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Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I :
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niedere Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und gegebenenfalls unter Einschluss der Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen monosynaptische und polysynaptische Reflexe und antagonisieren Pharmaka, die, wie z. B. Tetrabenazin, depressiv auf das zentrale Nervensystem wirken. Ferner weisen sie spasmolytische, histaminolytische und noradrenalinpotenzierende Aktivität auf. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, die z. B. durch Neurosen oder Depressionen bedingt sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Ri, Rg und R4 als niedere Alkylreste die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-und die tert. Butylgruppe, oder R2 und R4 bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff als heterocyclischen Rest den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-l H-azepin-1-yl, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4- (2-Hydroxy- äthyl)-l-piperazinyl-, 4- ('2-Acetoxy-äthyl)-l-piperazinyl-, 4- (2-Pivaloyloxy-äthyl)-l-piperazinyl-, Hexa- hydro-l H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-Methyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl- oder den 4- (2-Hydroxy-äthyl)- hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-rest.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylveibindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher R, und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in welcher Kg und KiQ die unter rormel i angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro-l H-l, 4-diazepin, oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, um, unterwirft nötigenfalls das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung eines allfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes, behandelt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, acyliert gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
die eine niedere Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied enthält, zu einer solchen mit einer niederen AIkanoyloxya1kyliminogruppe und führt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulfonsäureestern, wie z. B. Tosylestern oder Mesylestem, vor.
Umsetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln vorgenommen, wobei ein Überschuss an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von R1, R2, Ra und R4 ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit dem Dimethylamin, Methyl- äthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, sek. Butylamin, Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydro-l H-azepin, 1-Methyl-piperazin,
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1- (2-Acetoxy-äthyl) -piperazin, 1- (2-Pivalolyloxy-äthyl) -piperazinhexahydro-l H-l, 4-diazepin umgesetzt werden.
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro-l H-l, 4-diazepin, wie z. B. ein N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Phenoxycarbonyl-, N-Phenoxythiocarbonyl- oder ein niederes N-Alkoxycarbonyl-oder N-Alkylthio- carbonyldeuvat oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, wie z. B. der Natriumverbindung eines niederen N-Formyl-N-Alkoxycarbonyl-, N-Phenoxycarbonyl-, N-
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oder Hexahydro-lbasischem Ausgangsstoff, umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol.
Der Acylrest des erhaltenen Reaktionsproduktes, der an ein Stickstoffacom der Seitenkette gebunden ist, kann anschliessend abgespalten werden, indem man das Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt. Geeignete Reaktionsmedien sind z. B. hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, deren niedere Alkyläther oder niedere Alkanole, wie Äthanol. Die niederen Alkanole werden vorzugsweise im geschlossenen Gefäss verwendet. Ferner kann die Hydrolyse z. B. auch durch Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.
Niedere Hydroxya1kyl- oder AIkanoyloxya1kylreste werden in die freie Iminogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rs und R zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und Einschluss einer Iminogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden, eingeführt, indem man solche Verbindungen, insbesondere 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1 H-l, 4-diazepin-l-yl-verbindungen, beispielsweise mit Äthylenoxyd, Propylenoxyd, 2-Brom-äthanol, 2- (p- Tolylsulfonyloxyäthanol) bzw. (2-Bromäthyl)acetat behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, dem man - falls die Reaktion unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Säure vor sich geht-ein säurebindendes Mittel zufügt.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, und als säurebindende Mittel Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat.
Die Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rg und R zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und Einschluss einer niederen Hydroxya1kyliminogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden, insbesondere von 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinyl-oder 4-Hydroxyalkyl- hexahydro-l H-1, 4-diazepin-l-yl-verbindungen werden acyliert, indem man diese beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure erwärmt oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, behandelt. Ferner kann man auch die Natriumderivate solcher Hydroxyalkylverbindungen mit entsprechenden Säurehalogeniden umsetzen.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise 10-Brommethyl- oder 10-(α-Brom-äthyl)- 5-alkyl-5 H-dibenz [b, f] azepine. Diese Verbindungen können überraschenderweise z. B. durch Bromierung mit Bromsuccinimid auf 10-Methyl-bzw. 10-Athyl-5-alkyl-dibenz [b, f] azepinen hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Methanol-Diäthyläther oder Äthanol-Diäthyläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 15 g 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 5 in eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml abs. Benzol eingetragen.
Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40-50 . Dann wäscht man die organische Phase gut mit Wasser und extrahiert sie mit 2n Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit konz. wässerigem Ammoniak phenolphthalein alkalisch gestellt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, derimHochvakuumdestilliertwird, siedetbei140-144 /0,01Torr.DieerhaltenefreieBase,das5-Methyl- 10-dimethylaminomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin, wird mit absoluter äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp. 225-228 aus abs. Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin, wird wie folgt hergestellt : b) 37, 5 g 5, 10-Dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin werden in 375 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf einmal mit 30. 5 g Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 700 erwärmt und mit zwei 200 Watt-Lampen belichtet. Die Temperatur wird durch schwaches Kühlen während 3-5 min auf 70'gehalten. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab, saugt das Succinimid ab und wäscht es mit Tetrachlorkohlenstoff.
Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 400 eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um, worauf die erhaltene Veibindung bei 109-1110 schmilzt.
Beispiel 2 : Analog Beispiel l a stellt man aus 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin die folgenden Endprodukte her : a) mit Methylamin das 5-Methyl-10-methylaminomethyl-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 147-14901 0, 05 Torr, Hydrochlorid, Smp. 175-177 (aus abs. Äthanol-Diäthyläther) ; b) mit Piperazin-l-äthanol das 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol, Smp. des Dihydrochlorids 214-217 (aus abs.
Methanol-Diäthyläther) ; c) mit Diäthylamin das 5-Methyl-10-diäthylaminomethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 147-15001 0, 04 Torr, Fumarat, Smp. 148-149 (aus abs. Äthanol) ; d) mit 4-Methyl-piperazin das 5-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin (Rohprodukt), Dihydrochlorid, Smp. 224-229 (unter Zersetzung aus Äthanol) ; e) mit 1- (2-Acetoxy-äthyl) -piperazin das 1-(2-Acetoxy-äthyl)-4-(5-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10- ylmethyl)-piperazin. Smp. des Oxalats 220-222 (aus Äthanol-Wasser).
Beispiel 3 : a) Analog Beispiel l a stellt man aus 5-Äthyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin die folgenden Endprodukte her : al) mit Dimethylamin das 5-äthyl-10-(dimethylaminomethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 150 bis 152 /0, 04 Torr, Hydrochlorid, Smp. 247-249 (aus abs. Äthanol) ; a2) mic Pyrrolidin das 5-Äthyl-10-(1-pyrrolidinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 92 (aus Pentan), Hydrochlorid, Smp. 170-172 (aus abs. Äthanol) ;
b) Das benötigte 5-Äthyl-1O-brommethyl-5 H-dibenz[b, f]azepin (Rohprodukt) wird analog dem in Beispiel l b beschriebenen 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin aus 5-Äthyl-1O-methyl- 5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 143-145 (aus Äthanol), hergestellt.
Dieser Ausgangsstoff wird analog dem in der Literatur beschriebenen 5, 10-Dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin ausgehend von 10-Methoxy- 5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 124 , über die folgenden Zwischenprodukte erhalten :
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5-Äthyl-10-methoxy-5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 186-188 (aus Äthanol), 5-Äthyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10 (llH)-on, Smp. 126-128 (aus Äthanol), 5-Äeyl-10-methyl-10, 11-dihydro-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ol (Rohprodukt).
Beispiel 4 : a) 15 g rohes 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, gelöst in 150 ml Toluol, werden mit 70 g Kaliumcarbonat und 12, 5 g ss-Brom-äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt-die organische Phase abgetrennt und mit 2n Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit 4n Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Base aus ; man nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über
Kaliumcarbonat und engt sie ein.
