbindung (V) jedoch niedere Alkoxygruppen enthält, sollte Aluminiumchlorid nicht angewendet werden, da dies zu einer Verseifung der niederen Alkoxygruppen führen kann. Das Reaktionsprodukt ist ein Komplex der Verbindung der Formel VI mit dem Quecksilberoder Zinkhalogenid oder Aluminiumchlorid. Dieser Komplex wird durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid unter Freisetzung der Verbindung der Formel VI zerlegt.

Die Umsetzung der Verbindung (VI) mit einem Halogenierungsmittel kann mit jedem Halogenierungsmittel, das Hydroxygruppen durch Chlor bzw. Brom ersetzt, bewerkstelligt werden, so z. B. mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. Phosphoroxychlorid, mit einem Phosphortri- oder pentahalogenid, wie Phosphortrichlorid oder Phosphorpentabromid. Die dabei gebildete Verbindung der Formel VII wird mit Ammoniak, vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z. B. methanolischen Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. von etwa 80 bis etwa 2000 C, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa l500 C umgesetzt. Da diese Temperaturen oberhalb des Siedepunktes von Methanol liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, z. B. in einem Autoklaven ausgeführt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 34 g Acetylthymin, 250 ml alkoholfreies Chloroform, 39g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxid wurden unter Rühren 1 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene klare hell-orange Lösung wurde bis zur beginnenden Kristallisation abgekühlt und dann nach und nach mit 350 ml Heptan versetzt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und zur Abtrennung con Succinimid und Spuren von Bromsuccinimid mit einer Lösung von 10 g Natriumbisulfit in 400 ml eiskaltem Wasser 5-10 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfIhrieri, mit eiskaltem Wasser und wenig Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid 24 h getrocknet. Das l-Acetyl-2, 4-diketo-5-brommethyl-l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin (Acetylbromthymin) schmilzt nach Umkristallisation aus trockenem Benzol bei l680 C.

Zu einer Lösung von 9, 88 g Acetylbromthymin und 8 g 1, 3, 4-Trimethoxybenzol in 20 ml auf 85-90 erwärmtem Nitrobenzol wurden 5, 6 g Quecksilberchlorid gegeben, worauf untet Entwicklung von Bromwasserstoff die Temperatur auf 110'stieg und eine intensive grüne Farbe des Quecksilberchloridkomplexes entstand. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 110 gehalten, danach abgekühlt, mit einer Lösung von
10 g Natriumjodid in 25 ml 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung zur Zerlegung des Quecksilberchlolidkomplexes gerührt und zur Entfernung von Nitrobenzol mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Essigsäure neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert.

Zur Reinigung wurde das Produkt in
25 ml heissem Wasser suspendiert, mit 10 ml Natriumhydroxidlösung in Lösung gebracht und nach Behandlung der Lösung mit Kohle durch Ansäuern mit Essigsäure unter Kühlung wieder ausgefällt. Das als weisses kristallines Pulver erhaltene 5- (2', 4', 5'-trimethoxybenzyl) uracil zeigt einen Schmelzpunkt von 238 bis 239 .

21 g 5- (2', 4', 5'-Trimethoxybenzyl) uracil wurden mit 140 ml Phosphoroxychlorid und 5 ml Dimethyl- anilin 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand wurde in Eiswasser aufgeschlämmt. Das ungelöste
Material wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht wurde mit l n Natriumhydroxidlösung und
Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers wurde 2, 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidin
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Lösung wurde der auskristallisierte Teil des Produktes abfiltriert, das Filtrat wurde auf dem Dampfbad eingedampft und der kristalline Rückstand wurde mit 50 ml 3 n wässerigen Natriumhydroxidlösung aufgeschlämmt.

Die ungelösten Kristalle wurden gesammelt und die vereinigten Kristallfraktionen wurden zur Reinigung in 100 ml heisser 10% iger Essigsäure gelöst und nach Behandlung der Lösung mit Kohle durch Zusatz von 20% iger wässeriger Natriumhydroxidlösung gefällt. Man erhielt 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'- trimethoxybenzyl) pyrimidin von Schmelzpunkt 213 .

