AT269145B - Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo[b, f][1,5]diazocine sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo[b, f][1,5]diazocine sowie von deren SäureadditionssalzenInfo
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Description
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EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo f][1, 5]diazocine der allgemeinen Formel :
EMI1.2
In dieser Formel bedeuten die Reste R1-R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffoder Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, R ;
ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyloder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, Ra und R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen substituierte Alkylreste, Aryl-oder Aralkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch niedere Alkylreste substituiert sein kann ; der Rest A bedeutet einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Dibenzo-diazocins der allgemeinen Formel :
EMI1.3
in der R1-R5 die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel :
EMI1.4
n der R6, R7 und A die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base hergestellt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig bei ler Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können entweder nerte wasserfreie Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder Aceton
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verwendet werden ; überraschenderweise lässt sich jedoch die Reaktion besonders gut in einem polaren, insbesondere Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, beispielsweise in einem aliphatischen Alkohol, in einem wässerigen Alkohol oder auch in Wasser durchführen.
Als Basen können Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate oder organische Basen, vorzugsweise quaternäre Ammoniumhydroxyde, verwendet werden ; falls ein wasserfreies inertes Lösungsmittel verwendet wird, kommen auch Alkalimetalle, Alkalihydride oder Alkaliamide in Frage.
Man kann entweder zunächst die Verbindung der Formel II mit einer Base versetzen und anschliessend die Verbindung der Formel III zufügen oder aber zu einer heissen Lösung der Verbindung der Formel II gleichzeitig die Base und die Verbindung der Formel III zufügen. Falls ein inertes wasserfreies Lösungmittel verwendet wird, kommt in erster Linie die letztgenannte Verfahrensvariante in Betracht.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II zunächst mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel : Hal-A-Hal', (IV) in der A die angeführten Bedeutungen besitzt und Hal und Hal'gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, durchgeführt und anschliessend die so erhaltene 11-Halogenalkylverbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel :
EMI2.1
in der Rg und R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt.
Die Umsetzung mit der Dihalogenverbindung der Formel IV erfolgt unter den mit Verbindungen der Formel III angegebenen Reaktionsbedingungen, die erhaltene l1-Halogenalkylverbindung wird dann in einem inerten Lösungsmittel bei
EMI2.2
der auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann.
Erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren eine Verbindung der Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann dieses gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid, durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest ersetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Einige in 5-Stellung durch niedere Alkylreste substituierte Ausgangsstoffe der Formel II sind literaturbekannt, die nicht bekannten Verbindungen lassen sich durch Ringschluss der entsprechenden Anthranoylanthranilsäurederivate mittels Carbodümiden, Cyanamiden oder Essigsäureanhydrid erhalten.
Auf diese Weise wurden beispielsweise folgende neue Verbindungen der Formel II hergestellt :
EMI2.3
6, 1l, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f][I, 5]diazocin-6, 12-dion ;3-Chlor-5-methyl-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f] [1, 5]diazocin-6, 12-dion ; 7-Chlor-5-methyl-5, 6, 1l, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f][1, 5]diazocin-6, 12-dion ; F. 214 C 8-Chlor-5-methy1-5, 6-11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f][I, 5]diazocin-6, 12-dion ; F. 246 C 8-Chlor-5-äthyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion; F. 1300 C 9-Chlor-5-methyl-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f] [1, 5]diazocin-6, 12-dion ; F. 264 C 9-chlor-5-äthyl-5,6,11,-12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion;
F. 217 C
EMI2.4
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine autiemethische und eine sehr gute hustenstillende Wirksamkeit.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1: 5-Methyl-11-[3-(4-methyl-piperazino)-propyl]-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo][b,f][1,5]di- azocin-6, 12-dion.
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EMI3.1
6Methyl-piperazino)-propylchlorid dazu und erhitzt weitere 3 h unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung wird das
Xylol abdestilliert, der Rückstand in 30 cm3 2 n-Salzsäure aufgenommen, ungelöstes Material abgetrennt und aus dem Filtrat mit 20 cm3 4 n-Natronlauge ein öl ausgefällt, das mit Essigester aufgenommen wird.
Man wäscht die Essigesterlösung mit Wasser aus, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der ölige
Rückstand kristallisiert nach dem Versetzen mit Äther.
Schmelzpunkt : 1140 C.
Beispiel 2 : 8-Brom-5-methyl-ll- [3- (4-methyl-piperazino)-propyl]-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f]- [1,5]diazocin-6,12-dion.
