AT266860B

AT266860B - Process for the preparation of the new N-p-chlorobenzoyl-5-fluorocytosine

Info

Publication number: AT266860B
Application number: AT904566A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-10-22
Filing date: 1966-09-27
Publication date: 1968-12-10

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung des neuen   N-p-CMorbenzoyl-5-fluor-cytosins   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosins   der Formel 
 EMI1.1 
 welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5-Fluor-cytosin mit einem   p-Chlorbenzoylierungsmittel,   beispielsweise mit   p-Chlorbenzoylchlorid,   umsetzt. 



   Die Acylierung des   5-Fluor-cytosins   kann auf an sich bekannte Art durchgeführt werden, beispielsweise dadurch, dass man das 5-Fluor-cytosin mit dem Acylierungsmittel vermischt, z. B. bei Rückflusstemperatur und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin oder Dimethylformamid, Die Menge des Acylierungsmittels beträgt zweckmässig wenigstens 1 Mol pro Mol 5-Fluor-cytosin. 



   Das erfindungsgemäss erhältliche   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosin   lässt sich mittels Säuren leicht zum 5-Fluor-uracil hydrolysieren. Die letztere Verbindung ist bekanntlich ein Antitumormittel und wirkt auch keimtötend. Das   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosin   wirkt somit in biologischen Systemen als Vorläufer von   5-Fluor-uracil. N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosin   besitzt auch wertvolle anti - mikrobielle Eigenschaften. Auf Grund seiner fungiciden Eigenschaften kann es insbesondere zur Behandlung von Candidiasis Verwendung finden.   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosin   kann als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,   z.

   B.   in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen iner- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   ten Trägermaterial, wie z. B.   Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können 
 EMI2.1 
 ; in halbfesterben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs- Netz-   oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel : Eine Suspension von 12, 9 g 5-Fluor-cytosin in 100 cms wasserfreiem Pyridin und 19 g   p-Chlorbenzoylchlorid   wird zum Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird dabei bald klar. Nach 5 h wird die dunkelrot Lösung abgekühlt, mit 5 cms Methanol versetzt und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erhaltene kristalline Brei wird abfiltriert, mit Wasser frei von   Cl''gewaschen   und dann   bei 750C   im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das so erhaltene   N-p-Chlorbenzoyl-   - 5-fluor-cytosin schmilzt bei 232, 5 bis 233,   50C   unter Gasentwicklung. Zur Umkristallisation wird das Produkt in 100 cms warmem Dimethylformamid gelöst und mit Tierkohle entfärbt.

   Die warme Lösung wird zum Sieden erhitzt und mit Wasser versetzt, bis der kristalline Niederschlag sich bei weiterem Erhitzen nicht mehr löst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird filtriert und der Niederschlag mit Dimethylformamid-Wasser und Methanol gewaschen. Nach Trocknen bis zur Gewichtskonstanz bei 750C im Vakuum beträgt der Schmelzpunkt des so erhaltenen kristallinen   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosins   238 bis 2390C (unter Zersetzung). 
 EMI2.2 
 



  1. Verfahren zur Herstellung des neuen   N-p-Chlorbenzoyl-5-fluor-cytosins   der Formel 
 EMI2.3 
 dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-cytosin mit einem   p-Chlorbenzoylierungsmittel   umsetzt.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  Process for the preparation of the new N-p-C-benzoyl-5-fluorocytosine
The invention relates to a process for the preparation of the new N-p-chlorobenzoyl-5-fluorocytosine of the formula
 EMI1.1
 which is characterized in that 5-fluoro-cytosine is reacted with a p-chlorobenzoylating agent, for example with p-chlorobenzoyl chloride.



   The acylation of the 5-fluoro-cytosine can be carried out in a manner known per se, for example by mixing the 5-fluoro-cytosine with the acylating agent, e.g. B. at reflux temperature and in the presence of an organic solvent such as pyridine or dimethylformamide. The amount of acylating agent is advantageously at least 1 mole per mole of 5-fluoro-cytosine.



   The N-p-chlorobenzoyl-5-fluoro-cytosine obtainable according to the invention can easily be hydrolyzed to 5-fluoro-uracil by means of acids. The latter compound is known to be an anti-tumor agent and is also germicidal. The N-p-chlorobenzoyl-5-fluoro-cytosine thus acts as a precursor of 5-fluoro-uracil in biological systems. N-p-chlorobenzoyl-5-fluorocytosine also has valuable anti-microbial properties. Due to its fungicidal properties, it can be used in particular to treat candidiasis. N-p-chlorobenzoyl-5-fluorocytosine can be used as a remedy e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations, e.g.

   B. in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration

 <Desc / Clms Page number 2>

   th carrier material, such as. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum. The pharmaceutical preparations can
 EMI2.1
 ; in semi-solid; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.



   Example: A suspension of 12.9 g of 5-fluorocytosine in 100 cms of anhydrous pyridine and 19 g of p-chlorobenzoyl chloride is heated to reflux. The suspension soon becomes clear. After 5 h the dark red solution is cooled, mixed with 5 cms of methanol and left to stand for 12 h at room temperature. The crystalline paste obtained is filtered off, washed free of Cl ″ with water and then dried to constant weight at 750 ° C. in vacuo. The N-p-chlorobenzoyl- 5-fluorocytosine obtained in this way melts at 232.5 to 233.50 ° C. with evolution of gas. For recrystallization, the product is dissolved in 100 cms warm dimethylformamide and decolorized with animal charcoal.

   The warm solution is heated to the boil and mixed with water until the crystalline precipitate no longer dissolves with further heating. After cooling to room temperature, it is filtered and the precipitate is washed with dimethylformamide-water and methanol. After drying to constant weight at 750C in vacuo, the melting point of the crystalline N-p-chlorobenzoyl-5-fluorocytosine obtained in this way is 238 to 2390C (with decomposition).
 EMI2.2
 



  1. Process for the preparation of the new N-p-chlorobenzoyl-5-fluoro-cytosine of the formula
 EMI2.3
 characterized in that 5-fluoro-cytosine is reacted with a p-chlorobenzoylating agent.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that 5-fluoro-cytosine is reacted with p-chlorobenzoyl chloride.