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 3, 4 g Pyrogallolmethyläther, 4, 94g Acetylbromthymin und 10ml Nitrobenzol wurde auf 90-1000 erwärmt und danach mit 2, 8 g Quecksilberchlorid versetzt, worauf

die Temperatur unter Bromwasserstoffentwicklung spontan auf 1300 stieg. Die erhaltene Lösung wurde 5 min. bei 120-l30 0 gehalten, dann abkühlen gelassen und mit einer Lösung von 10 g Natriumjodid in 25 ml 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung zur Zerlegung des Quecksilberchloridkomplexes gerührt.

Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das kristallin abgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und zur Reinigung in 25 ml heissem Wasser unter Zusatz von 10 ml Natriumhydroxidlösung gelöst und nach Behandlung der Lösung mit Kohle aus dem Filtrat durch Ansäuern mit Essigsäure unter Kühlen wieder ausgefällt. Das so erhaltene 5- (2', 3', 4'-Tri- methoxybenzyl) uracil bildet weisse Tafeln vom Schmelzpunkt 244 o.

4, 5 g 5- (2', 3', 4'-Trimethoxybenzyl) uracil wurden mit 30 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml Dimethylanilin 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand wurde in Eiswasser aufgeschlämmt. Das ungelöste Material wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschichten wurden mit 1 n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers wurde 2, 4-Dichlor-5- (2', 3', 4'-trimethoxybenzyl) -pyri- midin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 72-730 schmilzt.

15, 5 g 2, 4-Dichlor-5- (2', 3', 4'-trimethoxybenzyl) -pyrimidin wurden mit 300 ml methanolischem Ammoniak, das bei 100 gesättigt war, 6 h bei 150-160'autoclaviert. Beim Abkühlen kristallisierte ein Teil des Produktes aus und wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde auf dem Dampfbad eingedampft und der kristalline Rückstand wurde mit 50 ml 3 n wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgeschlämmt. Die ungelösten Kristalle wurden mit der ersten Kristallfraktion vereinigt und aus Essig- säure-Natriumhydroxidlösung umgefällt. Das 2, 4- Diamino-5- (2', 3', 4' -trimethoxybenzyl) pyrimidin schmolz bei 226-227 .

Beispiel 3 : 2, 47g Acetylbromthymin, 2, 5g 1, 2, 3, 5-Tetramethoxybenzol und l, 5 g Quecksilberchlorid wurden in 15 ml Ligroin (Siedepunkt 90-120 ) unter Rühren bis zum Nachlassen der Bromwasserstoffentwicklung gerührt (10-15 min). Nach Abkühlen wurde eine Lösung von 5 g Natriumjodid in 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung unter Rühren zugesetzt und die wässerige Schicht mit 3 ml Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Natriumhydroxidlösung-Essigsäure umgefällt. Man erhielt 5- (2', 3', 4', 6'-Tetramethoxybenzyl) uradl, Schmelzpunkt 266-267 o.

27 g 5- (2', 3', 4', 6'-Tetramethoxybenzyl) uracil wurden mit 108ml Phosphoroxychlorid und 2ml Di-
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l21 g 2,4-Dihclor-5-(2',3',4',6'-tetramethoxybenzyl)-pyrimidin wurden mit 300 ml methanolischem
Ammoniak, das bei 0'gesättigt war, 6 h bei 150-170 autoclaviert. Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 gab
2,4-Diamino-5-(2',3',4',6'-tetramethoxybenzyl)-pyrimidin, weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 256-257 .

Beispiel 4 : 24, 7g Acetylbromthymin, 20g 1, 2, 3, 4-Tetramethoxybenzol, 80ml Nitrobenzol und
15 g Quecksilberchlorid wurden 10-15 min bei 130-l40 0 gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktions- gemisch wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet und lieferte 5- (2', 3', 4', 5'-Tetramethoxybenzyl) uracil, weisse Kristalle, Schmelzpunkt 212-213 (aus Wasser).

28g 5- (2', 3', 4', 5'-Tetramethoxybenzyl) uracil, 119ml Phosphoroxychlorid und 2ml Dimethylanilin wurden 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überflüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser und Äther aufgeschlämmt. Die Äther- schicht wurde mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde mit 300 ml methanolischem Ammoniak (bei 0-10'gesättigt) 6 h bei l50-l70 0 autoc1aviert. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und gab 2,4-Diamino-5-(2',3',4',5'-tetramethoxybenzyl)pyrimidin, weisse Kristalle, Schmelz- punkt 158-159 .