Die eingeengte Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pn-Wert 4 bis 5 versetzt, worauf das erhaltene 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol- dihydrochlorid ausfällt, es schmilzt bei 214-217' (aus Methanol-abs. Äther).
Die Ausgangssubstanz, das 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, kann analog
Beispiel 1 a oder wie folgt hergestellt werden : b) 17, 0 g Piperazin-l-carbonsäureäthylester werden unter Rühren in 100 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 15 g 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin in 75 ml abs. Benzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein.
18 g des Rückstandes, 4- (5-Methyl-5H-dibenz [b, f] azepm-10-ylmethyl)-piperazin-l-carbonsäure- äthylester, und eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 72 ml abs. Äthanol werden 8 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz. Ammoniak phenol- phthalein-alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliufncarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe 5-Methyl-10- (1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, das in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydro- chlorid liefert, welches bei 184-189 (aus Äthanol) schmilzt.
Beispiel 5 : 7 g Äthylenoxyd werden in einer Lösung von 4, 6 g 5-Methyl-lO- (1-piperazinylmethyl) - 5 H-dibenz [bf] azepin in 250 ml Äthanol eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure, worauf das 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10ylmethyl)-piperazin-1-äthanol-dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 214-217 (aus Methanol-abs.
Äther).
Der Ausgangsstoff, das 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, wird gemäss Beispiel 4 b hergestellt.
Beispiel 6: 2,0 g 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol werden in 30 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 1, 35 g abs. Pyridin. Man rührt das Gemisch bei 0-5 und tropft innerhalb 30 min 0, 9 g Acetylchlorid zu. Dann kocht man die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss und dampft sie im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 30 ml Eiswasser und fällt die rohe Base mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die ausgefallene Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dann neutralisiert man den Rückstand mit äthanolischer Oxalsäure, wonach das Oxalat ausfällt.
Das erhaltene 1-(2-Acetoxy-äthyl)-4-(5-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 220-222 .
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Process for the production of new azepine derivatives as well as their addition salts with inorganic or organic acids
The invention relates to a process for the preparation of new azepine derivatives and their addition salts with inorganic or organic acids.
Azepine derivatives of the general formula I:
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lower alkyl radicals or R3 and R4 together with the attached nitrogen and optionally including the imino group, a lower alkylimino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group as a ring member mean a saturated heterocyclic radical of 5 to 7 ring members, and their addition salts with inorganic or organic acids are so far not known.
As has now been found, such compounds have valuable central and peripheral pharmacological properties. When administered perorally, rectally or parenterally, they have a sedative, anticonvulsive, anesthetic effect; they inhibit monosynaptic and polysynaptic reflexes and antagonize drugs that, such as. B. tetrabenazine, have a depressive effect on the central nervous system. They also have spasmolytic, histaminolytic and noradrenaline-potentiating activity. These pharmacological properties characterize the new compounds as suitable for the treatment of states of tension and excitement, which z. B. caused by neuroses or depression.
In the compounds of the general formula I, for example, Ri, Rg and R4 are lower alkyl radicals, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl and the tert. Butyl group, or R2 and R4 together with the adjacent nitrogen as a heterocyclic radical form the 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1 H-azepin-1-yl, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4 - (2-Hydroxy-ethyl) -l-piperazinyl-, 4- ('2-acetoxy-ethyl) -l-piperazinyl-, 4- (2-pivaloyloxy-ethyl) -l-piperazinyl-, hexahydro-l H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-methyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl- or 4- (2-hydroxyethyl) -hexahydro-1H-1, 4-diazepin-1-yl-rest.
