AT268323B

AT268323B - Process for the preparation of new 3,1-benzothiazine derivatives and their salts

Info

Publication number: AT268323B
Application number: AT625267A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-03-23
Filing date: 1966-06-01
Publication date: 1969-02-10

Description

  

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   3, 1-Benzothiazin-Derivaten   und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3, 1-Benzothiazin-Derivate   mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 
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1-Benzothiazin-Derivateniedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Methyl-oder Benzyl-iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann,    Rl   Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren erhält,

   wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der R,    Rl und R2 die   obige Bedeutung besitzen, mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden, wie z. B. Phosphorpentasulfid, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage :
2-Amino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin,
2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin, 
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 -3, I-benzoxazin,2-Äthylamino-4-phenyl-7-chlor-4H-3, 1-benzoxazin,
2-Benzylamino-4-phenyl-6-methoxy-4H-3,1-benzoxazin,
2-Amino-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin,   2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin,   
2-Methylamino-4-äthyl-4H-3, 1-benzoxazin,
2-Äthylamino-4-methyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin,   2-Cyclohexylamino-4-methyl-6 -methoxy-4H -3, I-benzoxazin.    



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man z. B. erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der    Rl und R2   die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel   0=C=N-R,   (IV) in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Isocyanatbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabspaltenden Mitteln, umsetzt. 



   Für   diese Umsetzung kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel III beispielsweise   2-Aminobenzhydrole in Betracht. Hievon seien genannt : 2-Aminobenzhydrol,   2-Aminofluorbenzhydrole,   2-Aminochlorbenzhydrole, insbesondere   2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2-Aminobrombenzhydrole, 2-Amino-   
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 des die Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in   2'-,   3'-, 4'-,   51- oder 61-Stellung   des andern Benzolringes stehen können. Ferner können die den oben erwähnten Benzhydrolen entsprechenden nie- 
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 mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden.

   Die entsprechenden Halogenide, wie   2-Aminophenyl-phenylchlor- (bzw.-brom)-   - methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden. 

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   Weiterhin kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel   in     a-Alkyl-2-aminobenzylalkohole   und   IX-Aralkyl-2-aminobenzylalkohole   in Betracht. Hievon seien genannt : a -Methyl-2-aminobenzylalkohol, 
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 wobei ebenfalls die im Anschluss   an "2-Amino-" genannten   Substituenten in   3-,   4-, 5-oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können. 
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 genannten Benzylalkohole verwendet werden. 



   Die entsprechenden Halogenide, wie   Methyl-2-aminophenylchlor-     (bzw. -brom) -methan   sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen, können gleichfalls verwendet werden. 



   Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfosäure, sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet. 



   Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV können Isocyansäure und Isocyanate, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl. 



  Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie"4. AufL Bd. 8, S. 119-127) wie die entsprechenden Carbaminsäurechloride und Urethane in Betracht. 



   Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Verbindungen der allgemei- 
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   Für die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel III (X = Cl, Br) bzw. deren Säureadditionssalzen, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoffderivate nicht erforderlich. Diese Umsetzungen lassen sich vorzugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen. 



   Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar. Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschliessende Behandlung mit Alkali in die freien Basen überführt werden.

   Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen. 
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 vorzugsweise Phosphor (V) sulfid, oder deren Gemischen, wird bei Temperaturen von 50 bis   200 C,   vorzugsweise 80 bis   160 C,   gegebenenfalls unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffes, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol durchgeführt. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur, insbesondere bei Verwendung von Schwefelwasserstoff, ist die Umsetzung gegebenenfalls unter Druck durchzuführen. 



   Die Endprodukte (Verfahrenserzeugnisse) können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze   übergeführt   werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Citronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. 



   Die Verfahrensprodukte besitzen bei zum Teil äusserst geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentral depressive als auch anregende tranquillisierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit. 



   Die Verfahrensprodukte, wie    z.B. 2-Athylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzothiazin(LD 50 :   > 6 g/kg bei Mäusen per os) sind hinsichtlich ihrer zentral depressiven Wirkung ähnlich strukturierten bekannten Verbindungen, beispielsweise    dem 2-Äthylamino-4H-3, l-benzothiazin (LD50 : 800 mg/kg),   deutlich überlegen. Sie besitzen ausserdem eine bemerkenswerte zentral depressive Spätwirkung. 