Beispiel 5 : 23 g Acetylbromthymin und 230 ml 1, 3, 4-Trichlorbenzol wurden auf 110 erhitzt. Zu der erhaltenen klaren Lösung wurden 40 g wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren so zugegeben, dass die Temperatur ohne äussere Wärmezufuhr auf < 1350 stieg (3-5 min). Das Reaktionsgemisch wurde noch 45-60 min bei 135-140 unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt und danach abkühlen gelassen.
Das überschüssige Trichlorbenzol wurde abdekantiert und der als brauner viskose Sirup am Boden und an den Wänden des Gefässes abgesetzte Aluminiumchloridkomplex von 5-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)uracil durch Erwärmen und Rühren mit 300 ml N Salzsäure zerlegt. Der lohfarbene kristalline Rückstand wurde abgesaugt und zur Reinigung in 150 ml heisser n Natriumhydroxidlösung gelöst.

Das durch Abkühlen der
Lösung erhaltene Natriumsalz wurde durch Lösen in heissem Wasser und Ansäuern mit Salzsäure in das 5- (2', 4', 5'-Trichlorbenzyl) uracil, Schmelzpunkt 335 (Zersetzung) überführt.

4 g 5- (2', 4', 5'- Trichlorbenzyl) uracil wurden mit 32 ml Phosphoroxychlorid und 0, 5 ml Dimethylanilin
4 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem
Wasserbad abdestilliert und der Rückstand wurde mit 50 ml Eiswasser und 100 ml Äther aufgeschlämmt.

Die Ätherschicht wurde nacheinander mit verdünnter wässeriger Salzsäure, Natriumhydroxidlösung und
Wasser gewaschen und gab nach Verdampfen des Äthers 2, 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-Trichlorbenzyl) pyrimidin als rasch kristallisierenden Sirup in einer Ausbeute von 83%. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus
Methanol 92-93 .

7 g 2, 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-trichlorbenzyl) pyrimidin wurden mit 150 ml methanolischem Ammoniak (bei 50 gesättigt) 5 h bei 150-160'autoclaviert. Beim Abkühlen des ReakLionsgemisches kristallisierten 3 g des Reaktionsproduktes aus. Weitere 2, 7 g wurden durch Eindampfen des Filtrates und Aufschlämmen des Rückstandes mit 20 ml 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung, Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Alkohol erhalten. Das 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trichlorbenzyl) pyrimidin schmolz bei 247 .

Beispiel 6 : Zu einer Suspension von 120 g Aluminiumchlorid in 500 g Pseudocumol wurden unter Feuchtigkeitsauschluss 76 g Acetylbromthymin gegeben. Die Reaktion setzte unter Wärmeentwicklung ein und das Reaktionsgemisch wurde durch gelegentliches Eintauschen des Reaktionsgefässes in kaltes Wasser 30 min bei 60-70'gehalten und dann eine weitere Stunde auf 80-900 erwärmt. Nach Aufhören der Bromwasserstoffentwicklung wurde die homogene rote Lösung auf ein Gemisch von 800 g zerstossenes Eis und 200 ml konz. Salzsäure gegossen und das überschüssige Pseudocumol wurde mit Dampf destilliert. Die als Rückstand erhaltene nur schwach verfärbte Suspension von 5- (2', 4', 5'-Trimethyl- benzyl) uracil wurde abgesaugt.

Der Rückstand wurde durch Lösen in 600 ml heisser Natriumhydroxidlösung, Behandlung der Lösung mit Kohle und Ansäuern des Filtrats mit 50 ml Essigsäure umgefällt.

Man erhielt 58 g 5- (2', 4', 5'-Trimethylbenzyl)-uracil vom Schmelzpunkt 307-308 o.

50 g 5- (2', 4', 5'-Tiimethylbenzyl) uracil wurden mit 200 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Dimethylanilin 4 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Äther und 500 g Eiswasser aufgeschlämmt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser, verdünnter Natruimhydroxidlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert und gab 48, 5 g 2, 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-trimethylbenzyl) pyrimidin, Schmelzpunkt 97-98 .

