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Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten der Formel
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worin R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, Ra Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl und Ra und R, je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten, von 3-Desoxy- bzw. 3-Desoxy-3, 4-dihydro-Derivaten davon und von Säureadditionssalzen derartiger Verbindungen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck"Alkyl" (allein oder in Kombinationen wie"Al- koxy") bezieht sich auf sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck Halogen, Halogenid usw. bezieht sich auf alle vier Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck Halogenalkyl umfasst Alkylgruppen, bei welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind.
Falls mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogenatome sein. Falls die Gruppen RI'Ra oder R4 Halogen oder eine halogenhaltige Gruppe bedeuten, ist Brom oder Chlor bevorzugt. Falls die Gruppe R2 ein Halogenatom ist, ist Chlor oder Fluor bevorzugt. Falls die Gruppe Rg oder Ri ein Halogenalkylrest ist, so sind ex-Monohalogen-a1kyle und o, ex-Dihalogen-alkyle wie a-Monochlormethyl, o, a-Dichlormethyl u. dgl. bevorzugt. Der Ausdruck Aminoalkyl umfasst unsubstituierte und auch mono- und disubstituierte Aminoalkylgruppen, vorzugsweise Monoalkyl- oder Dialkyl-amino-alkylgruppen.
Der Ausdruck Azacycloalkyl-alkyl umfasst gesättigte, stickstofhaltige, he- terocyclische Ringe, vorzugsweise 5-oder6-gliedrigeRinge, wiePiperidino od. dgl., welche zumKohlen- stoffatom in 2-Stellung des Chinazolin-Ringes über ein Alkylgruppe gebunden sind. Der Alkylenrest für Rs und R4 zusammengenommen umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen Cycloalkylrest bilden, z. B.
Cyclohexyl. Ähnlich bedeutet der Rest Aza-alkylen für R und R zusammengenommen eine Gruppe, welche
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zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen gesättigten, stickstoffhaltigen, heterocylischenRing bildet, wie Piperidin, z. B. ein 4-Piperidino-Radikal wie die Gruppe 1-Methyl- 4-piperidino.
Die N-Alkyl-aza-alkylen-Gruppe für Ra und R4 zusammengenommen bedeutet einengesättigten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, welcher einen Alkylsubstituenten am Aza-stick-
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oder N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R6 und R 7 je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
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Formel I, worin R.wiedergegeben, worin R7 Wasserstoff ist, Falls Re Wasserstoff ist, ist d81 Alkylenrest geradkettig. während, wenn R6 Alkyl ist, ist die Alkylen-Gruppe verzweigt. Verbindungen der Formel I, worin R4 und R, zusammen N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten, werden durch die Formel II wiedergegeben, worin R7 Alkyl ist.
Eine andere, bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten in 2-Stellung des Chinazolin-Ringes eine Azacycloalkyl-alkyl-Gruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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R's WasserstoffAlkylen steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
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worin R,R und Ra obige Bedeutung haben, mit einer Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R obige Bedeutung haben, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in saurem
Milieu mit einer andern Carbonylverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel V versetzt und in ei- ne andere Verbindung der Formel I überführt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Chinazolin-Derivat, wel- ches ein Wasserstoffatom in l-Stellung trägt, NI-alkyliert, gegebenenfalls das erhaltene Produkt in das entsprechende 3-Desoxyd überführt und dieses erwünschtenfalls zum entsprechenden 3,4-Dihydro-Deri- vat reduziert,
und erwünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein
Oxim der allgemeinen Formel IV wählt, worin Rl Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R Wasserstoff oder Halogen und Ra Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
Eine andere spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Carbonyl-Verbindung der Formel V wählt, worin Ra und R. je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl,
Aza-cycloalkyl-alkyl oder zusammengenommen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen be- deuten.