To prepare the compounds of general formula I according to the invention, a reactive ester of a hydroxyl bond of general formula II is used:
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in which R, and R2 have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III:
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in which Kg and KiQ have the meaning given under formula i, or with an N-acyl derivative of piperazine or hexahydro-1 Hl, 4-diazepine, or with a metal compound of an N-acyl derivative of a lower alkylamine, if necessary, the reaction product is subjected to a Hydrolysis to split off any acyl radical bonded to a nitrogen atom of the side chain, treats a compound of the general formula I with the imino group as a ring member with a lower alkylene oxide, with a reactive monoester of a lower alkanediol or with a reactive ester of a lower alkanoyloxyalkanol, if desired, acylated if desired Compound of general formula I,
which contains a lower hydroxyalkylimino group as a ring member, to one with a lower alkanoyloxyalkylimino group and, if desired, converts a compound of the general formula I with an inorganic or organic acid into an addition salt.
The halides, in particular the bromides, are suitable as reactive esters of hydroxyl compounds of the general formula II. Other such derivatives are in the sulfonic acid esters, such as. B. tosyl esters or mesyl esters.
Reactions of reactive esters of compounds of the general formula II with amines of the general formula III are carried out, for example, in inert solvents, an excess of amine being able to serve as an acid-binding agent and optionally also as the sole reaction medium. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene or toluene, lower alkanols such as methanol or ethanol, lower alkanones such as acetone or methyl ethyl ketone and also water. Depending on the meaning of R1, R2, Ra and R4, the reaction is more or less exothermic; if necessary, it is completed by heating the reaction mixture.
The reactive esters of compounds of general formula II can, for example, with dimethylamine, methylethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, sec. Butylamine, ammonia, pyrrolidine, piperidine, hexahydro-l H-azepine, 1-methyl-piperazine,
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1- (2-Acetoxy-ethyl) -piperazine, 1- (2-Pivalolyloxy-ethyl) -piperazinehexahydro-l H-1,4-diazepine are implemented.
The reaction of a reactive ester of a compound of the general formula II with an N-acyl derivative of piperazine or hexahydro-l H-l, 4-diazepine, such as. B. an N-formyl, N-acetyl, N-phenoxycarbonyl, N-phenoxythiocarbonyl or a lower N-alkoxycarbonyl or N-alkylthio carbonyldeuvat or with a metal compound of an N-acyl derivative of a lower alkylamine, such as. B. the sodium compound of a lower N-formyl-N-alkoxycarbonyl-, N-phenoxycarbonyl-, N-
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or hexahydro-oil base material, implemented. Examples of suitable solvents for these reactions are hydrocarbons, such as benzene or toluene.
The acyl radical of the reaction product obtained, which is bound to a nitrogen atom of the side chain, can then be cleaved off by heating the reaction product with an alkali metal hydroxide, such as potassium hydroxide, in an organic solvent. Suitable reaction media are e.g. B. hydroxyl-containing solvents such as ethylene glycol or diethylene glycol, their lower alkyl ethers or lower alkanols such as ethanol. The lower alkanols are preferably used in a closed vessel. Furthermore, the hydrolysis can e.g. B. can also be done by boiling with alkanolic hydrochloric acid.
Lower hydroxyalkyl or alkanoyloxyalkyl radicals are introduced into the free imino group of compounds of the general formula I, in which Rs and R together with the adjacent nitrogen and inclusion of an imino group as a ring member form a heterocyclic radical by adding such compounds, in particular 1-piperazinyl or hexahydro-1 Hl, 4-diazepin-l-yl compounds, for example with ethylene oxide, propylene oxide, 2-bromoethanol, 2- (p-tolylsulfonyloxyethanol) or (2-bromoethyl) acetate. The reaction is preferably carried out in a solvent to which - if the reaction proceeds with elimination of 1 molar equivalent of acid - an acid-binding agent is added.
Examples of suitable solvents are hydrocarbons such as benzene or toluene, lower alkanones such as acetone or methyl ethyl ketone, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate as acid-binding agents.