EMI3.2
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigester aufgenommen, woraus er als Dihydrochlorid gefällt wird.
EMI3.3
dion.
Zu einer heissen Lösung von 2,66 g 5-Äthyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion in 150 ml Aceton gibt man 2, 8 g gepulvertes Kaliumhydroxyd und 2, 72 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Das Gemisch wird ! hunter Rückfluss erhitzt, anschliessend filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und Natronlauge aufgenommen und die organische Schicht mit 3 n-Salzsäure extrahiert. Die erhaltene wässerig-saure Lösung bringt man mit Soda auf pH-Wert 9 bis
10, sättigt sie mit Kochsalz und nimmt das abgeschiedene Öl mit Essigester auf. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand kristallisiert aus Petroläther und schmilzt bei 83 C.
Beispiel 4 : 5-Methyl-11- [3-morpholinopropyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [bf] [1, 5] diazoein-6, 12- dion.
10 g 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion in 120 cm2 Dimethylformamid werden mit 2, 2 g 50%igem Natriumhydrid unter Rühren versetzt. Zur klaren Lösung des Natriumsalzes gibt man 9, 5 g 1-Brom-3-chlorpropan und erhitzt 20 min lang auf 100 C, die nunmehr neutrale Lösung wird auf Wasser gegossen. Dabei fällt ein öliger Niederschlag aus, der nach dem Abdekantieren mit Methanol digeriert wird. Nach Filtrieren wird die methanolische Lösung mit Wasser versetzt. Der dabei ausfallende Niederschlag kristallisiert aus Benzol-Petroläther.
Schmelzpunkt :108--110 C.
1, 1 g 11-[3-Chlorpropyl]-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion werden mit 0, 64 g Morpholin in einem Gemisch von 25 cm3 Benzol und 5 cm3 Chloroform in Gegenwart von 100 mg Kaliumjodid 15 h gekocht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsansatzes wird der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolphase wird mit 2 n-Salzsäure extrahiert und die saure Phase mit 4 n-Natronlauge alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt mit Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen wird der ölige Rückstand mit Äther aufgenommen und kristallisieren lassen.
Schmelzpunkt :124--126 C.
EMI3.4
dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und Diäthylamino- äthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 950 C.
Beispiel 6 : 11-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin- 6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und Dimethylamino- äthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1400 C.
Beispiel 7 : 11- (3-Dimethylaminopropyl)-5-methyl-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazocin- 6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]-diazocin-6,12-dion und 3-Dimethylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1240 C.
Beispiel 8 : 5-Methyl-l1- (3-pyrrolidinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] diazocin-6, 12- dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Pyrrolidinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1000 C.
Beispiel 9 : 5-Methyl-l1- (3-piperidinopropyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] diazocin-6, 12- dion.
<Desc/Clms Page number 4>
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Piperidinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 125 0 C.
Beispiel 10 : 5-Methyl-11- (2-morpholinoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [bfj [1, 5] diazocin-6, 12- dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Morpholino- äthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 176 0 C.
Beispiel 11: 5-Äthyl-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-11,12-tetrahydro-dibenzo-p[b, f][1,5]diazocin- 6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Äthyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Dimcthylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt :140--142 C.
Beispiel 12 : 8-Brom-5-methyl-11- (2-morpholinoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
EMI4.1
Hergestellt aus 5-Methyl-8-brom-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1030 C.
Beispiel 14 : 5-Methyl-8-brom-11- (3-dimethylaminopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazocin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-8-brom-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo-[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Dimethylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 810 C.
B eispiel 15 : 5-Methyl-8-brom-11- (3-piperidinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] diazocin- 6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-8-brom-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Piperidinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 73 C..
Beispiel 16 : 2-Brom-5-methyl-ll- (2-diäthylaminoäthyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydrodibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 2-Brom-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Di- äthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1190 C.
Beispiel 17 : 2-Brom-5-methyl-11- (3-morpholinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f [ [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 2-Brom-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Morpholinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1460 C.
Beispiel18 : 5-Propyl-11- (2-diäthylaminoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] diazocin-6, 12- dion.
Hergestellt aus 5-Propyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Diäthylamino- äthylchlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 600 C (Zersetzung).
Beis piel 19 : 5-Propyl-11-[3- (4-metbylpiperazino) -propyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f][1, 5]di- azocin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Propyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4-Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
EMI4.2
Hergestellt aus 5-Allyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4-Methyl- piperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) : 2520 C.
