AT266824B - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher A und B einzeln ein Wasserstoffatom und die Hydroxygruppe, oder zusammen die Oxo-gruppe,
X Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest
Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der De- finition für X trägt,
Ri einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest, und
Ra Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze eine starke antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index besitzen und sich als Wirkstoffe für hustenreizstil1ende Arzneimittel eignen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist X z. B. Wasserstoff, der Methyl-, Äthyl-, n-PropylIsopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest, der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder
EMI1.2
;phenyl-, n-Propoxyphenyl-, Isopropoxyphenyl-oder Dimethoxyphenylrest ; Ri ist als niederer Alkylrest z. B. der Methyl-, Âthyl-oder n-Propylrest und Ra vorzugsweise Wasserstoff oder der Methylrest.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
(II)-acetat inwässrig-saurer Lösung einwirken, vorzugsweise in der Kälte z. B. zwischen 0 und 20 C, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
in welcher Z für den Rest der Formel
EMI3.1
EMI3.2
5 die oben angegebene Bedeutung haben, und X vorzugsweise in m- oder p-Stellung steht, mit einem sauren Kondensationsmittel behandelt und anschliessend ein Reaktionsprodukt, in dem Z Wasserstoff ist, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
in welcher Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines alkalischen Kondensations- 3 mittels umsetzt.
Als saure Kondensationsmittel für die erste und je nach Bedeutung von Z auch einzige Reaktionsstufe eignen sich Säuren nach der Definition von Lewis, wie sie für die Indolsynthesen nach E. Fischer üblich sind, z. B. Chlorwasserstoff in Äthanol, verdünnte wässerige Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Ameisen- säure bzw. Zinkchlorid oder Borfluorid-ätherat in Eisessig. Der Ringschluss erfolgt je nach Art des Kon- ; densationsmittels und des Mediums bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur.
Das für den Ringschluss benötigte Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig aus dem entsprechenden Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
EMI3.4
und einem Hexahydro-4H-azepin-4-on der allgemeinen Formel
EMI3.5
oder einem Ketal desselben entsprechend der allgemeinen Formel
EMI3.6
EMI3.7
<Desc/Clms Page number 4>
Die neuen Indolderivate können oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben bewegen sich zwischen 2 und 100 mg, vorzugsweise 5-50 mg, für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheits- formen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Indolderivates oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Unter pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Additionssalze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosie- rungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von
Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygorskopisch sind.
EMI4.1
thalin-1, 5-disulfonsäure, sowie mit andern sauer reagierenden Stoffen, wie z. B. 8-Chlor-theophyllin, in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 20 g 3-Methyl-5-acetoxy-6-benzyl-I, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-azepino[4, 5-bJindol werden in 100 ml 20%iger methanolischer Kalilauge 1 hunter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Anreiben kristallisiert das 3-Methyl-6-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-azepino[4, 5-bJindol-5-01 in farblosen Prismen vom Smp. 116-117 .
EMI4.2
Das Ausgangsmaterial, 3- Methyl-5-acetoxy-6-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-azepino[ 4, 5-b Jindol, wird wie folgt hergestellt : a) Zu einer Lösung von 40 g 3-Methyl-6-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol-hydrochlorid in 200 ml 5%iger Essigsäure wird bei 0-5'eine Lösung von 200 g Quecksilber- (II)-acetat in 550 ml 5%iger Essigsäure unter Rühren zugesetzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung von Quecksilber- (I)acetat. Man rührt das Reaktionsgemisch insgesamt 3 h bei Raumtemperatur, saugt vom abgeschiedenen Quecksilber- (I)-acetat (67 g) ab und wäscht mit wenig verdünnter Essigsäure nach.
In das Filtrat leitet man bis zur vollständigen Fällung des überschüssigen Quecksilbers Schwefelwasserstoff ein, saugt vom Quecksilbersulfid durch eine Schicht Kieselgur ab, stellt das Filtrat mit konz. Ammoniaklösung alkalisch und schüttelt es dreimal mit je 250 ml Äther aus. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Anreiben kristallisiert das 3-Methyl-5-acetoxy- 6-benzyl-1,2,3,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol vom Smp. 110-112'in farblosen Prismen. Der Mutterlaugenrückstand wird nochmals gleich aufgearbeitet und liefert 3-Methyl-6-benzyl-I, 2, 3, 4, 5, 6- hexahydro-azepino [4, 5-b] indol-5-ol vom Smp. 116-117 .
