AT258885B - Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane und deren Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane und deren Salze

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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer l-Aryloxy-2-hydroxy-3isopropylaminopropane und deren Salze   
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit   1-4   Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit   2-4   Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxyrest bzw. in zweifacher Substitution auch eine Methylendioxygruppe, und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, wobei ferner R, sofern x = 1 ist, keine   o-Halogen-bzw.   
 EMI1.2 
 Salzen. 



   Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekanntem Verfahren hergestellt werden, u. zw. durch Alkylierung eines primären Amins der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin R und x die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Isopropylhalogenid. 



   Die für die   erfindungsgemässe   Herstellungsweise erforderlichen Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren gewonnen werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen treten entsprechend dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung in optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden können. Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl-   
 EMI1.4 
 kationsgebiete ergeben sich : Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzarrhythmien, Digitalis-Intoxikation und die Phäochromocytom-Krankheit. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Dichlorisoproterenol (A) der Formel 
 EMI2.1 
 das ein sehr ähnliches Wirkungsbild wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt, herangezogen. Ferner wurden in die Vergleichsversuche zwei weitere bereits bekannte Verbindungen, das 1-(2'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-2-isopropylaminopropan (B) und das   1- (2'- Methylphenoxy) - 2- hydroxy-   3-isopropylaminopropan (C) einbezogen. 



   Die beiden letztgenannten Verbindungen sind den neuen Verbindungen gegenüber strukturell sehr ähnlich, wobei jedoch nicht bekannt war, dass diese Verbindungen Bradycardie erzwingen bzw. gegenüber N-Isopropylnoradrenalin als Antagonisten wirken. 



   Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Bradycardische <SEP> N-Isopropylnor <SEP> toxizität <SEP> mg/kg
<tb> Eigenwirkung <SEP> adrenalin-Antagonis- <SEP> weisse <SEP> Maus <SEP> s.c.
<tb> mus
<tb> A <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 235
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 700
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 700
<tb> 1- <SEP> (3'-Chlorphenoxy)-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 18 <SEP> 12 <SEP> 490
<tb> 1- <SEP> (3'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- <SEP> i <SEP> 
<tb> aminopropan <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 630
<tb> 1- <SEP> (2',4'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 500
<tb> 1- <SEP> (2',4'5'-Trichlorphenoxy)-2-hydroxy-3isopropylaminopropan <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 418
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 3'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- <SEP> 
<tb> propylaminopropan <SEP> 15 <SEP> 7-
<tb> 1- <SEP> (3', <SEP> 5'-Dimethylphenoxy)

  -2-hydroxy-3-iso- <SEP> 
<tb> propylaminopropan <SEP> 60 <SEP> 4 <SEP> 255
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 5' <SEP> -Dimethylphenoxy) <SEP> -2-hydroxy-3-iso- <SEP> 
<tb> propylaminopropan <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 510
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 5'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 625
<tb> 1- <SEP> (3',4'-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 330
<tb> 1- <SEP> (4'-Nitrilopenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 36 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 585
<tb> 1- <SEP> (2'-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> ! <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1.

   <SEP> 220 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (3',4'-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3isopropylaminopropan <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 1 <SEP> 450
<tb> 
 Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die   erfindungsgemäss   zugänglichen Verbindungen sowohl hin- sichtlich ihrer bradycardischen Wirkung als auch der antagonistischen Wirkung gegenüber N-Isopropyl-   noradrenalin den bekannten Verbindungen überlegen. Bei parenteraler Anwendung werden die nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen zweckmässig folgendermassen dosiert :    intravenös 0, 5-10 mg, vorzugsweise 1-5 mg ; subkutan 1-50 mg, vorzugsweise 5-15 mg. 



