AT269867B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminoindanderivate und ihrer Salze - Google Patents

Description

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  PATENTSCHRIFT NR. 269867 Ausgabetag : 10. April 1969 
CHEMISCHE WERKE ALBERT IN WIESBADEN (DEUTSCHLAND)
Verfahren zur Herstellung neuer   2-Aminoindanderivate   und ihrer Salze Angemeldet am 12. Mai 1966 (A   10824/67) ; Priorität   der Anmeldung in Deutschland vom 13. Mai 1965 (C 35833) bean- sprucht. 



   Beginn der Patentdauer : 15. Juli 1968. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminoindanderivate und ihrer Salze.
Derivate des Indans, insbesondere auch durch Aminogruppen substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate des
2-Aminoindans besitzen eine analgetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des   2-Amino-   5 indans wirken bronchodilatatorisch. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man zur Herstellung von   2-Aminoindanverbindungen   der Formel in welcher R   1 und R 2 unabhängig   voneinander für Wasserstoff, Alkoxygruppen mit bis zu 3 C-Atomen 10 oder Hydroxylgruppen stehen, X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und Y ein, gegebenenfalls ver- zweigter, Alkylenrest mit   4-7   Kohlenstoffatomen ist, wobei ein verbindendes Kohlenstoffatom auch durch ein Sauerstoffatom oder eine, eventuell durch Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen substituierte,
Iminogruppe ersetzt sein kann, und ihrer Salze, unter an sich bekannten Bedingungen Amine der all- gemeinen Formel mit Halogenverbindungen der Formel   Hal-Y-Hal   umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor und/oder Brom,

   steht und die andern allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung haben, worauf man gegebenenfalls 20 a) für den Fall, dass in den so erhaltenen Verbindungen   R   und/oder R2 eine Alkoxygruppe bedeuten, diese in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe überführt,   undloder   b) die Verbindungen (I) mit Säuren in ihre Salze überführt. Diese Arbeitsweise wird durch die Beispiele   1-4   erläutert. 



   Nach einer Ausführungsform kann man von Ausgangsverbindungen der Formel (II) ausgehen, in denen X für Chlor oder Brom steht. 



  25 Vorzugsweise sind die Alkoxyreste Methoxyreste und die Alkylgruppen Methylgruppen. Es ist aber auch möglich, dass die Alkylgruppen, die z. B. als Substituenten einer im Rest Y enthaltenen Amino- gruppen vorhanden sein können, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste sind. 



   Die Überführung von Verbindungen der Formel (I), in denen   R1   und/oder R2 eine Alkoxygruppe bedeuten, in entsprechende Verbindungen, in denen RI und/oder R2 Hydroxygruppen darstellen, kann 30 durch Spaltung, z. B. mit Jodwasserstoffsäure unter an sich bekannten Bedingungen erfolgen (Beispiele 6   und 7). Es ist auch möglich, diese Verbindungen, in denen RI und/oder R Hydroxylgruppen sind, direkt nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellen.   

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   Bei der Reaktion der Aminoindane mit Dihalogeniden wird der heterocyclische Ring vorteilhaft in wasserfreien aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. den oben genannten, als Lösungsmittel geschlossen. Auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, oder wasserfreie Äther lassen sich verwenden, z. B. Diäthyläther oder Dipropyl-, Diisopropyläther, Dibutyl-,
5 Düsobutyläther,   Tetrahydroforan,   Dioxan oder Gemische. Die Reaktion wird unter an sich bekannten
Bedingungen, im allgemeinen bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck, z. B. bis zu 120 at, und im Tem- peraturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungen, z. B. bis   1500 C,   durchgeführt. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Halogen, z. B. ein Chlor- oder Bromatom,
10 bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der gleichen Struktur, in denen jedoch X = Wasserstoff ist, halogeniert, u. zw. unter den für die Kern- halogenierung üblichen Bedingungen, also gewöhnlich unter Atmosphärendurck bei 0 bis 40   C, meistens bei Raumtemperatur, in flüssiger Phase und/oder in Anwesenheit von   Halogenüberträgern,   insbesondere durch Einwirkung von elementarem Halogen, besonders Chlor oder Brom (Beispiel 5). Als Lösung-
15 mittel für die Halogenierung eignen sich besonders niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder
Trichloräthan.

   In einigen Fällen ist es nützlich, Halogenüberträger, wie elementares Jod oder wasser- freies Eisen- (III)-chlorid, zuzusetzen. 



   Die Ausbeute ist durchweg gut. Die Rohausbeute (etwa   80-95%igues   Produkt) liegt vielfach zwischen
20 80 und   90%   der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemäss von den zur Reinigung angewandten Methoden und den Reinheitsanforderungen ab. 



   Für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionsverbindungen eignen sich an- organische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, ferner
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure,
25 Maleinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure und
Glukonsäure. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Analgetika geeignet. Sie zeigen ausserdem brocholytische Wirkung und überraschenderweise eine zentralerregende Wirkung, die sich z. B. in ge- steigerter Motilität äussert. Darüber hinaus führen gemäss der Erfindung erhältliche Substanzen zu einer
30 Verkürzung von Narkosezeiten, besonders im Fall von Narkosen mit   N-Methyl-5- (Al-cyclohexenyl)-5-   methyl-barbitursäure, einer Hemmung des durch Zitronensäure-spray ausgelösten Hustens und zu einem anorektischen (appetithemmenden) Effekt. Sie verursachen eine kurzfristige Erhöhung des Blutdruckes verschiedener Laboratoriumstiere (z. B. Ratte oder Katze), während der pressorische Effekt des Adrenalins partiell gehemmt wird. Die Durchblutung bestimmter Organgebiete (z. B.

   Extremitäten-Muskulatur des
35 Kaninchens und isoliertes Kaninchenohr) wird durch Vorbehandlung mit Substanzen dieser Reihe er-   höht,   welche demnach vielseitige Anwendungen finden können. 



   Beispiel 1   : 7, 9g 2-Aminoindan, 4, 6g   Pentamethylendibromid und   0, 1 g   pulverisiertes Kalium- jodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 h bei Raumtemperatur, zweckmässig unter Stickstoff, ge- rührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 12 h auf einem Wasserbad am Rückfluss gekocht
40 und nach dem Abkühlen mit 100 ml trockenem Äther versetzt. Das Hydrobromid des 2-Aminoindans wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Hydrochlorid des 2-Piperidinoindans mit ätherischer Salz- säure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die dünnschichtchromatographisch einheitliche Substanz bei 252-253 0 C unter Zersetzung. Die freie Base schmilzt bei   66-68   C.   



   Die gleiche Verbindung lässt sich auch aus 2-Piperidinoinden durch Hydrierung herstellen. 



  45   Beispiel2 : 11, 5 g 5, 6-Dimethoxyaminoindan, 4, 6   g Pentamethylendibromid und 0, 1 g pulverisiertes
Kaliumjodid werden in 110 ml getrocknetem Benzol 2 h unter Stickstoff gerührt und dann unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgeschlämmt und ab- gesaugt. Die Ätherschicht wird viermal mit 2n-Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit 30%iger Natron- lauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Äther extrahiert. Zur Reinigung wird das   2-Piperidino-5, 6-   50 dimethoxyindan an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure erhält man hieraus das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 243   C (unter Zersetzung). 



   Beispiel 3   : 4, 8g 2-Aminoindan, 2, 9g   Hexamethylendibromid und   0, 1 g   pulverisiertes Kalium- jodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 h unter Stickstoff gerührt, nachfolgend 15 h am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Benzols wird entfernt und der Rückstand mit getrocknetem Äther versetzt. 



  55 Es wird filtriert und das Filtrat mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 2-Hexamethylen-   iminoindan-hydrochlorid   wird zur Reinigung in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 50% iger
Kalilauge stark alkalisch gemacht ; die freie Base wird erneut in Äther aufgenommen und mit ätherischer
Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. 



     Beispiel 4 : 9, 5   g   2-Amino-5-methoxyindan   werden in 80 ml getrocknetem Benzol gelöst und 0, 1 g 60 pulverisiertes Kaliumjodid zugegeben. Unter Stickstoff und Rühren wird eine Lösung von 4, 6 g Penta- methylendibromid in 30 ml absolutem Benzol zugetropft, anschliessend wird 20 h am Rückfluss gekocht und danach der grösste Teil des Benzols abdestilliert. Der Rückstand wird mit getrocknetem Äther ver- setzt und nicht umgesetzt ausgefallenes   2-Amino-5-methoxy-indanhydrobromid   abgesaugt. Das im
Filtrat enthaltene 2-Piperidino-5-methoxy-indan wird zur Reinigung über eine Kieselgelsäule chromato- 

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 graphiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des 2-Piperidino-5- methoxy-indans hergestellt. Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden.

   Sie schmilzt bei 198-199  C. 



   Beispiel 5   : 1, 5g 2-Piperidino-5, 6-dimethoxy-indan-hydrochlorid   werden in 60ml Eisessig gelöst. 



   5 Dazu werden unter kräftigem Rühren 1, 7 g Brom in 8 ml Eisessig zugetropft. Das Gemisch wird noch
2 h gerührt, dann über Nacht kühl aufbewahrt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und ge- trocknet, anschliessend in Wasser aufgeschlämmt, mit   30% niger   Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Hydrochlorid des 2-Piperidino-4-brom-   5, 6-dimethoxy-indans   mit ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
10 unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt die Verbindung bei   230-231   C   unter Zersetzung. 



   Beispiel 6   : 2, 25 g 2-Piperidino-5, 6-dimethoxy-indan-hydrochlorid   werden mit   25 m1 Jodwasserstoff   der Dichte 1, 7 übergossen ; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 1 h im Ölbad auf 140 bis
170   C erhitzt. Methyljodid destilliert ab. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die aus- gefallenen Kristalle abgesaugt und dann zur Entfernung von Jod mit konzentrierter Salzsäure gekocht. 



   15 Das   2-Piperidino-5, 6-dihydroxy-indan-hydrochlorid   kann aus konzentrierter Salzsäure umkristallisiert werden. Die Substanz schmilzt bei   276-279   C   unter Zersetzung. Mit Eisen-III-chlorid gibt die Ver- bindung eine grüne Farbreaktion, welche schnell nach gelb übergeht. 



   Beispiel   7 : 1, 5 g 2-Piperidino-5-methoxy-indan-hydrochlorid   werden mit   50 m1 Jodwasserstoff-   säure der Dichte 1, 7 übergossen ; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 30 min auf   140-160   C   20 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit konzentrierter Salz- säure gekocht. Das 2-Piperidino-5-hydroxy-indan-hydrochlorid wird aus Wasser unter Zusatz von Aktiv- kohle umkristallisiert und schmilzt bei   210-213 0 C   unter Zersetzung. 



   Die Wirkung und Toxizität von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen,   N-Indanyl- (2)-piperazin.   



     2HC1   und   2-Pyrrolidinoindan. HCl,   werden in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates 25 (Dimethylamino-phenyl-dimethyl-pyrazolon) gegenübergestellt. Die analgetische Wirkung wurde nach dem Writhing-test (Schleiftest) von Siegmund, Cadmus und Lu, Proceedings of the Society for experi- mental Biologie and Medicine, 95 (1957), 729, bestimmt. Es wurden stets die gleichen Substanzmengen verwendet. 



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AUs aen wenen geiiL nervor, uau me ernuuungsgenlaD nergesLcin.Leii veroinuungen eine erneoucnstärkere Wirkung besitzen als das Vergleichspräparat. Ihre grössere Toxizität wird durch die erheblich stärkere Wirkung mehr als ausgeglichen, da nach der Definition dieses Testes ein Wert von 1, 75 nicht etwa eine Steigerung um   75%   bedeutet, sondern eine solche um mehr als das Zwanzigfache. 



   Zentralerregende Wirkung : 40 Im Photozellenversuch an der Maus wird die Motilität durch subcutane Anwendung von 20 mg 2-   Pyrrolidinoindanhydrochloridjkg   Körpergewicht gegenüber der Kontrollgruppe innerhalb einer Ver- suchszeit von 2 h um   689%   gesteigert. Bei oraler Gabe liegt nach der Dosis von 50 mg/kg der entsprechende
Wert bei   +147%   (Anzahl der Versuchstiere jeweils = 12). 



   Methodik : 45 Zur Registrierung der Laufaktivität dient eine Versuchsanordnung ähnlich Dews (Dews, P. B., British
Journal of Pharmacology 8 [1953] 46). Die Apparatur besteht aus einem Kunststoffbehälter, der jeweils sechs Mäuse aufnimmt. Am Boden sind 16 Photozellen untergebracht, die von oben her von einem Licht- strahl getroffen werden. Die Unterbrechung des Lichtstrahles durch Laufbewegungen der Tiere löst einen Stromstoss aus, der über eine Verstärkereinrichtung den Kontakt auf einen Impulszähler leitet. 



    50   Die Anzahl der Kontakte innerhalb von 2 h wird mit den Werten der gleichzeitig getesteten Kontroll- gruppe in Beziehung gesetzt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminoindanderivate der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 gemeinen Formel mit Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel 10 umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln (II) und (III) Hal für ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht, und alle anderen allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung haben, worauf man gegebenenfalls a) für den Fall, dass in den so erhaltenen Verbindungen R1 und/oder R2 eine Alkoxygruppe bedeuten, diese in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe überführt, und/oder b) die Verbin- dungen (I) mit Säuren in ihre Salze überführt.

   15 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher X für Chlor oder Brom steht.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsver- bindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welchem die Alkoxyreste Methoxyreste und die Alkyl- gruppen Methylgruppen sind.

   20 4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Halogen bedeutet und die andern allgemeinen Symbole die oben genannte Be- deutung haben, oder von deren Säureadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach Anspruch 1 hergestellten Verbindungen mit X = Wasserstoff halogeniert, u. zw. im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C und vorzugsweise in flüssiger Phase und/oder in Anwesenheit 2S von Halogenüberträgern, insbesondere durch Einwirkung von elementarem Halogen. österreichische Staatsdruckerei