Beispiel 21 : 5-Benzyl-11- [3- (4-methylpiperazino)-propyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydrodibenzo [b, f] [1, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Benzyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-(4-Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt (Bis-maleinat): 165--166 C.
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EMI5.1
22 : 2-Chlor-5-methyl-11- [3- (4-methylpiperazino)-propyll-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo-Methyl-piperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Bis-maleinats : 169 C.
EMI5.2
23 : 2-Chlor-5-methyl-11- (2-diäthylaminoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo-cin-5, 12-dion.
Hergestellt aus 2-Chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Di- äthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmalzpunkt :103 C..
Beispiel 24 : 5-Methyl-7-chlor-ll- (2-morpholinoäthyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-7-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1570 C.
EMI5.3
25 : 5-Methyl-7-chlor-ll- [3- (4-methylpiperazino)-propyl]-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo-Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel l.
SchmelzpunktdesBis-maleinats :170 C.
EMI5.4
6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] di-cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-8-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin und 2-Diäthylamino- äthylchlorid analog Beispiel l ; nicht destillierbares Öl.
Beispiel 30 : 5-Äthyl-8-chlor-11-[3- (4-methylpiperazino) -propy1] 5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f]-
EMI5.5
5]diazocin-6, 12-dion.(4-Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel l.
Schmelzpunkt des Bis-maleinats : 1690 C.
EMI5.6
Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Bis-maleinats : 170 C.
EMI5.7
Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Dimethylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt :163 C..
Beispiel 33 : 5-Methyl-9-chlor-11- (3-piperidinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [1, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][p1,5]diazocin-6,12-dion und 3Piperidinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1120 C.
Beispiel 34 : 5-Methyl-9-chlor-l1- (3-morpholinopropyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] di- azocin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3Morpholinopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1320 C.
Beispiel 35 : 5-Methyl-9-chlor-11- (2-diäthylaminoäthyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6,12-dion.
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Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Di- äthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1320 C.
Beispiel 36 : 5-Methyl-9-chlor-ll- (2-morpholinoäthyl)-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6,12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-
Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt :175 C.
Beispiel 37 : 5-Äthyl-9-chlor-ll- [3- (4-methylpiperazino)-propylJ-5, 6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f]- [1,5]diazocin-6,12-dion.
Hergestellt aus 5-Äthyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4-
Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.
EMI6.1
: 166Schmelzpunkt:121 C.
Beispiel39 : 5-Äthyl-9-chlor-11- (3-dimethylaminopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Äthyl-9-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Dimethylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1060 C.
Beispiel 40 : 5-Äthyl-9-chlor-11- (3-morpholinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydrodibenzo [b, f] [l, 5] di- azocin-6, 12-dion.
EMI6.2
6, ll, 12-tetrahydro-dibenzo- [b, f] [l, 5] diazocin-6, 12-dionSchmelzpunkt des Bis-maleinats : 173 C.
Beis p ie1 42 : 5-Methyl-10-chlor-11- (2-morpholinoäthy1) -5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f][1, 5]diazo- cin-6, 12-dion.
Hergestellt aus 5-Methyl-10-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazo-cin-6,12-dion und 2-Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1860 C.
Beispiel 43 : 3, 9-Dichlor-5-methyl-11- (2-diäthylaminoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5]- diazocin-6,12-dion.
Hergestellt aus 3,9-dichlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2-Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt : 1450 C.
B eis piel 44 : 5-Methyl-11-[3- (4-methyl-piperazino) -propyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo[b, f]rl, 5]- diazocin-6,12-dion. a) in wässeriger Natronlauge :
12, 6 g (0, 05 Mol) 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion wurden mit 2, 6 g (0, 065 Mol) Natriumhydroxid in 75 cm3 Wasser durch kurzes Erwärmen auf 80 C in Lösung gebracht.
Dazu gab man 9, 7 g (0, 055 Mol) 3-(4-Methylpiperazino)-propylchlorid und erhitzte 75 min auf 100 C.
Beim Abkühlen der klaren Reaktionslösung kristallisierte das A1kyIierungsprodukt als Pentahydrat aus, welches nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Aceton bei 71-730 C schmilzt.
Das daraus in Alkohol dargestellte Bis-hydrogenmaleinat zeigt einen Schmelzpunkt von 190 bis 191 C.