39 g 2, 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-trimethylbenzyl) pyrimidin wurden mit 500 ml bei 0 gesättigtem methanolischen Ammoniak 5 h bei 150 0 autodaviert. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisierten 17 g des Reaktionsproduktes aus. Weitere 14 g wurden durch Eindampfen der Mutterlauge und Aufschlämmen des Rückstandes mit 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung erhalten. Nach Umkristallisation aus Alkohol wurde das 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trimethylbenzyl) pyrimidin in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 223 erhalten.

Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 156, 5 g 4-Chlor-3, 5-dimethylphenol, 140 g Dimethylsulfat und 200 ml
Methanol wurde bei 40-50'unter Rühren eine Lösung von 44 g Natriumhydroxyd in 90 ml Wasser ge- geben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Vakuumdestillation lieferte 4-Chlor-3, 5-dimethylanisol, Siedepunkt 114-117 /20 mm Hg, Schmelzpunkt 21 , in einer Ausbeute von 90%.

Ein Gemisch von 17, 1 g 4-Chlor-3, 5-dimethylanisol, 24, 8 g Acetylbromthymin, 13, 5 g Quecksilber- chlorid und 50 ml Nitrobenzol wurden nach und nach unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 60-80 0 erwärmt, bis eine exotherme Reaktion unter Bromwasserstoffentwicklung einsetzte und alles
Material in Lösung ging. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 80-1000 gehalten, danach abkühlen gelassen und durch Zusatz von 150 ml einer 20% igen Natriumhydroxidlösung zersetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Alkohol und Äther nitrobenzolfrei gewaschen und durch Umfällen aus Natrium- hydroxidlösung-Essigsäure gereinigt.

Man erhielt 16, 5 g 5- (5'-Chlor-2'-methoxy-4', 6'-dimethylbenzyl) uracil vom Schmelzpunkt 326-327 (aus Essigsäure).

50 g 5- (5'-Chlor-2'-methoxy-4', 6'-dimethylbenzyl) uracil, 200 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Di- methylanilin wurden 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der kristalline Rückstand wurde mit Eiswasser aufgeschlämmt.

Nach Absaugen wurde der Rückstand erneut mit 150 ml kaltem Alkohol aufgeschlämmt, abfiltriert und aus
EMI5.1

4-Dichlor-5- (5'-chlor-2'-methoxy-4', 6'-dimethylbenzyl)-nolischem Ammoniak, das bei 0'gesättigt war, 5 Stunden bei 140-l500 autoclaviert. Nach Abkühlen kristallisierten 22 g des Reaktionsproduktes aus, weitere 12 g wurden durch Eindampfen der Mutterlauge und Behandeln des Rückstandes mit 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung erhalten. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmolz das 2, 4-Diamino-5- (5'-chlor-2'-methoxy-4', 6'-dimethylbenzyl) pyrimidin bei 241-242 .
EMI5.2
Schmelzpunkt 283-284 o.

33 g 5- (4', 5'-Dimethoxy-2'-methylbenzyl) uracil, 130 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Dimethylanilin wurden 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum

abdestilliert und der sirupöse Rückstand mit Eiswasser aufgeschlämmt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhielt 29 g 2, 4-Dichlor-5- (4', 5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl) pyrimidin, Schmelzpunkt 110 (aus Alkohol).

29 g 2,4-Dichlor-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin wurden mit 300 ml bei 0'gesättigtem methanolischen Ammoniak 6 h bei 150-160'autoclavierc. Beim Abkühlen kristallisierte die Hauptmenge des Produktes (17 g) und wurde abflltriert. Eine zweite Fällung von 5 g wurde durch Eindampfen der Mutterlauge erhalten. Zur Reinigung wurde das Produkt das einen Schmelzpunkt von 233 zeigte, in Essigsäure gelöst und nach Behandeln der Lösung mit Kohle durch Zusatz von Natriumhydroxidlösung
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die Reaktion abgeklungen war (15-20 min). Die erhaltene Lösung wurde in eine Lösung von 40 g Na- triumjodid in 300 ml 3 n wässeriger Natriumhydroxidlösung gegossen.