Bevorzugte Ketone der Formel V sind z. B. Aceton, Chloraceton, Dichloraceton, 1-Methyl-4 -pi- peridon, 1, 3-Dimethyl-4-piperidon, Piperidinoaceton und Cyclohexanon. Speziell bevorzugte Ketone für die später erwähnteumwandlung in ss-Oxime sind Alkylketone wie Aceton und Methyläthyl-ketonund Cycloalkanon wie Cyclohexanon. Bevorzugte Aldehyde der Formel V sind Acetaldehyd, Chloracetaldehyd, Dichloracetaldehyd.
Das erfindungsgemässe Verfahren, wobei ein Oxim der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd der Formel V unter Bildung eines 1, 2-Dihydro-chinazolin-3-oxyds der Formel I kondensiert wird, kann unter Verwendung des Ketons oder Aldehyds der Formel V als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Das Verfahren kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, wie z. B. einem Alkanol wie Methanol, Äthanol od. dgl., Äther, Dioxan. Tetrahydrofuran, w, w- Dimethoxy- diätbyl -Ilther, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluolod. dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.
Wenn man ein a- Oxim der Formel IV einsetzt, ist es zweckmässig, dem Reaktionsmedium ein Schwermetallsalz zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von organischen oder anorganisehen Säuren, vorzugsweise den letzteren, abgeleitet sein. Es hat sich als besonders zweckmässig herausgestellt, ein Cuprisalz, z. B. Kupfersulfat, zu verwenden. Die Menge des vorhandenen Kupfersulfates ist nicht wesentlich, es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Kupfersulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion eines ex-oximes der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd der Formel V aus- üben.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem ss-Oxim der Formel IV wird zweckmä- ssigerweise in der vorstehend für das a-Oxim angegebenen Weise in Gegenwart eines Schwermetallsalzes durchgeführt oder in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators. Die Menge des Katalysators ist nicht wesentlich. Der Katalysator kann ausserdem entweder anorganisch oder organisch sein ; ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B. Pyridin od. dgl. und geeignete saure Katalysatoren sind Mire- ralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 1, 2-Dihydrochinazolin-3-oxyde der Formel I können durch saure Hydrolyse in h-oxime der Formel IV umgewandelt werden. Diese saure Hydrolyse wird zweckmässiger- weise bei Raumtemperatur, unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, in Gegenwart von Wasser durchgeführt (die Temperatur soll jedoch nicht so hoch sein, dass das 0-Oxim zerstört wird). Die Hydrolyse kann erwünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl., Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxydod. dgl. oder in organischen Lösungsmitteln, welche nicht durch saure Hydrolyse angegriffen werden, durchgeführt werden.
Auf der Spaltbarkeit von Verbindungen der Formel I durch Säure beruht die Möglichkeit eines Austausches der Carbonylkomponente. Falls man nämlich die Spaltung in Gegenwart eines Ketons oder Aldehyds der Formel V durchführt, so kann man Verbindungen der Formel I erhalten, wobei die durch die Symbole Ra und R4 dargestellten Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung in Formel 1
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durch einen andern Rest ersetzt werden. Man kann z. B. eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 je Methyl bedeuten, in Gegenwart von Chloraceton sauer hydrolysieren, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin einer der Reste R 3 und R4 Methyl und der andere Chlormethyl ist.
1, 2-Dihydrochinazolin-3-oxyde der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, können N1-alkyliert werden. Die Bildung derartiger 1-Alkyl-Derivate wird zweckmässigerweise durch ein Alkylierungsmittel üblicher Art bewirkt. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Jodid) in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumalkoxyd oder-hydrid, alkyliert werden. Dialkylsulfate können auch zur Alkylierung herangezogen werden.
Die durch Kondensation eines Oxims der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd der Formel V erhaltene Verbindung der Formel I kann mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, behandelt werden, wobei das entsprechende 3-Desoxyd der allgemeinen Formel
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worin R Rg, Rg, R und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird.
Die so erhaltene Verbindung der Formel VI kann zum entsprechenden 3, 4-Dihydro-Derivatder allgemeinen Formel
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worin R, R , Rg, R und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert werden, z. B. mit Natriumborhydrid.