   Die zentral depressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz,   O.   et al., Arzneimittelforschung 6,651   [1956])   geprüft. Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch   2-0xo-3-isobutyl-9,     10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-     - hexahydro-llbH-benzo- [ (x]-chinolizin   (Tetrabenazin)   ausgelöstem Katalepsie der Maus wurde   in einer Modifikation der von   Sulser et al.   (Fed. Proc. 19, 268   [1960]   und Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279   [1962])   beschriebenen Versuchsanordnung geprüft. Die Prüfung auf noradrenalinpotenzierende Wirkung erfolgte am Katzenblutdruck. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreichtwerden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u.   ähnl.   Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. 



   Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese. Die 
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 bad erhitzt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der entstandene Kristallbrei wird zur Entfernung von   überschüssigem   Senföl mit 75 ml Benzol ausgekocht. Man erhält so 43 g   (89'/0   d. Th.)   N-Äthyl-N'-E4-chlor-2- ( < x-hydroxybenzyl) ] -phenyl-thioharnstoff   als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147 bis 1480, der auch beim Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther konstant bleibt. b) 18 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffes werden mit 23 g Silberoxyd in 250 ml Äthanol 45 min unter Rühren am Rückfluss gekocht.

   Man filtriert heiss und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch mehrmaliges Extrahieren des öligen Rückstandes mit heissem Petroläther lassen sich 11 g   (77go   d.   Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin   vom Schmelzpunkt 124 bis 1250 gewinnen. c) 14 g   2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin   in 100 ml Pyridin werden mit der doppelten Gewichtsmenge Phosphorpentasulfid 2 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten fügt man 500 ml verdünnte Natronlauge zu und rührt 1 h bei Zimmertemperatur weiter. Anschliessend wird abgesaugt, der farblose Niederschlag mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.

   Man erhält auf diese Weise 11 g   (73go   d.   Th.)   2-Äthylamino-4-phe-   nyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin   als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis 1200. beispiel2 :2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin. a) 13, 7 g   a-Methyl-2-aminobenzylalkohol   werden zusammen mit 13,0 g   Äthylsenföl 10   min auf 90 bis 1000 erhitzt. Das beim Erkalten langsam kristallisierende Reaktionsgemisch wird mit Petroläther verrieben und der kristalline Niederschlag durch Absaugen isoliert.

   Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 20, 6 g (92% d.   Th.) N-Äthyl-N'-[2-(&alpha;-hydroxyäthyl)]-phenyl-thioharnstoff als   farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108 bis 1100. b) 22, 4 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffes werden mit 40 g Quecksilberoxyd in 200 ml Äthanol   30 min   unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hiebei hinterbleibt   2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,   l-benzoxazinals farbloses Öl, welches bald kristallin erstarrt.

   Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 16, 5 g   (87go   d.   Th.)   farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 66 bis 680. c) 19 g   2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin   werden zusammen mit 40 g Phosphorpentasulfid in 200 ml Toluol 3 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten dekantiert man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der hinterbleibende Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bzw. Äthanol/Wasser 13, 5 g   (65duo   d. Th.) 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1- - benzothiazin vom Schmelzpunkt 91 bis 920. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,   l-Benzothiazin-Derivaten   der allgemeinen Formel 
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 in der R Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Methyl- oder Benzyl-iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann,    Rl   Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 einen Phenylrest bedeutet, der durch Halogenatome sowie Methoxy-, Trifluormethyl- oder Ni- 

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  Process for the preparation of new 3, 1-benzothiazine derivatives and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new 3,1-benzothiazine derivatives with valuable pharmacological properties.
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1-Benzothiazine derivatives denotes low molecular weight dialkylaminoalkyl groups, where the dialkylamino group can also be closed to form a ring, optionally via an oxygen or sulfur atom or a methyl or benzylimino group, R1 hydrogen or halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups and R2 alkyl -, aralkyl or aryl radicals, where the phenyl ring of the aralkyl or aryl radical can be substituted by halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups, and contains their salts with inorganic and organic acids,

   when considering compounds of the general formula
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 in which R, Rl and R2 have the above meaning, with hydrogen sulfide or inorganic sulfides, such as. B. phosphorus pentasulphide, and optionally converted the basic compounds obtained into their acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids.



   Possible starting materials of the formula II are, for example:
2-amino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazine,
2-amino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, 1-benzoxazine,
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 -3, I-benzoxazine, 2-ethylamino-4-phenyl-7-chloro-4H-3, 1-benzoxazine,
2-benzylamino-4-phenyl-6-methoxy-4H-3,1-benzoxazine,
2-Amino-5-methyl-4H-3,1-benzoxazine, 2-ethylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazine,
2-methylamino-4-ethyl-4H-3, 1-benzoxazine,
2-Ethylamino-4-methyl-6-chloro-4H-3, 1-benzoxazine, 2-cyclohexylamino-4-methyl-6-methoxy-4H -3, I-benzoxazine.



