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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
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worin
R eine niedere Alkylgruppe,
Rl eine Allylgruppe und
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 oder eine 4, 6-Di-niederalkyl-sub- stitution, eine 5, 6-Di-niederalkyl-substitution oder eine Allylgruppe in Stellung 5 bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, zu verstehen. Eine interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 odereine4, 6-Di-niederalkyl-substi- tution oder eine 5,6-Di-niederalkyl-substitution bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt sind hiebei diejenigen Verbindungen, worin R eine niedere Alkylgruppe in 5-Stellung bedeutet.
Eine andere interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Allylgruppe in Stellung 5 darstellt, d. h. 5, 7-Diallylverbindungen, und Säureadditionssalze hievon. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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worin
Rl und R2 die obige Bedeutung haben und
X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, (IV) worin
R die obige Bedeutung hat, umsetzt und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenhydrine der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
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worin R R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert.
Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid (insbesondere mit Natriumborhydrid) wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 200C oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C, durchgeführt. Zweckmässig erfolgt diese Reduktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Hiefur geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Äthanol, und wässeriges Dioxan. Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit Aluminiumpropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Die Epoxyde der Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II erhalten werden.
Diese Dehydrohalogenierung erfolgt zweckmässig durch Behandlung des Halogenhydrins bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd, welches in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, aufgelöst ist oder in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, suspendiert ist.
Die Halogenketone der Formel V können beispielsweise durch Überführung eines substituierten Salicylaldehyds der Formel
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Salicylaldehyds der Formelstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Ferner können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R, je eine Allylgruppe bedeuten, in die entsprechenden Verbindungen, in welchen Rund/oder R je eine Propylgruppe bedeuten und in die 2, 3 - Dihydroderivate davon übergeführt werden.
B eispiel 1-25 g rohes 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran werden in 60 ml Äthanol zusammen mit 17, 7 g Isopropylamin 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird
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mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man das 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1190C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -7 -allyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 243 g (1,5 Mol) 3-Allyl-salicylaldehyd in 1000 ml Äthanol wird bei 200C unter Rühren mit einer Lösung von 91. 5 g Kaliumhydroxyd in 500ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das so gebildete gelbe Kaliumsalz im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren mit 146 g Chloraceton versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf etwa 400C ansteigt. Das Gemisch wird dann 20 h lang bei 200C gerührt und mit Wasser versetzt, worauf der grösste Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Der verbleibende Rückstand wird dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation der getrockneten Lösung erhält man 184 g 2-Acetyl-7-allyl-benzofuran mit einem Siedepunkt von 110 bis 140 C/0, 3 mm. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 144 g der reinen Substanz in Form von
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weise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde mit 55, 2 ml Sulfurylchlorid versetzt wird. Das Gemisch wird dann langsam, im Verlaufe von 20 min, auf Rückflusstemperatur erhitzt und 2 1/2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und die dabei gebildete wässerige Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung
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Petroläther (Siedebereich 40-60 C) erhält man 40, 2 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 670C.
39, 1 g 2-Chloracetyl-7-allyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 167 ml Dioxan und 42 ml Wasser portionenweise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde bei 00C mit 4 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden lang bei 200C stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Man erhält auf diese Weise 51,6 g rohes 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)- - 7-allyl-benzofuran. Dieses Rohprodukt, welches nicht kristallisiert, kann direkt für die Umsetzung mit Isopropylamin verwendet werden.
Beispiel 2 : Etwa 0, 02 Mol 2-(2-Chlor-1-hydroxyäthyl)-5-methyl-7-allyl-benzofuran werden zusammen mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin in Äthanol 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das Äthanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen und mit 2-n Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Das dabei freigesetzte Öl wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und der Äther wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Beim Abkühlen auf 00C wird das zurückbleibende Öl kristallin.
Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 3, 5 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-5-methyl- - 7-allyl-benzofuran inForm eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67 C. Die so erhaltene freie Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Äther bei 88 - 890C schmilzt.
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Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5-methyl-7-allyl-benzo- furan kann wie folgt erhalten werden : 7, 4g (0, 05 Mol) 2-Allyl-p-cresol, 3, 75g Hexamethylentetramin und 3, 75 g Paraformaldehyd wer- den zusammen bei 1000C geschmolzen. Der Schmelze werden hierauf 15 ml Eisessig unter Rühren im ) Verlaufe von 1 h zugesetzt, worauf die Temperatur des Gemisches auf 118-1200C erhöht wird. Dann wird das Gemisch im Verlaufe von 1 1/2 h mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, in heisses
Wasser (200 ml) gegossen und so lange einer Dampfdestillation unterworfen, bis kein Öl mehr über- destilliert. Das Destillat wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser ge- waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Lösung wird filtriert und das Chloroform durch Abdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Durch Destillieren des verbleibenden Öles erhält man 5, 2 g 3-Allyl-5-methyl-salicylaldehyd in Form eines blassgelben Öles mit einem Siedepunkt von 98 C/2 mu ; nib = 1, 5602.
Eine Lösung von 21, 3 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren bei
Raumtemperatur einer Lösung von 52, 8g (0, 3 Mol) 3-Allyl-5-methyl-salicylaldehyd in 350 ml Äthanol zugesetzt, wobei man eine gelbe Lösung des entsprechenden Kaliumsalzes erhält. Diese Lösung wird mit 32,4 g (0, 3 Mol) Chloraceton tropfenweise im Verlaufe von einer halben Stunde versetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, hierauf in21 Wasser gegossen und drei- mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und überwasserfreiem Natrium- sulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl wird destilliert, wobei man ein gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 120 bis 1450C/2 mm erhält, welches sich beim Abkühlen verfestigt. Durch
Kristallisation aus Äthanol erhält man 28, 9 g 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran inForm von wei- ssen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72oC.