The hydroxyl groups of compounds of general formula I in which Rg and R together with the attached nitrogen and inclusion of a lower hydroxyalkylimino group as a ring member form a heterocyclic radical, in particular of 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl- or 4-hydroxyalkyl-hexahydro-1 H 1,4-diazepin-1-yl compounds are acylated by heating them, for example, in the anhydride of a lower alkanoic acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid or pivalic acid, or treating them with a corresponding acid halide in a tertiary nitrogen base such as pyridine. Furthermore, the sodium derivatives of such hydroxyalkyl compounds can also be reacted with corresponding acid halides.
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Starting materials of the general formula II are, for example, 10-bromomethyl- or 10 - (α-bromo-ethyl) -5-alkyl-5 H-dibenz [b, f] azepine. These compounds can surprisingly, for. B. by bromination with bromosuccinimide to 10-methyl or. 10-ethyl-5-alkyl-dibenz [b, f] azepines.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, ethanol, methanol diethyl ether or ethanol diethyl ether.
For use as medicinal substances, acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula I can, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid,
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The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: a) 15 g of 5-methyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine are dissolved in 50 ml of abs. Dissolved benzene and at a temperature of 0 to 5 in a solution of 10 g of dimethylamine in 100 ml of abs. Benzene entered.
The reaction mixture is then stirred at 40-50 for 1 hour. The organic phase is then washed well with water and extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic extracts are mixed with conc. aqueous ammonia made alkaline phenolphthalein and extracted with diethyl ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo. The residue, which is distilled in a high vacuum, boils at 140-144 /0.01 torr. The free base obtained, the 5-methyl-10-dimethylaminomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine, is converted into the hydrochloride with absolute ethanolic hydrochloric acid, mp 225-228 from Section. Ethanol.
The starting material, 5-methyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine, is prepared as follows: b) 37.5 g of 5, 10-dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine are dissolved in 375 ml of carbon tetrachloride and 30.5 g of bromosuccinimide are added all at once. The reaction mixture is heated to 700 with stirring and exposed to two 200 watt lamps. The temperature is kept at 70 ° for 3-5 minutes by cooling gently. The reaction mixture is then cooled to 20, the succinimide is filtered off with suction and washed with carbon tetrachloride.
The filtrate is extracted with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 400 in a vacuum. The residue is recrystallized from cyclohexane, whereupon the compound obtained melts at 109-1110.
Example 2: Analogously to example la, the following end products are prepared from 5-methyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine: a) 5-methyl-10-methylaminomethyl-5H-dibenz [b , f] azepine, bp 147-14901 0.05 torr, hydrochloride, mp 175-177 (from absolute ethanol diethyl ether); b) with piperazine-1-ethanol, 4- (5-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ylmethyl) -piperazine-1-ethanol, melting point of the dihydrochloride 214-217 (from abs.
Methanol diethyl ether); c) 5-methyl-10-diethylaminomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine, boiling point 147-15001 0.04 torr, fumarate, melting point 148-149 (from absolute ethanol) with diethylamine; d) with 4-methyl-piperazine 5-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) -5 H-dibenz [b, f] azepine (crude product), dihydrochloride, melting point 224-229 (with decomposition from Ethanol); e) 1- (2-acetoxy-ethyl) -piperazine, 1- (2-acetoxy-ethyl) -4- (5-methyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10-ylmethyl) -piperazine. M.p. of the oxalate 220-222 (from ethanol-water).
Example 3: a) Analogously to Example 1a, the following end products are prepared from 5-ethyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine: al) 5-ethyl-10- (dimethylaminomethyl) -5 with dimethylamine H-dibenz [b, f] azepine, boiling point 150 to 152 / 0.04 torr, hydrochloride, melting point 247-249 (from absolute ethanol); a2) with pyrrolidine 5-ethyl-10- (1-pyrrolidinylmethyl) -5 H-dibenz [b, f] azepine, melting point 92 (from pentane), hydrochloride, melting point 170-172 (from absolute ethanol);
b) The required 5-ethyl-1O-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine (crude product) is analogous to the 5-methyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine described in Example lb from 5-ethyl-1O-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepine, m.p. 143-145 (from ethanol).