Verbindungen der Formeln I, II, m, VI und VII bilden Säureadditionssalze mit organischen oder an-
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B. Essigsäure,leinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure od. dgl. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln 1, II, III, VI und VII können entweder in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Verbindungen der Formeln I, lI, III und VI sind wertvolle chemische Zwischenprodukte. Verbindun- gen der Formeln I - III können durch Säurespaltung in 2-Aminobenzophenon-ss-oxime oder durch Säurespaltung in Gegenwart eines Aldehyds oder Ketons der Formel V in andere Verbindungen der Formeln I bis III umgewandelt werden, von denen einige pharmazeutisch wertvoll sind. Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind hypotensiv wirksam. Verbindungen der Formel VI und der Formel VII und ihre Säureadditionssalze sind antikonvulsiv und anorektisch wirksam.
2-Aminobenzophenon-ss-oxime ihrerseits sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen 5-Phenyl-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden.
Verbindungen der Formel L worin Ra und R s Wasserstoff und R4 eine α,α-Dihalogenalkyl-Gruppe bedeuten, sind von besonderem Interesse, da sie auf vielfältige Weise in wertvolle, bekannte Verbin-
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dungen übergeführt werden können. Durch Behandlung mit Ammoniak oder einem primären Amin können sie in entsprechende 2-Amino-oder 2-substituierte-Amino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyde umgewandelt werden. Durch Behandlung mit wässerigem Alkali liefern sie 5-Phenyl-l, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde. Ausserdem können sie durch Behandlung mit einer nicht nucleophi-
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Formel I, worin R. ein Dihalogenmethyl-Rest, wie Dichlormethyl, ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R, und R3 beide Wasserstoff und R4 Alkyl, α-Monohalogenalkyl oder α, α-Dihalogenalkyl bedeuten. Derartige Verbindungen können oxydiert werden, z. B. durch Natriumbichromat, wobei man die entsprechenden 1, 2-Dehydro-Derivate erhält. Die letzteren können in bekannter Weise weiter in wertvolle, bekannte Verbindungen übergeführt werden.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R, Wasserstoff ist, Ra Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl bedeutet und R eine a-Mooohalogenalkyl-Gruppe ist. Derartige Verbindungen können z. B. mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in entsprechende tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und Ru obige Bedeutung haben, Rl6 Wasserstoff oder Alkyl und R,. Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl, bedeuten, umgewandelt werden. Verbindungen der Formel VIII sind ihrerseits weiteren
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Verbindungen der Formel VIII mittels Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.
Oxydation dieser letzteren Verbindungen mittels Mercurioxyd führt zu einer Mischung von 2-R-3-R-5- (R -Phenyl)-7-R- 1, 2-dihydro-5H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyden und 2-R16-3-R17-5-(R2-Phenyl0-7-R1-2,3-dihydro-1H- 1, 4-benzodiazepin-4-oxyden. Diese zwei Gruppen von Verbindungen können durch Phosphortrichlorid desoxydiert werden.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R, Wasserstoff, R Alkyl und R Halogenmethyl sind. Derartige Verbindungen und ihre 3-Desoxy-Derivate können mit einer starken Base, wie Kalium-t-butoxyd oder Natriumhydrid, behandelt werden, wobei man 3-A1kylen-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyde bzw. ihre 4-Desoxy - Derivate erhält. Derartige Verbindungen können ihrerseits, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel, zu 3-Alkyl- 1, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinen reduziert werden. Falls man Chinazolinderivate der zu Beginn dieses Absatzes definierten Art mit wässerigem Alkali behandelt, erhält man 2-Alkyl-3H-l, 4- benzodiazepin-4-oxyde, welche ihrerseits weiteren Umwandlungen zugänglich sind.
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie oder ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiara- bicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilft stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthal-
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ten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in c) C angegeben. Wenn von einem Oxim"unbestimmter Konfiguration"gesprochen wird, so wird ein
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und 0,5 g fein gemahlenes Kupfersulfatpentahydrat wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Es beginnt bald ein gelbes Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Man suspendiert dann in 75 ml Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser zur Entfernung des Kupfersulfats. Man erhält 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 200 - 2200.