Ausbeute 25 g, entspricht 80% d. Th. b) in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat :
EMI6.3
wärmen gelöst und mit 11, 5 g (0, 064 Mol) 3-(4-Methylpiperazino)-propylchlorid versetzt. Nach 3 h Kochen dampfte man ein und nahm den Rückstand in Wasser auf. Durch Abkühlen und Umkristallisieren aus Aceton wurde das Alkylierungsprodukt als Pentahydrat erhalten, welches aus Alkohol mit Maleinsäure als Bis-hydrogen-maleinat ausgefällt wurde.
Schmelzpunkt 190 C, Ausbeute 67,5% d. Th. c) in Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
6, 3 g (0, 025 Mol) 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 5, 3 g (0, 03 Mol) 3-(4-Methylpiperazino)-propylchlorid wurden in 50 cm3 Methanol in Gegenwart von 4, 1 g (0, 03 Mol) Kaliumcarbonat 2 h gekocht. Nach Absaugen vom anorganischen Rückstand und Nachwaschen
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mit Methanol wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das daraus wie üblich erhaltene Pentahydrat wurde in das Bis-hydrogenmaleinat vom Schmelzpunkt 190 C übergeführt.
Ausbeute 71% d. Th.
EMI7.1
Schmelzpunkt des Bis(hydrogenmaleinats): 169 C.
Hergestellt aus 2-Chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 45 a.
EMI7.2
47 : 7-Chlor-5-methyl-11- [3- (4-rnethylpiperazino)-propyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo-Hergestellt aus 7-chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3- (4Methylpiperazino)-propylchlorid analog Beispiel 45 a.
Beispiel 48 : 11- (3-Dimethylaminopropyl)-5-methyl-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f' [1, 5] diazocin- 6, 12-dion.
Schmelzpunkt 1240 C.
Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibeuzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Dimethylaminopropylchlorid analog Beispiel 45 b.
Beispiel 49 : 9-Chlor-5-methyl-11- (3-piperidinopropyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5] diazo- cin-6, 12-dion.
Schmelzpunkt :112 C.
Hergestellt aus 9-Chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 3-Piperidinopropylchlorid analog Beispiel 45 b.
EMI7.3
50 : 2-Chlor-5-methyl-11- (2-diäthylamino-äthyl)-5, 6, l1, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] [l, 5]di-azocin-6, 12-dion.
Schmelzpukt : 103 C.
Hergestellt aus 2-Chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und Di- äthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 45 c.
EMI7.4
51 : 7-Chlor-5-methyl-11- (2-morpholinoäthyl)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [b, f] L1, 5] diazo-cin-6, 12-dion.
Schmelzpunkt : 1570 C.
Hergestellt aus 7-chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion und 2Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 45 c.
Beispiel 52 : 5-Methyl-11- [3- (4-methyl-pipera7, ino)-propyl]-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [bf] [1, 5]- diazocin-6, 12-dion.
2, 5 g (0, 01 Mol) 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[b,f][1,5]diazocin-6,12-dion, 1,8 g (0, 01 Mol) 3- (4-Methylpiperazino)-propylchlorid und 2, 1 g (0, 01 Mol) Benzyl-triäthylammoniumhydroxyd warden in 25 cm3 Alkohol 3 h gekocht, anschliessend wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen.
Das daraus erhaltene Alkylierungsprodukt wurde in Alkohol in das Bis-hYdrogen-maleinat übergeführt.
Ausbeute 4, 8 g = 77,5% d. Th., F = 189-190 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo [b, f] [l, 5] diazocine der allgemeinen Formel : EMI7.5 in der die Reste R1-R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Hydroxyl- <Desc/Clms Page number 8> gruppen oder Alkoxygruppen substituierte Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring,der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch niedere Alkylreste substituiert sein kann und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit physiologiscb verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dibenzodiazocin der allgemeinen Formel : EMI8.1 in der R-Rg die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel : EMI8.2 in der R., R7 und A die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird oder ein Dibenzodiazocin der allgemeinen Formel II mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel :Hal-A-Hal', (IV) in der A die angeführten Bedeutungen besitzt und Hal und Hal'gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, in Gegenwart einer wasserfreien oder anorganischen Base umgesetzt und die erhaltene 11-Halogenalkylverbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel : EMI8.3 in der R6 und R7 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, zur Reaktion gebracht wird und falls Rs ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses gegebenenfalls nachträglich, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylhalogenid durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest ersetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Dibenzodiazocins der Formel II mit dem Aminoalkylhalogenid der Formel III in einem polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt dieses Lösungsmittels durchführt.
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