   The compounds of general formula II can be, for. B. obtained when using compounds of the general formula
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 in which Rl and R2 have the above meaning and X is a chlorine or bromine atom, a hydroxyl, alkoxy or alkanoyloxy group, with isocyanates of the general formula 0 = C = NR, (IV) in which R has the above meaning, or appropriate isocyanate formers, optionally with the addition of acids and / or dehydrating agents.



   Compounds of the general formula III which can be used for this reaction are, for example, 2-aminobenzhydrols. Of these, there may be mentioned: 2-aminobenzhydrol, 2-aminofluorobenzhydroles, 2-aminochlorobenzhydroles, in particular 2-amino-5-chlorobenzhydrol, 2-aminobromobenzhydrols, 2-amino
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 of the benzene ring bearing the amino group and two in the 2'-, 3'-, 4'-, 51- or 61-position of the other benzene ring. Furthermore, the lower levels corresponding to the above-mentioned benzhydrols
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 with lower aliphatic carboxylic acids, e.g. B. the acetates or propionates of the benzhydrols mentioned can be used.

   The corresponding halides, such as 2-aminophenyl-phenylchloro- (or -bromo) - methane and the compounds correspondingly substituted in the phenyl radicals, can also be used.

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   Further suitable compounds of the general formula are α-alkyl-2-aminobenzyl alcohols and IX-aralkyl-2-aminobenzyl alcohols. Of these, the following may be mentioned: a -Methyl-2-aminobenzyl alcohol,
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 where the substituents mentioned after "2-amino-" can likewise be in the 3-, 4-, 5- or 6-position of the benzene ring.
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 mentioned benzyl alcohols are used.



   The corresponding halides, such as methyl-2-aminophenylchloro- (or -bromo) -methane and the compounds correspondingly substituted in the phenyl radical, can also be used.



   The salts with strong acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid and benzene and toluenesulphonic acid, derived from the basic compounds mentioned, are also suitable as starting materials.



   Isocyanic acid and isocyanates, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, cyclohexyl, allyl, cyclohexenyl, phenyl, benzyl, dimethylaminopropyl isocyanate, can be used as compounds of the general formula IV isocyanate formers (cf.



  Houben Weyl "Methods of Organic Chemistry" 4. AufL Vol. 8, pp. 119-127) as well as the corresponding carbamic acid chlorides and urethanes.



   The implementation of the compounds of the general formula III with the compounds of the general
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   The reaction of the benzhydryl halides of the general formula III (X = Cl, Br) or their acid addition salts with the compounds of the general formula IV generally does not require the presence of acids or dehydrating agents for cyclizing the urea derivatives formed as intermediates. These reactions can preferably be carried out in the melt or by heating in a suitable solvent.



   The reaction times can be varied within wide limits depending on the reactivity of the components and the selected temperature. For work-up, the reaction products of the general formula II, which are usually obtained as salts, can be isolated directly, if appropriate after concentration of the solution, and, if desired, converted into the free bases by subsequent treatment with alkali.

   The reaction mixture can also be made alkaline before isolation, whereby the process products can be isolated in the customary manner in the form of the free bases.
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 preferably phosphorus (V) sulfide, or mixtures thereof, is at temperatures of 50 to 200 ° C., preferably 80 to 160 ° C., optionally using an organic solvent such as pyridine, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or an aliphatic solvent or aromatic chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, tetrachloroethane or chlorobenzene. Depending on the boiling point of the solvent used and the necessary reaction temperature, especially when using hydrogen sulfide, the reaction may be carried out under pressure.



   The end products (process products) can be converted into the corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethanesulphonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid or toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid.



   The products of the process have valuable pharmacological properties with extremely low toxicity in some cases; B. also analgesic and spasmolytic effectiveness.



   The process products, such as e.g. 2-Ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, l-benzothiazine (LD 50:> 6 g / kg in mice per os) are known compounds with a similar structure in terms of their central depressive effect, for example the 2-ethylamino- 4H-3, l-benzothiazine (LD50: 800 mg / kg), clearly superior. They also have a remarkable central depressive late effect.