A) 200 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd und 200 ml Chlor-propanon- (2) werden 2 l Äthanol, 0,5 1 Benzol und 2 ml konz. Salzsäure zugesetzt. Man destilliert sodann Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung übereineVigreaux-Kolonne. Im Verlaufe von 80min gehen 1, 5 l über. Die Reaktionsmischung wird gekühlt. mit 2 n Ammoniak neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit 11 Eiswasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert mit Äthanol und anschliessend mit
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3-oxyd, 100 ml Äthanol, 50 ml Benzol und 10 ml (etwa 100 mMole) rohem destillierten Dichloracetaldehyd erhitzt man 45 min, wobei man 100 ml Lösungsmittel abdestilliert. Der vorhandene Dichloracetaldehyd ist genügend sauer, um die Reaktion zu katalysieren.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das gebildete 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert. Das Produkt schmilzt bei 195 - 1980 (Zers. ).
C) Eine Mischung von 14, 3 g (50 mMole) 6-Ghlor-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin- 3-oxyd, 150 ml Äthanol und 6,78 g (enthaltend 60 mMole monomeren Dichloracetaldehyd) Dichloracetaldehydpolymer wird 30 min erhitzt. wobei 70 ml Lösungsmittel abdestilliert werden. Die erhaltene Reaktionsmischung wird gekühlt und das erhaltene gelbe kristallisierte 6-Chlor-2-dichlor-methyl- 1,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert und mit Äther und Petroläther gewaschen. Das Produkt schmilzt bei 205 - 2070.
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chinazolin-3-oxyd abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton erhält man gelbe
Stäbchen vom Schmelzpunkt 221 - 2220.
A) Aus einer Mischung von 200 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd,
200 g 1, 3-Dichlor-propanon, 2 1 Äthanol, 400 ml Benzol und 2 ml konz. Salzsäure destilliert man Lö- sungsmittel ab. Während 1 h gehen 1, 21 Lösungsmittel über. Die Reaktionsmischtung wird in Eis ge- kühlt und mit 40 ml 2 n Ammoniak neutralisiert. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und mit
200 ml Äther/Äthanol (l : l) gewaschen. Man erhält 6-Chlor -2, 2 - bis (chlor-methyl) -l, 2 -dihydro-
4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 169 -1710.
B) 57,4 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 2 l Tetra- hydrofuran suspendiert. Die Reaktionsmischtung wird auf 70 abgekühlt und sodann mit 25 g Kalium-t.- butoxyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 min gerührt und sodann mit 50 ml Methyljodid ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 15 min gerührt, wobei die Farbe von rot auf gelb verblasst.
Man filtriert sodann über Kieselgur, dampft das Filtrat im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit
Hexan, wobei man ein dickes gelbes Produkt erhält, das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert rohes
6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2, 2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd liefert.
C) 10g6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2, 2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 150 ml Äthanol,
10 ml Chloraceton und 0,3 ml konz. Salzsäure werden zusammen erhitzt, wobei man langsam während 1 1/2 h Lösungsmittel abdestilliert. Insgesamt werden 100 ml Destillat erhalten. Der Rückstand wird mit 250 ml Äther verdünnt und dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelbbraunen harzartigen Material eingeengt, das aus Äther umkristallisiert 6-Chlor-2-chlormethyl- 1, 2-dihydro -1, 2 -dimethyl-4-phenyl-chinazolin- 3-oxyd liefert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man gelbe Prismen vom
Schmelzpunkt 118 - 1200.
Beispiel 8 : Man vermischt 300 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration mit 3 l Aceton, welches 15 g pulverisiertes Kupfersulfatpentahydrat und 3 ml Eisessig enthalt. und erhitzt unter Rühren 7 - 8 h zum Rückfluss. Nach 2 - 3 h beginnen aus der braunen Lösung gelbe Kristalle von 6-Chlor-l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd auszufallen. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht zweimal mit je etwa 200 ml Wasser, um das Kupfersulfat zu entfernen. Das Reaktionsprodukt bildet gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 230 - 2340.