In analoger Weise erhält man Derivate des 5-Acetoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indols mit den folgenden, weiteren Substituenten in 3- und 6-Stellung sowie gegebenenfalls im aromatischen Ring :
Substituenten :
3-Äthyl-6-benzyl-
3-Äthyl-6-benzyl-8-methoxy- 3-Äthyl-6-benzyl-8-methyl- 3-Äthyl-6-benzyl-IO-methyl- 3-Äthyl-6-benzyl-8-chlor
3-Äthyl-6-benzyl-10-chlor- 3-Äthyl-6-benzyl-9-methyl-
3-Äthyl-6-benzyl-9-chlor-
3-Methyl-6-benzyl-9-chlor-
3-Methyl-6-benzyl-8-chlor-
3-Methyl-6-benzyl-10-chlor- 3-Methyl-6- (o-chlor-benzyl)-
<Desc/Clms Page number 5>
3-Methyl-6- (m-methoxy-benzyl)- 3-Methyl-6- (m-methoxy-benzyl)-8-methoxy- 3-Àthyl-6- (p-chlor-benzyl)- 3-Methyl-6- (l-phenyIathyl)-
EMI5.1
Diehydrochloride werden ihrerseits z.
B. wie folgt hergestellt : b) 117, 4 g NI-Benzyl-phenylhydrazin-hydrochlorid werden in 1000 ml abs. Äthanol gelöst, 63, 5 g 1-
Methyl-hexahydro-4H-azepin-4-on zugesetzt, die Lösung auf 0 0 abgekühlt und trockener Chlorwasserstoff in raschem Strom bis zur Sättigung eingeleitet. Die Lösung wird sodann 3 hunter Rückfluss zum Sieden I erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom abgeschiedenen Ammoniumchlorid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 750 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 20%iger Kalilauge alkalisch gestellt und die freigesetzten Basen mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach dem Trock- nen über Kaliumcarbonat zur Trockene eingedampft und der Rückstand bei 0, 2 Torr fraktioniert.
Nach
Abnahme eines Vorlaufes von etwa 13 g unterhalb 1500 siedender Anteile destilliert das Hauptprodukt zwischen 168 und 172 . Das dickflüssige Reaktionsprodukt wird in 500 ml Aceton gelöst und mit ätheri- scher Salzsäure bis zur vollständigen Fällung versetzt, wobei das 3-Methyl-6-benzyl-I, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro- azepino [4, 5-b] indol-hydrochlorid vom Smp. 201-202 (unter Zersetzung) ausfällt.
In analoger Weise werden Derivate des 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-azepino[4, 5-b]indols mit den folgenden Substituenten in 3- und 6-Stellung sowie gegebenenfalls im aromatischen Ring erhalten :
EMI5.2
<tb>
<tb> Substituenten <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl- <SEP> 223-2280 <SEP>
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-8-methoxy-215-217
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-8-methyl- <SEP> 201-203
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-10-methyl-232-2350
<tb> 3-Âthyl-6-benzyl-8-chlor- <SEP> 220-2220 <SEP>
<tb> 3-Âthyl-6-benzyl-10-chlor-248-251
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-9-methyl- <SEP> 224-225
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-9-chlor-240-2420
<tb> 3-Methyl-6-benzyl-9-chlor-248-249
<tb> 3- <SEP> ethyl-6-benzyl-8-cblor- <SEP> 122-1240 <SEP>
<tb> 3-Methyl-6-benzyl-10-chlor-223-225
<tb> 3-Methyl-6- <SEP> (o-chlor-benzyl)- <SEP> 228-229 <SEP>
<tb> 3-Methyl-6- <SEP> (m-methoxy-benzyl)
- <SEP> 191-193 <SEP>
<tb> 3-Äthyl-6- <SEP> (p-chlor-benzyl)- <SEP> 215-216
<tb> 3-Methyl-6- <SEP> (1-phenyläthyl)- <SEP> 207-2080 <SEP>
<tb>
Die in obiger Liste enthaltenen Paare von Verbindungen, die sich nur durch die Stellung des Substituenten X, d. h. einer Methylgruppe oder eines Chloratoms in 8 oder 10 unterscheiden, werden ausgehend von NI-Benzyl-m-tolylhydrazin bzw. NI-Benzyl-m-chlorphenylhydrazin hergestellt. Die dabei anfallenden
Isomerengemische werden durch Chromatographie an Aluminiumoxid der Aktivität III nach Brockmann getrennt, indem man die Reaktionsprodukte aus Benzol-Petroläthergemisch 1 : 1 absorbiert und mit Benzol und anschliessend mit Benzol-Äthergemischen in Fraktionen eluiert und schliesslich in die Hydrochloride überführt.
