AT267532B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihydrothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-onen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihydrothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-onen und ihren SäureadditionssalzenInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I :
EMI1.2
worin R Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und entweder n für l oder 2, Ri für Wasserstoff und R3 und R4 jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bzw. R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gegebenenfalls in Stellung l durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Piperazinyl-4-Rest stehen oder n 2 und R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 zusammen mit R2 eine Tri- oder Tetramethylenkette bilden, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
worin R obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :
EMI1.4
worin R2'R3, R4 und n obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säreadditionssalze überführt.
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Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel können für die erfindungsgemässe Umsetzung aromatische Kohlenwasserstoffe der Benzolreihe wie z. B. Benzol oder Toluol und als säurebindende Mittel beispielsweise starke organische Basen wie z. B. N-Methyl-piperidin oder starke anorganische Basen wie Alkalimetallamide oder-hydroxyde wie Kalium-oder Natriumamid oder-hydroxyd usw. verwendet werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II zuerst durch Umsetzung mit Alkalimetallamiden in ihre Alkalimetallsalze übergeführt und so zur weiteren Umsetzung verwendet. Bei Verwendung von Alkalimetallamiden als säurebindende Mittel müssen deren unverbrauchte Anteile nach Beendigung der Reaktion durch Zusatz von Ammoniumchlorid zersetzt werden.
Die Dauer der Reaktion, die bei Temperaturen zwischen 50 C und Siedetemperatur der Lösung durchgeführt wird, beträgt 2-10 h.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Natriumamid in Toluol während 3 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend, ohne das Kochen zu unterbrechen, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, gelöst in Toluol oder einem anderen interen organischen Lösungsmittel während l h zufügt und das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion noch während 4 h weiterkochen lässt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, zur Zersetzung überschüssigen säurebindenden Mittels mit Ammoniumchlorid versetzt, dann mit Wasser ausgewaschen und die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus der organischen Phase mit einer wässerigen sauren Lösung z. B. einer wässerigen Weinsäurelösung extrahiert.
Durch Alkalischstellen des Säureextraktes werden die rohen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgefällt, danach auf an sich bekannte Weise z. B. durch Destillation im Hochvakuum, Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt und gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
EMI2.1
worin R. und Hal obige Bedeutung besitzen, mit 2-Mercapto-thiopen, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natriumhydroxid, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V :
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII :
EMI2.6
worin Ri obige Bedeutung besitzt, entweder durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure auf
EMI2.7
C150 C während i-5 h cyclisiert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Als anorganische Säuren können hiefür Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw. verwendet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch antidepressive Eigenschaften aus, indem sie im Tierversuch die Tetrabenazin-ptosis und-katalepsie und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie hemmen. Sie besitzen zentrale, jedoch keine peripheren anticholinergen Effekte und nur sehr geringe sedative Eigenschaften. Ihre Antihistaminwilkung ist beträchtlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden in der Therapie Verwendung zur Behandlung psychischer Depressionszustände und psychosomatischer Erkrankungen und als Antihistaminica. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt 40-120 mg.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt das 5- (3-Dimethyl-amino-propyl-l)-4, 5-di- hydrothieno [2, 3-] [1, 5] benzothiazepin-4-on eine besonders starke Wirkung.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a., für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl., für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden : 1-3% Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0, 25-1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanzen, z. B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1 : 5- (2-Dimethylamino-äthy1-1) -4, 5-dihydrothieno[2, 3-b] [1, 5 benzothiazepin-4-on.
Zu einem Gemisch von 30 g 4, 5-Dihydrothieno[2, 3-b] [1, 5] benzothiazepin-4-on und 250 cm3 abs.
Toluol werden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 6, 02 g fein pulverisiertes Natriumamid hinzugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch anschliessend während 3 h bei 1500 Badtemperatur gekocht.
Danach wird während l h eine Lösung von 16, 6 g 2-Dimethylamino-l-chloräthan in 20 cm3 abs. Toluol hinzugetropft und zur Vervollständigung der Reaktion noch 4 h weitergekocht. Nach dem Abkühlen werden 10 g Ammoniumchlorid hinzugegeben und 15 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wäscht man mit 75 cm3 Wasser aus und extrahiert es dann mit 250 cm3 15%iger wässeriger Weinsäurelösung.
Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 2 mal je 75 cm3 Benzol wird mit 60 cm3 konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 300 cm3 Benzol aufgenommen. Der Benzolauszug wird mit 100 cm3 Wasser ausgewaschen und eingeengt. Nach dem Eindampfen wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0, 08 mm Hg von 180 bis 190'übergehende Hauptfraktion für sich aufgefangen. Das dabei erhaltene 5- (2-Dimethylamino-äthyl-1)-4, 5-dihydrothieno [2, 3-b] [1, 5] benzothiazepin-4-on wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
Hydrochlorid :
Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 30, 3 g Destillat in 250 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach gutem Kühlen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus 500 cm3 Abs. Äthanol kristallisiert. Das erhaltene reine 5- (2-Di- methylamino-äthyl-l)-4, 5-dihydrothieno [2, 3-b] [1, 5] benzothiazepin-4-on-hydrochlorid schmilzt bei 233 bis 235 o.