A) 5 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 100 mlChloroform und 2 ml Phosphortrichlorid in 20 ml Chloroform gelöst und die Mischung 1/2 h zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene rote Lösung wird in 100 ml 1, 2 n Natronlauge gegossen. Man trennt die Phasen und wäscht die Chloroformschicht mit 50 ml einer 10% eigen Natriumbicarbonatlösung und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird sodann durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert und das Aluminiumoxyd mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen.
Das Eluat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei man 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-di- methyl-chinazolin als gelbes Produkt erhält, das nach wiederholter Kristallisation aus Äthanol/Wasser und Hexan/Äther gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 142 -144, 50 bildet.
3, 3 g der erhaltenen Base werden in 30 ml Äthanol gelöst und sodann mit 2 ml 10 n methanolischer Salzsäure und 200 ml Äther versetzt. Es scheidet sich 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenyl- chinazolin-hydrochlorid in Form von orange gefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 120 - 1250 (Zers.) ab.
B) 5,0 g 6-Chlor-1, 2-dihydro-2,2-dimethyl-chinazolin werden in 400 ml Methanol gelöst Die Lösung wird in Eis gekühlt und mit 2,5 g Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 h in einem Eisbad gerührt. Hierauf neutralisiert man mit Essigsäure und engt im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man ein schwach gefärbtes Öl. Ein Anteil von 2,73 g dieses Öls wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 10 n methanolischer Salzsäure
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(Zers. ) schmilzt.
Beispiel 9 : 46 mIChloracetaldehyd-diäthylacetal werden 15 min mit 46 ml (0, 069 Mole) 1, 5 n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird auf 100 abgekühlt und zu einer auf 100 abgekühlten Lösung zugesetzt, welche man durch Lösen von 49, 3g2-Amino-5-chlorbenzophenon-ss-oxim in 100 ml warmem Äthanol und anschliessendem Kühlen erhält. Die Reaktionsmischung wird ohne wei-
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tere Kühlung 15 min gerührt (die Reaktion ist exotherm). Esscheidetsich2-Chlormethyl-6-chlor-l, 2-di- hydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd ab, das abfiltriert und mit Hexan gewaschen wird. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol bildet die Verbindung gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 165 bis 1670.
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tronlauge.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 30 ml Äthanol und 50 ml Wasser umkristallisiert, wobei man gelbe Stäbchen von 6'-Chlor-1-methyl-4'-phenyl-spiro [piperidino-4, 2'- (l'H)-chinazolin]- 3-oxyd erhält, das nach 3 Umkristallisationen aus wässerigem Äthanol gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 211-2140 liefert. Durch Kristallisieren einer äquimolaren Mischung der freien Base und p-Toluolsulfosäure aus Äthanol erhält man das p-Toluolsulfonsäuresalz in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 212 - 2160 (Sinterung bei 1950).
A) Eine Suspension von 36, 45 g (0,106 Mole) 6'-Chlor-1-methyl-4'-phenyl-spiro[piperidin- 4,2'-(1'H)-chinazolin]3-oxyd in 300 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck un- ter Verwendung von 31 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Während 17 h werden 2, 8 I Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird sodann entfernt und das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Harz eingeengt. Dieses wird mit Hexan/Äther behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei man 6'-Chlor- 1-methyl-4'-phenyl-spiro[piperidin-4,2'-(1'H)-chinazolin]vom Schmelzpunkt 120 - 1270 erhält.
Nach Reinigung durch Filtration einer Ätherlösung durch Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127 - 1290.
B) Eine Lösung von 3,27 g (10 mMole) 6'-Chlor-1-methyl-4-'-phenyl-spipro[piperidin-4,2'-(1'H)chinazolin] in 50 ml Äther wird mit überschüssiger methanolischer Salzsäure behandelt. Das ausgeschie-
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dihydrochlorid vom Schmelzpunkt von 198 bis 2050 (Verfestigung und abermaliges Schmelzen bei 300 bis 3050).