  Die Dosierung bei oraler Anwendung   beträgt : 25-200 mg,   vorzugsweise 50-150 mg. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel :   l- (m-Toloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan :      21, 75   g (0,1 Mol) 1-(m-Toloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan-hydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid unter Zugabe von 250 ml Tetrahydrofuran gelöst,   16, 8   g (0, 2 Mol) fein pulverisiertes Natrium- bicarbonat und 12, 3 g (0, 1 Mol) Isopropylbromid werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird
20 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten anorganischen An- teile abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Essigester gelöst und mit Petroläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Die ausfallenden, zumeist anorganischen Anteile werden abgesaugt, und die organische Phase wird mit ätherischer Salzsäure versetzt.

   Das sich abscheidende Hydrochlorid wird mehrmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das erhaltene 1-(m-Toloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid besitzt einen Fp.   118-120  C.   



   Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 die ebenfalls hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angeführt : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> x <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 165-168
<tb> 2 <SEP> 4-OCHg-- <SEP> ! <SEP> l <SEP> 141-142 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 141-162
<tb> 4 <SEP> 4-NO2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 160-161
<tb> 5 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 151-152
<tb> 6 <SEP> 4-NH2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 240-241
<tb> 7 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 148-149
<tb> 8 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH,-2 <SEP> 130-132 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 2-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 123-125
<tb> 10 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 129-130
<tb> 11 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> - <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 127-127,

  5
<tb> 12 <SEP> 4-Cl <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 152-154
<tb> 13 <SEP> 4-OH <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 166-169
<tb> 14 <SEP> 2-NH2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 216-219 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 3-NO2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 151-152
<tb> 16 <SEP> 3-NH2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 91-92
<tb> 17 <SEP> 2-CI <SEP> 4-Br <SEP> 5-Ci <SEP> 3 <SEP> 188-189
<tb> 18 <SEP> 2-CI <SEP> 5-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 153-154
<tb> 19 <SEP> 3-OCH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 77-78,5
<tb> 20 <SEP> 2C4H9 <SEP> (tert. <SEP> ) <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 161-162
<tb> 21 <SEP> 2-OH <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 126-128
<tb> 22 <SEP> 2-CH3 <SEP> -CH. <SEP> (tert.)-2 <SEP> 110-115 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 2-CI <SEP> 6-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 130-131
<tb> 24 <SEP> 2-CI <SEP> 3-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 144-146
<tb> 25 <SEP> 4-OCH2C.

   <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 165-166 <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 2-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 158-160
<tb> 27 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-C2H5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 105-107
<tb> 28 <SEP> 4-CN <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 157-159
<tb> 29 <SEP> 4-CO-C2Hs <SEP> H5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 168-170
<tb> 30 <SEP> 3-CI <SEP> 5-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 142-144
<tb> 31 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 174-176
<tb> 32 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CHa'6-CHa <SEP> 3 <SEP> 167-168
<tb> 33 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 5-CHg <SEP> ! <SEP> 3 <SEP> 167-168
<tb> 34 <SEP> 3-CH3 <SEP> 6-C1-2 <SEP> 126-128 <SEP> 
<tb> 35 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-C1-2 <SEP> 144-146 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 2-CO-C2H5 <SEP> 4-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 120-123
<tb> 37 <SEP> 3-CHa <SEP> 4-CI <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 139-141 <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 2-COC2Hs <SEP> 5-CHg-2 <SEP> 136-138 <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 2-C2H5 <SEP> - 

  <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 75-77,5
<tb> 
   Alle für die vorstehenden Verbindungen angegebenen Schmelzpunkte, ausgenommen Verbindung 39, betreffen die Hydrochloride.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : EMI4.1 EMI4.2 worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxyrest, in zweifacher Substitution auch eine Methylendioxygruppe und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, wobei ferner R, sofern x = 1 ist, keine o-Halogen-bzw. o-Methoxy-bzw. o-Methylgruppe und, falls x = 2 ist, nicht 2, 6-Dimethyl sein darf, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R und x die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit einem Isopropylhalogenid alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bzw. in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe bedeutet.
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