EMI3.1
man folgendermassen : a) 2-Nitrophenyl-2-thienylsulfid :
Zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in l l Methanol tropft man innerhalb von 15 min unter Rühren bei Raumtemperatur 116 g 2-Mercaptothiophen hinzu. Nach der Zugabe von 157 g 2-Chlornitrobenzol wird 6 h bei 900 Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Nach Kühlen auf 10 wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 5fachen Menge abs. Äthanol erhält man das reine 2-Nitrophenyl-2-thienylsulfid vom Smp. 79-18 . b) 2-Aminophenyl-2-thienylsulfid :
Bei 120 Badtemperatur werden zu einem Gemisch von 500 g 2-Nitrophenyl-2-thienylsulfid, 530 g Eisenpulver, 730 cm'Isopropylalkohol und 1200 cm3 Wasser unter Rühren während 3 h 165 cm3 50% ige Schwefelsäure hinzugetropft und dann l ausreagieren gelassen. Nach Abkühlen auf 600 werden I I Chloroform und 80 g Natriumcarbonat zugegeben, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und danach abfiltriert.
Die vom Filtrat abgetrennte Chloroformschicht wird mit 200 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil- liert und die bei 0, 04 mm Hg von 105 bis 115 übergehende Fraktion, das 2-Aminophenyl-2-thienylsulfid, für sich aufgefangen.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Zu dem als Ausgangsverbindung eingesetzten 7-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b][1,5]-benzothiazepin 4-on gelangt man folgendermassen : a) 4-Chlor-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid:
Zu einer Lösung von 207 g Natriumhydroxid in 5200 cm3 Methanol tropft man innerhalb von 15 min unter Rühren bei Raumtemperatur 600 g 2-Mercr. ptothiophen hinzu. Dann werden während i h in Portionen total 992 g 2, 5-Dichlornitrobenzol eingetragen und das Gemisch anschliessend noch während 5 h
EMI5.1
387 g Eisenpulver, 300 cm3 Isopropylalkohol und 20CO cm3 Wasser unter Rühren während l h 310 cm3 20%ige Schwcfeläure hinzugetropft und dann 2 h ausreagieren gelassen. Nach Abkühlen auf 60'werden dem Gemisch 1200 cm3 Chloroform zugegeben.
Nach weiterem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert. Die vom Filtrat abgetrennte Chlorofbrmschicht wird mit 200 cm'Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zweimal aus je der dreifachen Menge tiefdedendem Petroläther kristallisiert. Das erhaltene reine 4-Chlor-2-aminophenyl-2- thienylsulfid hat den Smp. 46-48 . c) 4-Chlor-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid:
Zu einer Lösung von 230 g Phosgen in 1600 cm3 Toluol wird unter schwachem Einleiten von Phosgen bei-5 bis 0'während zirka l h eine Lö ung von 291 g 4-Chlor-2-aminophenyl-2-thienylsumd in 1900 cm3 Tolucl hinzugetropft.
Unter weiterem Ein1ei' : m von Phosgen wird das Reaktionsgemisch langsam auf 140 Ölbadtemperatur erhitzt und 15 min am Rückfluss gekocht. Dann wird während zirka 1 h trockenes Stickstoffgas eingeleitet, um das überschüssige Phosgen zu entfernen. Man dampft die
EMI5.2
rtthiazepin-4-on vom Smp. 297-299 o.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihydrothieno[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-4-onen der allgemeinen Formel I : EMI5.3 worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und entweder n für l oder 2, R2 für Wasserstoff und Rg und R4 jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bzw. R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gegebenenfalls in Stellung l durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Piperazinyl-4-Rest stehen oder n 2 und R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 zusammen mit R2 eine Tri- oder Tetramethylenkette bilden und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II :<Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Ri obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III : EMI6.2 worin R, Rg, R und n obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel starke organische oder anorganische Basen verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Um- EMI6.35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4, 5-Dihydrothieno[2, 3-b] [1, 5]-benzothiazepin-4-on mit 3-Dimethylamino-l-chlorpropan zu 5- (3- Dimethyl-amino-propyl-l) -4, 5-dihydrothieno[2, 3-b] [1, 5]- benzothiazepin-4-on gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. EMI6.4 setzung von 4,5-Dihydrothieno[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-4-on mit 2- (1-Methyl-piperidyl-2) -I-chlor- äthan zu 5-[2-(1-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-1]-4,5-dihydrothieno[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-4-on gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,5-Dihydrothieno[2,30-b][1,5]-benzothiazepin-4-on mit 3- (1-Methyl-piperazinyl-4) -I-chlor- propan zu 5-[3- (1- Methyl-piperazinyl-4) -propyl-l ]-4, 5-dihydrothieno [2, 3-b] [1, 5]- benzothiazepin-4-on gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 7-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-4-on mit 3-Dimethylamino-l-chlorpropan zu 7-Chlor-5-(3-dimethylamino-propyl-1-)-4,5-dihydrothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-on gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
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