Beispiel 11: 100 gp- Toluolsulfosäure - monohydrat, 1, 5 1 Äthanol, 100 ml Pyridin und 250 m1 Benzol werden vermischt. Man destilliert 250 ml Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 100g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim und 80 ml (etwa 0,k63 Mol3) 1,3-Dimethyl-4-piperidon, Diese Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen scheidet sich 6'-Chlor-1, 3-dimethyl- 4'-phenyl-spiro [piperidino-4, 2'-(1'H)-chinazolin]3-oxyd p-Toluolsulfonat in form eines gelben Materials ab, dasabfiltriert und mit Äther gewaschen wird.Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 230-234 .
Beispiel 12 : Man stellt Piperidinoaceton her, indem man 8 ml (etwa 75 mMole) Chloraceton tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml (0, 202 Mole) Piperidin in 50 ml wasserfreien Äther zutropft. Die Reaktionsmischung wird 1/2 h zum Rückfluss erhitzt, das Piperidin-hydrochlorid abfiltriert und mit Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Man versetzt mit 17 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim in Äthanol und anschliessend mit 10 ml konz. Salzsäure, um den PH-Wert der Lösung auf 1 - 3 zu bringen.
Schliesslich versetzt man mit 100 ml Benzol. Man destilliert 150 ml des Lösungsmittels ab und lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Der gelbe Niederschlag wird abgetrennt und zwischen Methylenchlorid und 10%iger Natriumcarbonatlösung verteilt. Der Methylenchloidextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 6-Chlor-1, 2-dihydro-2-me-
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Die Lösung wird auf 5 abgekühlt und mit 5 ml Essigsäure und 20 ml Acetaldehyd versetzt (exotherme Reaktion). Die Reaktionsmischung wird etwa 1 h in Eis gekühlt, worauf das ausgeschiedene 6-Chlor-
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2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert wird. Nach UmkristallisierenausA) Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 5 g (18,3 mMole) 6-Chlor-l, 2-dihydro-2-methyl-
4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 5 min mit 1, 24g (27,4 mMole) einer 53%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung setzt man 2, 6 ml (40 mMole) Methyljodid in 2 Portionen zu und rührt die Reaktionsmischung bis die Farbe gelb wird. Die
Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit
Chloroform verrieben und die Chloroformlösung filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man6-Chlor-
1, 2-dihydro-l, 2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd erhält, das durch Umkristallisieren aus wässe- rigem Äthanol gereinigt wird und gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 154 - 1560 bildet.
Beispiel 14 : 12, 3 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon.-ss-oxim werden in 25 ml heissem Ätha- nol gelöst. Man versetzt sodann mit 6 ml Cyclohexanon, 0,5 ml Essigsäure und 3 Tropfen 3 n Salzsäu- re. Die Reaktionsmischung wird 5 min auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann kühlt man, wobei sich 61-Chlor-41-phenyl-spiro [cyclohexan-1, 21- (1'H)-chinazolin]-3-oxyd ausseheidetdasabfiltriertwird und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 215-221 bil- det.
Beispiel 15 : EineMischungvonlOg5-Chlor-2-methyl-amino-benzophenon-oxim (Mischung von Stereoisomeren), 0, 1 g Kupfersulfatpentahydrat, 100 ml Aceton und 100 ml Chloroform wird über
Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei man das Destillat durch einen Soxhlet-Extraktor leitet, welcher wasserfreies Natriumsulfat enthält. Das Kupfersulfat wird abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Petroläther und aus Äthanol/Wasser erhält man 6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in
Form von gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 115 - 1160.
A) Eine Lösung von 28,8 g (95 mMole) 6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2,2-trimethyl-4-phenyl-5-china- zolin-3-oxyd in 500 ml Äthanol wird beiRaumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von
50 g Raney-Nickel frei als Katalysator hydriert. Während 20 min werden 2,4 1 Wasserstoff aufgenom- men. Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit konz. Ammoniak, filtriert den Katalysator nach Zu- satz von Benzol ab und engt das Filtrat im Vakuum zu einem roten Öl ein. Dieses wird in250 ml Äther gelöst und mit 250 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält ein gelbes Öl, welches aus Äther/He- xan kristallisiert und durch Filtration mit 100 ml Methylenchlorid durch 40 g Aluminiumoxyd gereinigt wird.