This starting material is obtained analogously to the 5, 10-dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine described in the literature, starting from 10-methoxy-5 H-dibenz [b, f] azepine, melting point 124, via the following intermediates receive :
<Desc / Clms Page number 4>
5-ethyl-10-methoxy-5 H-dibenz [b, f] azepine, m.p. 186-188 (from ethanol), 5-ethyl-5H-dibenz [b, f] azepine-10 (IIH) -one, M.p. 126-128 (from ethanol), 5-eyl-10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-10-ol (crude product).
Example 4: a) 15 g of crude 5-methyl-10- (1-piperazinylmethyl) -5H-dibenz [b, f] azepine, dissolved in 150 ml of toluene, are mixed with 70 g of potassium carbonate and 12.5 g of ss-bromine Ethanol boiled under reflux for 4 hours. 100 ml of water are then added to the cooled reaction mixture - the organic phase is separated off and extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made alkaline with 4N sodium hydroxide solution. The crude base precipitates out; they are absorbed in ether, the ethereal solution is washed with water, and it is dried over
Potassium carbonate and constricts them.
The concentrated solution is treated with ethanolic hydrochloric acid to a pn value of 4 to 5, whereupon the 4- (5-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ylmethyl) -piperazine-1-ethanol dihydrochloride precipitates , it melts at 214-217 '(from methanol-abs. ether).
The starting substance, 5-methyl-10- (1-piperazinylmethyl) -5 H-dibenz [b, f] azepine, can be analogous
Example 1a or prepared as follows: b) 17.0 g of ethyl piperazine-1-carboxylate are dissolved in 100 ml of abs with stirring. Benzene dissolved. 15 g of 5-methyl-10-bromomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepine in 75 ml of abs. Benzene and reflux the mixture for one hour. It is then cooled, the organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo.
18 g of the residue, 4- (5-methyl-5H-dibenz [b, f] azepm-10-ylmethyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester, and a solution of 18 g of potassium hydroxide in 72 ml of abs. Ethanol will be taking 8 hours
Boiled under reflux. Then the cooled reaction mixture is poured into water and taken up in ether. The ether solution is extracted with 2N hydrochloric acid and the acidic extract with conc. Ammonia made phenol-phthalein alkaline. The precipitated crude base is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The crude 5-methyl-10- (1-piperazinylmethyl) -5 H-dibenz [b, f] azepine is obtained, which in acetone solution with ethanolic hydrochloric acid gives the dihydrochloride, which melts at 184-189 (from ethanol).
Example 5: 7 g of ethylene oxide are introduced into a solution of 4.6 g of 5-methyl-10- (1-piperazinylmethyl) -5 H-dibenz [bf] azepine in 250 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 2 hours. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo and the calculated amount of methanolic hydrochloric acid is added to the residue, whereupon the 4- (5-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepine-10ylmethyl) -piperazine-1-ethanol dihydrochloride precipitates ; it melts at 214-217 (from methanol abs.
Ether).
The starting material, 5-methyl-10- (1-piperazinylmethyl) -5 H-dibenz [b, f] azepine, is prepared according to Example 4b.
Example 6: 2.0 g of 4- (5-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ylmethyl) -piperazine-1-ethanol are dissolved in 30 ml of chloroform. 1.35 g of abs are added to this solution. Pyridine. The mixture is stirred at 0-5 and 0.9 g of acetyl chloride are added dropwise over the course of 30 minutes. The solution is then refluxed for 5 hours and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of ice water and the crude base is precipitated with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated base is extracted with ether, the ether solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is then neutralized with ethanolic oxalic acid, after which the oxalate precipitates.
The 1- (2-acetoxyethyl) -4- (5-methyl-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ylmethyl) piperazine oxalate obtained melts after recrystallization from ethanol-water at 220-222.