AT274799B - Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäure-t-butylestern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen   a- (3-Indolyl)-carbonsäure-t-butylestem    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   t-Butylestern   von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl-oder Heteroaroylrest) mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolringes, enthalten.

   Diese t-Butylester von einen N-1-Aroyl-und N-1-Heteroaroylindolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren können chemisch durch die Strukturformel 
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 kenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest symbolisiert,   PS   ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest bedeutet,   R,   ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-,   Aryl-,   Aryloxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Cyano-, Dialkylamin-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-oder Benzylmercaptorest darstellt. 
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 nellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen.

   Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-,   Aryloxy-oder Aralkoxyrest,   z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, 

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 Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane,   niedrig-A1ky1amino,   niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrahin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto-oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogrup- 
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 z.

   B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chlor- äthyl-od. dgl. Substituenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-,   Trifluoracetyl-u. dgl.   Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halo- 
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    oder Ha10genalkylthiosubstituenten enthalworin "Het" einen 5- oder 6gliedrigen   heteroaromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-,   Thiadiazolyl-,   Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinylund Isoxazolylringe.

   Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. 



   Der Rest   1\,   der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl-und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Ha- 
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 oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen. 



   Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen t-Butylester von in a-Stellung einen   N-l-acy-   lierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann   Rg   in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u.   dgl.,   oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten. 



   Bei den bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist   Rg   eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-,   Dialkylamino-oder Dialkylaminomethylgruppe.   Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-und dergleichen Reste. Beispiele für die Dialkylaminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Dimethylamin, Diäthylamin,   Äthyl-sec. -butylamin, Diisopropy1amin   u. dgl. ableiten.   Rg   ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl,   Aryloxy,   Hydroxy, Halogen, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Carboxy und Carbalkoxy bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in einigen Fällen wichtige Ausgangs-bzw. 



  Zwischenprodukte, und in vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung. 



    Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stick-   

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 stoffatom aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. 



   Die tert.-Butylester folgender Säuren sind typische Beispiele für die nach dem hier erörterten erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen : 
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   Die meisten der erfindungsgemäss erhältlichen t-Butylester von in a-Stellung einen (1-Aroyl-oder   1-Heteroaroy1) -3-indolylrest   aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündunghemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

   Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle   arthritischer   Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar. 



   Erfindungsgemäss werden die vorstehenden t-Butylester von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-1-Stellung des Indolkernes mit einem Aroyloder Heteroarylrest mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel 
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   ace) 20worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über 1500C erhitzt.   



   Vorzugsweise werden dabei die Verbindung der allgemeinen Formel n und das Säureanhydrid mit Kampfer oder Kampfersulfonsäure, insbesondere auf 180  C, erhitzt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Beispiels veranschaulicht. 

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   Beispiel : 1 g tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-acetat und 2,0 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid werden mit 10 mg Kampfer-10-sulfonsäure 2 h bei   180 C   erhitzt. Das Sublimat wird entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so   1- (p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-meth-     oxyindol-3-essigsäure-tert. -butylester   ; F. 103 bis 104 C, vermischt mit etwa 5% 1-(p-Chlorbenzoyl)-   - 2-methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure ;   F. 158 bis 160 C. Dieses Gemisch wird in Ester und Säure aufgetrennt. 



   Beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbare Verbindungen der allgemeinen Formel   n   sind auf folgendem Wege erhältlich : 
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 Ein weiterer Syntheseweg für erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsverbindungen ist folgender ! 
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 Bedeutungen :

   
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<tb> 
<tb> Re, <SEP> R3 <SEP> und <SEP> R5 <SEP> besitzen <SEP> die <SEP> oben <SEP> angegebenen <SEP> Bedeutungen <SEP> ;
<tb> Ry <SEP> Alkyl, <SEP> Cycloalkyl, <SEP> Aryl <SEP> ;
<tb> (A) <SEP> = <SEP> alkoholische <SEP> kaustische <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Esters, <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> HCl-Lösung <SEP> der
<tb> Diazoverbindung, <SEP> Aufnahmen <SEP> des <SEP> ausgefallenen <SEP> Hydrazons <SEP> in <SEP> alkoholischem <SEP> ZnC
<tb> und <SEP> Erhitzen <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ;
<tb> (B) <SEP> = <SEP> Erwärmen <SEP> in <SEP> wässeriger <SEP> kaustischer <SEP> Lösung <SEP> für <SEP> mehrere <SEP> Minuten <SEP> ;
<tb> (C) <SEP> = <SEP> Erhitzen <SEP> des <SEP> festen <SEP> Materials <SEP> oder <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> auf <SEP> einem <SEP> Dampfbad <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> (D) <SEP> = <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> tert.-Butylalkohol <SEP> mit <SEP> einem <SEP> sauren <SEP> Katalysator <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> HCl <SEP> oder <SEP> S04) <SEP> ;
<tb> (E) <SEP> = <SEP> ein <SEP> Alkalialkylat <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> Äther) <SEP> bei <SEP> niedrigen <SEP> Temperaturen, <SEP> gefolgt <SEP> von <SEP> einem <SEP> Ester <SEP> R2 <SEP> -COORz <SEP> ;
<tb> X
<tb> (F) <SEP> = <SEP> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem <SEP> halogenester <SEP> R3-CH-COOC(CH3)3 <SEP> (worin <SEP> X <SEP> gewöhnlich
<tb> Brom <SEP> ist) <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> (G) <SEP> = <SEP> Hydrierung <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> und <SEP> Atmosphärendruck <SEP> über <SEP> Raneynickel <SEP> oder
<tb> Palladiumkohle-Katalysator.
<tb> 
 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur   herstellung von neuen aliphatischen &alpha;-(3-Indolyl)-carbonsäure-t-butylestern   der allgemeinen Formel 
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 mit einem   Säureanhydrid der allgemeinen.   Formel   coo worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über 1500C erhitzt.   
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 nach Anspruch 1,thyl-5-dimethylaminoindol-3-acetat ausgeht.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureanhydrid p-Chlorbenzoesäureanhydrid verwendet.