Man erhält 6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2 ; 2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin vom Schmelzpunkt 80 bis
89 . Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 86, 5 - 88, 50.
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in 5 ml Äther wird mit 2 ml einer 3. 75 n methanolischen Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Äther verdünnt, wobei man 6-Chlor-l, 2-dihydro-l, 2, 2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 - 1750 (Sinterung bei 1100) erhält, welches nachumkristallisieren aus Methanol/Äther orange gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 170 - 1720 bildet.
Beispiel 16: 200 g im Handel erhältliches Dichloracetaldehydpolymer wird durch Erhitzen in einem Ölbad auf 180 und Sammeln des Destillates depolymerisiert. Die Fraktion, welche zwischen 90 und 1200 übergeht, beträgt 171,5 g (1, 52 Mole) und wird mit 492,5 g (2 Mole) 2-Amino-5-chlor-ben- zophenon-ss-oxim in 1, 31 Äthanol vereinigt. Die Reaktionsmischung wird 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlormethyl-l, 2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert und nacheinander mit kleinen Anteilen von Äthanol, Äther und Petroläther gewaschen. Die Verbindung schmilzt bei 200-2010.
DurchUmkristallisierenausTetrahydrofuran/Wasser erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 203 - 2060.
Beispiel 17 : Eine Mischung von 9, 86 g (40 mMole) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim, 5,65 g Dichloracetaldehyd polymeres (50 mMole Dichloracetaldehyd) und 125 ml Äthanol wird 15min zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man die Reaktionsmischung in Eis gekühlt hat, wird das ausgeschiedene
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- 2060.Beispiel 18 : Eine Mischung von 6, 15 g (25 mMole) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-a-und - ss-oxim, 4 g (35 mMole) destilliertem rohem Dichloracetaldehyd, 50 ml Äthanol und 0, 1 g wasser-
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2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxydBeispiel 19 :
Eine Mischung von 24, 65g (0, 1 Mole ; 0, 07 Mole ss-Isomeres) von rohem 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim, 33, 1 g (0,2 Mole) Chloral, 0,5 g p-Toluolsulfosäure und 500 ml Benzol wird 4 h unter gleichzeitiger Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluss erhitzt. Es werden in dieser Zeit 5,2 ml Wasser gesammelt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Eisbad gekühlt
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sieren aus Pyridin/Wasser erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 180 - 2100 (Zers.).
Beispiel 20 : Zu einer filtrierten Lösung von 10 g polymerem Dichloracetaldehyd in 50 ml Äthanol setzt man 3,7 g (15,6 mMole) 2-Amino-5-nitro-benzophenon-ss-oxim zu. Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der gelbe Niederschlag von 2-Dichlormethyl-l, 2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert. Das Produkt schmilzt bei 215 - 2300 (Zers. ).
Beispiel 21: Eine Mischung von 167, 9 g (0, 742 Mole) 2-Amino-5-methyl-benzophenon -oxim, 5 g Kupfersulfat, 1 ml Essigsäure und 3 1 Aceton wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung im Eisbad gekühlt wurde, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zusätzliches Reaktionsprodukt erhält man nach Einengen der Mutterlaugen. Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man gelbe Nadeln von 1, 2-Dihydro-2,2, 6-trimethyl-4-phenyl-chinazolin- 3-oxyd vom Schmelzpunkt 205 - 2120 (Zers. ).
A) Eine Mischung von 25g (94 mMole) 1, 2-Dihydro-2, 2, 6-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 25 ml technisches Chloraceton, 0,25 ml konz. Salzsäure, 50 ml Benzol und 500 ml Äthanol wirdlher- hitzt und dabei etwa 300 ml Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und das Reaktionsprodukt abgetrennt. Zusätzliches Reaktionsprodukt erhält man nach Einengen der Mutterlaugen. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Prismen von 2-Chlormethyl-1, 2-dihydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 172 - 1740.
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