Beispiel 2 : Einer Lösung von 2, 32 g Perjodsäure (HJO, in 100 ml Methanol-Wasser (1 : 1) wird bei 00 eine Lösung von 3, 26 g 3-Methyl-6-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol-hydrochlorid (vgl. Beispiel 1) in 100 ml Methanol tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Man rührt das Gemisch noch 4 h bei Raumtemperatur, engt die Lösung unter Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens ein, verdünnt sie mit 100 ml Wasser, stellt sie mit 2n Natronlauge alkalisch und schüttelt sie mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird zweimal mit je 20 ml 2n Schwefelsäure ausgezogen und die saure wässerige Phase mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand von 2, 55 g wird an 125 g Aluminiumoxid der Aktivität III nach Brockmann chromatographiert, wobei mit 500 ml Benzol zunächst 1, 5 g nicht umgesetztes 3-Methyl-6-benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol eluiert werden. 500 ml Äther-Benzol-Gemisch (3 : 7) eluieren sodann 900 mg rohes 3-Methyl-6-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol-5-ol. Es wird durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt, wobei Reinsubstanz vom Smp. 116-117 erhalten wird.
Beispiel 3 : 9 g fein gepulvertes Chromtrioxyd werden unter Eiskühlung und Rühren vorsichtig portionsweise in 150 ml Pyridin eingetragen. Der so hergestellten Suspension wird eine Lösung von 9, 2 g 3-Methyl-6-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino[4,5-b]indol-5-ol in 90 ml Pyridin innerhalb 20 min unter Rühren bei 00 zugetropft. Anschliessend rührt man das Gemisch 3 h, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen lässt. Das Reaktionsgemisch wird dann über eine mit 300 g Aluminiumoxid beschickte Chromatographiesäule filtriert und die Säule mit 2000 m1 Chloroform nachgewaschen.
Die ver- einigten Eluate werden unter Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen, die Lösung durch Filtrieren über Kieselgur geklärt und dreimal mit je 10 ml 2n Schwefelsäure
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
aromatischen Ring erhalten :
EMI6.2
<tb>
<tb> Substituenten <SEP> :
<SEP>
<tb> 3-Äethyl-6-benzyl-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-8-methoxy-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-8-methyl-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-10-methyl-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-8-chlor-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-10-chlor-
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-9-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 199-200 <SEP> (Sulfat)
<tb> Smp. <SEP> 191-195 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 3-Äthyl-6-benzyl-9-chlor-
<tb> 3-Methyl-6-benzyl-9-chlor-
<tb> 3-Methyl-6-benzyl-8-chlor-
<tb> 3-Methyl-6-benzyl-10-chlor-
<tb> 3-Methyl-6- <SEP> (o-chlor-benzyl)- <SEP>
<tb> 3-Methyl-6- <SEP> (m-methoxy-benzyl) <SEP> - <SEP> Smp. <SEP> 170-1720 <SEP> (Sulfat)
<tb> 3-Äthyl-6- <SEP> (p-chlor-benzyl)-
<tb> 3- <SEP> Methyl-6- <SEP> (I-phenyläthyl) <SEP> - <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÛCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.3
in welcher A und B einzeln Wasserstoff und die Hydroxygruppe, oder zusammen die Oxo-gruppe,
X Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen niedern Alkyl-oder Alkoxyrest,
Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der Defi- nition für X trägt, R einen niedern Alkylrest oder den Benzylrest, und
R2 Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- in welcher X, Y, Ri und R2 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, Quecksilber- (II)-acetat in wässerig-saurer Lösung einwirken lässt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher X, Y, Ri und R die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise zur freien Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und gewünschtenfalls eine solche Verbindung mit Chromtrioxyd zur Oxoverbindung der allgemeinen Formel (I) weiteroxydiert, und eine so erhaltene Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine EMI7.2 Oxoverbindung der allgemeinen Formel (I) weiteroxydiert und eine so erhaltene Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH785466 | 1966-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT266824B true AT266824B (de) | 1968-12-10 |
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| AT502667A AT266824B (de) | 1966-05-31 | 1967-05-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Salzen |
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-
1966
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-
1967
- 1967-05-30 AT AT502667A patent/AT266824B/de active
- 1967-05-30 BE BE699220D patent/BE699220A/xx unknown
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES341173A1 (es) | 1968-07-01 |
| BE699220A (de) | 1967-11-30 |
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