   The central depressive effect was examined by registering the spontaneous and provoked motility in the mouse and in the somnolence test (Nieschulz, O. et al., Arzneimittelforschung 6,651 [1956]). The breakthrough or abolition of the catalepsy caused by 2-0xo-3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-llbH-benzo [(x] -quinolizine (tetrabenazine)) The mouse was tested in a modification of the test arrangement described by Sulser et al. (Fed. Proc. 19, 268 [1960] and Ann. NY Acad. Sci. 96, 279 [1962]) .The test for noradrenaline-potentiating effects was carried out on the cat's blood pressure .



   The products of the process can be applied as such or in the form of corresponding salts, optionally with admixture of customary pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical preparations can be in the form of tablets, dragees, capsules or suppositories; they can also be in liquid form as. Solutions, suspensions or emulsions can be administered. The usual pharmaceutically acceptable carriers are those substances that do not react with the products of the process, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and. similar They can be sterilized and / or treated with stabilizers. The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances.



   The process products are used to treat mental illnesses, e.g. B. Depression, psychoneuroses, moods and anxiety states of neurotic and psychotic origin. The
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 heated bath and then stored overnight at room temperature. The resulting crystal paste is boiled with 75 ml of benzene to remove excess mustard oil. 43 g (89 '/ 0 of theory) of N-ethyl-N'-E4-chloro-2- (<x-hydroxybenzyl)] phenylthiourea are thus obtained as colorless crystals with a melting point of 147 to 1480, which is also the case remains constant when recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. b) 18 g of the thiourea prepared according to a) are refluxed with 23 g of silver oxide in 250 ml of ethanol for 45 minutes while stirring.

   It is filtered hot and the solvent is evaporated off in vacuo. By repeatedly extracting the oily residue with hot petroleum ether, 11 g (77% of theory) of 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, 1-benzoxazine with a melting point of 124 to 1250 can be obtained. c) 14 g of 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, l-benzoxazine in 100 ml of pyridine are refluxed with twice the weight of phosphorus pentasulfide for 2 hours while stirring. After cooling, 500 ml of dilute sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for a further 1 h at room temperature. It is then filtered off with suction, the colorless precipitate is washed thoroughly with water, dried and recrystallized from benzene / petroleum ether.

   In this way 11 g (73% of theory) of 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3,1-benzothiazine are obtained as colorless crystals with a melting point of 118 to 1200. Example 2: 2-Ethylamino- 4-methyl-4H-3,1-benzothiazine. a) 13.7 g of a-methyl-2-aminobenzyl alcohol are heated to 90 to 1000 for 10 minutes together with 13.0 g of ethyl mustard oil. The reaction mixture, which slowly crystallizes on cooling, is triturated with petroleum ether and the crystalline precipitate is isolated by suction.

   Recrystallization from benzene gives 20.6 g (92% of theory) of N-ethyl-N '- [2 - (α-hydroxyethyl)] - phenylthiourea as colorless crystals with a melting point of 108 to 1100. b) 22.4 g of the thiourea obtained according to a) are refluxed with 40 g of mercury oxide in 200 ml of ethanol for 30 minutes while stirring. The reaction mixture is filtered hot and the solvent is evaporated off in vacuo. This leaves 2-ethylamino-4-methyl-4H-3, l-benzoxazine as a colorless oil, which soon solidifies in crystalline form.

   After recrystallization from petroleum ether, 16.5 g (87% of theory) of colorless crystals with a melting point of 66 to 680 are obtained. C) 19 g of 2-ethylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazine are added together with 40 g of phosphorus pentasulfide heated under reflux in 200 ml of toluene for 3 h with stirring. After cooling, it is decanted and the solvent is removed in vacuo. After recrystallization from benzene / petroleum ether or ethanol / water, the remaining residue yields 13.5 g (65% of the theory) of 2-ethylamino-4-methyl-4H-3, 1- benzothiazine with a melting point of 91 to 920.



    PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 3, l-benzothiazine derivatives of the general formula
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 in which R denotes hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, aralkyl or a low molecular weight dialkylaminoalkyl group, the dialkylamino group also optionally via an oxygen or sulfur atom or a methyl or benzylimino group, can be closed to the ring, Rl is hydrogen or halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups and R2 is a phenyl radical, which is represented by halogen atoms and methoxy, trifluoromethyl or Ni

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Claims

EMI5.2 <Desc / Clms Page number 6> EMI6.1 in which R, R, and R2 have the above meaning with hydrogen sulfide or inorganic sulfides, such as. B. phosphorus pentasulphide, and optionally converted the basic compounds obtained into their acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids.

2. Modification of the method according to claim 1, characterized in that starting materials are used and corresponding end products are obtained in which R2 is an alkyl or aralkyl radical, where the phenyl ring of the aralkyl radical can be substituted by halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups .