AT272324B - Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenylcyclohexylamin)-[α-(4-Biphenyl)-alkansäure]-Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenylcyclohexylamin)-[α-(4-Biphenyl)-alkansäure]-SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenylcyclohexylamin) -[/X- (4-Biphenylyl) - alkansäure] -Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclohexylamin-Salzen, die als entzündungshemmende und schmerzlindernde Mittel zur Anwendung kommen, u. zw. von neuen (trans-4- Phenylcyclohexylamin)- [fc- (Biphenyl)-alkansäure]-Salzen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass äquimolekulare Mengen der Säure und des Amins getrennt in inerten Lösungsmitteln gelöst und die Lösungen miteinander vermischt werden und das dabei entstehende Salz gesammelt wird.
Phenylcyclohexylamin-Salze der a- (4-Biphenylyl) -propionsäure und der a- (4-Biphenylyl) -buttersäure haben sich bisher als sehr aktive, nichtgiftige und zuverlässige Schmerzlinderungsmittel (Analgetica) und gegen örtliche Entzündungen wirksame Stoffe (Antiphlogistica) erwiesen.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salzen mit starken entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften, jedoch ohne unangenehme und nicht erwünschte Nebenwirkungen. Auf Grund des Umstandes, dass zur Salzbildung das "trans"-Stereoisomer des 4-Phenylcyclohexylamins ausgewählt wird, werden im Hinblick auf die erwünschten Wirkungen aktivere Salze erhalten als aus dem entsprechenden "cis"-Isomer.
EMI1.2
hexylamins erläutert.
400 g pulverisiertes reines Natrium werden über eine Zeitdauer von 2 h einer siedenden Lösung von 302, 7 g (1, 6 Mol) 4-Phenylcyclohexanonoxim in 3, 2 1 reinem Äthanol zugegeben. Nach vollständigem Auflösen des Natriums wird die Mischung eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt und nach dem Dekantieren im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 31 Wasser vermischt und mit 20% iger Salzsäure gegen Kongorot angesäuert.
Anschliessend werden 21 Äther zugeführt, und die Suspension wird 30 min stark gerührt, worauf das auf diese Weise abgetrennte Amin-Hydrochlorid aus 2 1 Wasser kristallisiert wird. Es ergibt sich eine Ausbeute von 250 g (44% d. Th. ) mit einem Schmelzpunkt zwischen 338 und 340 C.
Das auf diese Weise hergestellte Hydrochlorid wird in einem Scheidetrichter in 2, 5 1 2n-NaOH und 2, 5 1 Äther suspendiert. Der Feststoff wird schrittweise durch starkes Schütteln gelöst. Der ätherische Extrakt wird abgetrennt, und die Flüssigkeit wird darauf noch zweimal mit Äther extrahiert, worauf die beiden Extrakte mit dem ersten vereinigt werden.
Die Ätherlösung wird durch Schütteln mit wasserfreiem Natriumsulfat und NaOH getrocknet und anschliessend gefiltert. Der dabei entstehende Filterkuchen setzt sich hauptsächlich zusammen aus karbonisierten Aminen, da Cyclohexylamine sehr stark mit dem in der Luft enthaltenen Kohlendioxyd reagieren.
Die miteinander kombinierten Ätherextrakte werden unter einem Stickstoffstrom verdampft, wonach der Rückstand unter vermindertem Druck in einem trockenen Stickstoffstrom destilliert wird. Dabei ergibt sich eine Ausbeute von 208 g des erwarteten trans-4-Phenylcyclohexylamins (Kp. = 1310 CJl6 mIR Hg ; Fp. = 54-55 C).
Analyse berechnet für CHN :
EMI1.3
<tb>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 41 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
Mit dem erläuterten Verfahren lässt sich die "trans"-Form des 4-Phenylcyclohexylamins direkt darstellen, während bei anderen Verfahren, z. B. bei der katalytischen Hydrierung von 4-Phenylcyclohexanon- oxim Mischungen aus "cis"-und "trans"-Stereoisomeren entstehen. Eine solche Mischung muss dann über die N-Benzoyl-Derivate getrennt werden, um daraus das erwünschte Isomer darzustellen.
Bei der Dünnschicht-Chromatographie der mit dem oben geschilderten Verfahren hergestellten Substanz auf Silikagel (unter Verwendung einer Lösung von Äthanol 25%igem Ammoniak im Verhältnis 95 : 5) lässt sich nur ein einziger Fleck beim Besprühen mit Ninhydrin beobachten, während eine durch katalytische Hydrierung erzeugte Substanz zwei Flecken zeigt.
Beispiel :
EMI2.1
Es bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird für zwei weitere Stunden unter Umrühren gekocht und in warmem Zustand abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml heissem Aceton vermischt, nochmals gefiltert und danach noch mehrmals mit Aceton gewaschen.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die wichtigsten physikalischen und chemischen Werte der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salze.
Tabelle :
EMI2.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Salzbildende <SEP> Säure <SEP> Mol. <SEP> Gewicht <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse <SEP> % <SEP> Stickstoff
<tb> @ <SEP> punkt <SEP> C <SEP> berechnet <SEP> gefunden
<tb> a <SEP> Ó-(4-Biphenylyl)-propionsäure <SEP> 401,53 <SEP> 236 C <SEP> 3,48 <SEP> 3,40
<tb> b <SEP> Ó-(4-Biphenylyl)-buttersäure <SEP> 415,55 <SEP> 234 C <SEP> 3,37 <SEP> 3,37
<tb>
Die entzündungshemmende und schmerzlindemden Eigenschaften wurden an Ratten untersucht, wobei Aufzeichnungen gemacht wurden über die Erhöhung der Schmerzschwelle an entzündeten Pfoten der Tiere. Das Untersuchungsverfahren wurde entsprechend den Angaben in dem Aufsatz von Randall
EMI2.3
Menge von 5 mg/kg Körpergewicht.
Die Schmerzschwelle (auch für die nicht entzündete Pfote) wurde erhöht ab Verabreichung von Dosierungen von 20 mg/kg Körpergewicht (per os) ; die Dauer der erzielten Wirkung stand im Verhältnis zu den verabreichten Dosierungen.
DerDurchschnittswert der Schmerzschwelle (bei20Tieren) beträgtfürdieentzündetePfoteeinesunbehan- delten (Bezugs-) Tieres in der zweiten Stunde etwa60mm/Hg. DieDosisfürdennach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoff, welche die Schmerzschwelle um etwa 100% heraufsetzt (d. h. um zusätzliche 60 mm/Hg) beträgt etwa 8 mg/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 120-170 mg/kg Körpergewicht, die zur Erzielung der gleichen Erhöhung der Schmerzschwelle mit Phenylbutazon und 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- dimethylamino-isopyrazol-5-on erforderlich sind.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenyl-cyclohexylamin)-[Ó-(Biphenylyl)-alkansäure]Salzen der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
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