Das Nilrobenzol wurde wiederholt
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(2'-Äthyl-4', 5'-dimethoxybenzyl) uracil vom Schmelzpunkt 219-2200 erhalten wurden.

21 g 5-(2'-Äthyl-4',5'-dimethoxybenzyl)uracil, 84 ml Phosphoroxychlorid und l, 5 ml Dimethylanilin wurden 4 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der sirupöse Rückstand wurde mit Eiswasser zersetzt. Das 2, 4-Dichlor-5- (2'-äthyl- 4', 5'-dimethoxybenzyl) pyrimidin wurde mit Äthylacetat extrahiert und als kristalliner Rückstand (20 g)
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4-Dichlor-5- (2'-äthyl-4', 5'-dimethoxybenzyl) -pyrimidinAmmoniak, das bei 0'gesättigt war, 6 h bei 140-160'autoclaviert. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisierte das 2, 4-Diamino-5- (2'-äthyl-4', 5'-dimethoxybenzyl) pyrimidin teilweise.

Der Rest wurde
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2,4-Diamino-5-(2'-äthyl-4',5'-dimethoxybenzyl)pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 206-207 in farblosen Kristallen erhalten.

Beispiel 10 : 27 g 3, 4-Dimethoxydiphenylmethan [Bercot-Vateroni und Bercot, Compt. Rend.
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punkt 238-2390 erhalten.

21 g 5-(2'-Benzyl-4',5'-dimethoxybenzyl)uracil, 80 ml Phosphoroxychlorid und 1, 5 ml Dimethylanilin wurden 4 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie in dem vorhergehenden Beispiel
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4-Dichlor-5- (2' -benzyl-4', 5' -dimethoxybenzyl) pyrimidinbenzyl) pyrimidin, Schmelzpunkt 202-203 kristallisierte beim Abkühlen. Weitere Kristallfraktionen wurden beim Eindampfen der Mutterlauge erhalten.

Beispiel 11 : 30 g Acetylbromthymin, 40 g 2, 5-Dimethylanisol und 20 g wasserfreies gepulvertes
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vollendet und die homogene rötliche Lösung wurde in 200 ml 3 n Salzsäure gegossen. Das überschüssige Dimethylanisol wurde durch Dampfdestillation zurückgewonnen und das kristalline 5- (2', 5'-Dimethyl-4'- methoxybenzyl) uracil, Schmelzpunkt 313-314 (aus Essigsäure) abfiltriert. Ausbeute : 24 g.

21, 5 g 5- (2', 5'-Dimethyl-4'-methoxybenzyl) uracil, 80 ml Phosphoroxychlorid und l, 5 ml Dimethylanilin wurden 4 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der sirupöse Rückstand wurde mit Eiswasser zerlegt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels aus Methanol umkristallisiert.

Man erhielt 20 g 2, 4-Dichlor-5- (2', 5'-dimethyl-4'-methoxybenzyl) pyrimidin vom Schmelzpunkt 98 o.

20 g 2,4-Dichlor-5-(2,'5'-dimethyl-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin wurden mit 300 ml bei 0'gesättigtem methanolischen Ammoniak 6 h bei 140-160 autoclaviert. Das 2, 4-Diamino-5- (2', 5'-dimethyl-4'- methoxybenzyl) pyrimidin kristallisierte beim Abkühlen des Reaktionsgemisches. Schmelzpunkt 261 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel : EMI7.1 in der Ri Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Benzylgruppe, Rg Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe und R2, R4 und Rg Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Acetylthymin mit N-Bromsucciminid in einem organischen Lösungsmittel zu Acetylbromthymin umsetzt, b) Acetylbromthymin in Gegenwart eines Metallhalogenids, wie z.

B. eines Quecksilber-, Zink- oder Aluminiumhalogenids, als Katalysator mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI7.2 in der Ri bis Rg die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalihydroxid behandelt, c) dieses Reaktionsprodukt mit einem Bromierungs-oder Chlorierungsmittel behandelt und d) das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsschritt a) in Chloroform als Lösungsmittel, der Reaktionsschritt b) mit Quecksilberchlorid in Nitrobenzol als Lösungsmittel, der Reaktionsschritt c) mit Phosphoroxychlorid und der Reaktionsschritt d) mit methanolischem Ammoniak EMI7.3