Eine Lösung von 105, 8 g (0, 5 Mol) 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran in 500 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlaufe von 20 min mit 71 g (0, 525 Mol) Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 3 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen.
Die sich dabei ausbildenden Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Durch Kristallisa- tion des festen Rückstandes aus Äthanol erhält man 73, 5 g 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 C.
12, 4g (0, 02 Mol) 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 120 ml
Dioxan und 30 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf 00C abgekühlt. Hierauf werden portionenweise und unter Rühren im Verlaufe von einer halben Stunde l, S g Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans verbleibende Rückstand wird mit
Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und
Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 12 g 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5- methyl- - 7-allyl-benzofuran in Form eines blassgelben viskosen Öles erhält.
Dieses Rohprodukt kann direkt für die Umsetzung mit Isopropylamin verwendet werden.
Beispiel 3 : 0, 033 Mol2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-5, 7-diallyl-benzofuranund 12 g (0, 2 Mol)
Isopropylamin werden in 50 ml Isopropanol 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lö- sungsmittelsund des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck wird der Ruckstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wird so lange Wasser zugesetzt, bis sich das ausgeschiedene ölige
Hydrochlorid auflöst. Nach dreimaliger Extraktion mit Äther wird die wässerige Lösung mit 2-n Natrium- hydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man
7, 5 g einer sirupartigen Masse erhält.
Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass diese Masse sowohl 2- (2-Isopropylamino -1- hydroxyäthyl) -5, 7-diallyl-benzofuran als auch 2- (1-Iso- propylamino-2-hydroxyäthyl)-5, 7-diallyl-benzofuran enthält. Durch Chromatographiean Aluminiumoxyd erhält man 4, 3 g einer Substanz, welche nur das 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl) -5, 7-di- allyl-benzofuran enthält. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-600C) bei 00C erhält man eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 58 C. Die so erhaltene kristalline Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Äthylacetat/Äther in Form von farblosen Prismen
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mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 970C kristallisiert.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5, 7 -diallyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 176 g (0, 871 Mol) 3, 5-Diallyl-salicylaldehyd in 700 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 53, 7 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei 200C
1/2 h lang gerührt und dann mit 92, 7 g Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 550C ansteigt. Das Gemisch wird dann bei 200c
20 h lang gerührt, wonach ein Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft wird und 300m1
Wasser zugesetzt werden.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird bis zur sirup- artigen Konsistenz eingedampft und der Eindampfrückstand destilliert, wobei man eine Hauptfraktion mit einem Siedebereich von 155 bis 160 C/0, 8 bis 1, 0 mm erhält. Nach nochmaliger Destillation er- hält man das 2-Acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran mit einem Siedepunkt von 150 bis 1530C/1, 0 mm.
Eine Lösung von 12 g (0, 05 Mol) 2-Acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran in 60 ml Chloroform wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 min mit 4, 25 ml (0, 0525 Mol) Sul- furylchlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf langsam im Verlaufe von einer halben Stunde auf
Rückflusstemperatur erhitzt und 2 1/2 h auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden zweimal mit 2-nCarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einersi- rupartigen Masse eingedampft, welche zuerst aus 95%igem Isopropanol und dann aus Petroläther (Sie- debereich 40-600C) kristallisiert wird, wobei man 5, 7-Diallyl-2-chlor- acetyl-benzofuran in Form von cremefarbigen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 710C erhält. Durch Umkristallisation kann dieses Produkt noch gereinigt werden.
Eine Lösung von 8, 24 g (0, 033 Mol) 5, 7 -Diallyl-2-chlor-acetyl-benzofuran in 50 ml Dioxan und
8 ml Wasser wird auf 00C abgekühlt. Hierauf werden 0,8 g Natriumborhydrid portionenweise und unter
Rühren im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 min bei 0-5 C und 31/2 h bei
200C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindamp- fen der Extrakte erhält man 2-(2-Chlor-1-hydroxyäthyl)-5,7-diallyl-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.
Beispiel 4 : Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt :
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<tb> 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-7-allyl- <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> -benzofuran-hydrochlorid
<tb> Milchzucker <SEP> 114 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> vorgelatinisierte <SEP> Maisstärke <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> Calciumstearat <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb>
Beispiel 5 : Es werden in üblicher Weise Tabletten hergestellt, welche den in Beispiel 4 beschriebenen Tabletten entsprechen, jedoch als Wirksubstanz 25 mg 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxy- äthyl) -5, 7-diallyl-benzofuran-hydrochlorid enthalten.
Beispiel 6 : Es werden in üblicher Weise Hartgelatinekapseln hergestellt, deren Inhalt die folgende Zusammensetzung hat :
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<tb> 2- <SEP> (2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-7-allyl- <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> -benzofuran-hydrochlorid
<tb> Milchzucker <SEP> 170, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 30,0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb>
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Beispiel 7 : Es werden in üblicher Weise Hartgelatinekapseln hergestellt, welche den in Bei-
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Isopropylamino-l-PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin
R eine niedere Alkylgruppe, R 1 eine Allylgruppe und
R 2Wasserstoff eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 oder eine 4, 6- Di - niederalkyl- substitu- tion, eine 5, 6-Di-niederalkyl-substitution oder eine Allylgruppe in Stellung 5 bedeutet, undvonderenSäureadditionssalzen, dadurchgekennzeichnet,dassmaneinHalogenhydrinder allgemeinen Formel
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worin
Rl und R2 die obige Bedeutung haben und
X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin
R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, (IV) worin
R die obige Bedeutung hat, umsetzt und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.