AT274821B - Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen in l1-Stellung substituierten 5, 11-Dihydro-6 H- pyrido [2, 3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in l l-Stellung substituierten 5, 11-Dihydro-6 H-pyrido-[2, 3-b][I, 4]benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und Ra einen niederen Alkylrest.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der R und R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet. R bedeutet vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Allyl, ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Die Cyclisierung erfolgt durch Erhitzen auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise oberhalb 150 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels wie Trichlorbenzol oder Paraffinöl, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pottasche, bzw. in Gegenwart von Kupferpulver, zweckmässig in einer inerten Gasatmosphäre. Beim Erhitzen der Verbindung der Formel II beginnt bei Temperaturen oberhalb von 1500 C eine Halogenwasserstoffentwicklung, die nach mehrstün- digem weiterem Erhitzen beendet ist. Nach Abdestillieren des gegebenenfalls vorhandenen hochsiedenden Lösungsmittels im Vakuum und nach Abkühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung aus und wird auf die übliche Weise gereinigt.
Wenn nach diesen Verfahren Verbindungen del Formel I erhalten werden, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, so können diese gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden über ihre Alkalimetallverbindungen in Verbindungen überführt werden, in denen Ri einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest bedeutet.
Die Alkalimetallverbindungen können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der Ri Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkalihydroxyd, einem Alkalialkoholat, einem Alkaliamid oder Alkalihydrid erhalten werden, die Lösung oder Suspension der Alkaliverbindung wird dann
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direkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R/X, in der Reinen niederen Alkyl-oder Alkenylrest und X den Rest eines reaktionsfähigen Esters wie beispielsweise Halogen oder einen Sulfonsäureesterrest bedeuten, umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung von entsprechenden 2-Halogen-3-aminopyridinen mit entsprechend substituierten N-Tosyl-anthranilsäurehalogeniden und anschliessende Abspaltung des Tosylrestes erhalten werden. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausgangsstoffe.
Beispiel A : 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin.
75 g (0,58 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 71 g (0, 58 Mol) N, N-Dimethylamilin werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach kurzem Aufkochen gibt man unter Rühren portionsweise 183 g (0, 57 Mol) N-Methyl-N-(p-toluolsulfonyl)-anthranilsäurechlorid (F. = 85-88 C, hergestellt durch Chlorierung der entsprechenden Carbonsäure mit Phosphorpentachlorid) zu. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen tropft man 400 ml 20% ise Salzsäure zu, rührt noch 30 min bei Zimmertemperatur, saugt ab und wäscht mit wenig Äthanol und anschliessend mit Wasser aus. Das mit
EMI2.1
rührt. Unter guter Kühlung wird mit 30% iger Natronlauge schwach alkalisch gemacht, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Das 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 147-148 C und entsteht in einer Ausbeute von über 80% der Theorie.
Beispiel B : 2-Chlor-3-(2'-äthylaminobenzoyl)-aminopyridin.
Die Herstellung erfolgt nach der im Beispiel A angegebenen Weise. 2-Chlor-3- (N-äthyl-N-p-toluol-
EMI2.2
dere eine antiphlogistische, analgetische, antipyretische, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit. Aus den deutschen Patentschriften Nr. 1179943 und 1204680 sind bereits in 11-Stellung unsubstituierte 5, 11Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one bekannt ; die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen übertreffen jedoch diese bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer antiphlogistischen und analgetischen Wirksamkeit beträchtlich.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : 11-Methyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
160 g 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin werden mit 160 ml 1, 2,4-Trichlorbenzol unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff bis zum Sieden des Trichlorbenzols erhitzt. Ab etwa 190 C beginnt eine Chlorwasserstoffgasentwicklung, die nach SA-stündigem Kochen unter Rückfluss beendet ist. Die nach dem Abkühlen auskristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 215-216 C. Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie.
Die gleiche Substanz erhält man auch durch Erhitzen des 2-Chlor-3- (2'-methylaminobenzoyl)-amino- pyridins ohne Lösungsmittel auf 200-220 C, bis die Cblorwasserstoffgasentwicklung beendet ist, Verreiben des Kolbeninhaltes mit verdünnter Natronlauge und Umkristallisierung aus Äthanol.
3HllN3O C225, 3) :
EMI2.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 65%
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<tb>
Beispiel 2 : 11-Äthyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
Die Verbindung wird durch Erhitzen von 2-Chlor-3- (2'-äthylaminobenzoyl)-aminopyridin in Trichlorbenzol nach der in Beispiel l beschriebenen Weise erhalten. Die Chlorwasserstoffgasentwicklung tritt ab 160 C ein. Nach Abdestillieren des Trichlorbenzols im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. F. = 190-1930 C. Die Ausbeute beträgt 57% der Theorie.
C14H13N3O C239, 3) :
EMI2.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 56%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 86%
<tb>
EMI2.5
11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on.fluss und lässt dann 57 g (0,4 Mol) Methyljodid innerhalb von 30 min zutropfen. Nach drei-stündigem Erhitzen unter Rückfluss engt man auf etwa ein Fünftel des Volumens im Vakuum ein, macht die abgekühlte Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand des Chloroformextraktes wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. F. = 113-114 C. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie.
C4Hl. O (239, 3) :
EMI2.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 56%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 59% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 60%
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel4 :5-Äthyl-11-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
56,3 g (0, 25 Mol) ll-Methyl-5, 11-dihydro-6 H-pyrido[2, 3-b][I, 4]benzodiazepin-6-on und 20 g Kaliummethylat werden in einem Gemisch von 250 ml absolutem Dioxan und 250 ml tertiärem Butanol 2h unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, tropft innerhalb von 45 min 45 g (0, 3 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt 2 h unter Rückfluss. Man filtriert die heisse Lösung, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. F. = 101-102 C. Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.
C,. HsN, 0 (253,3) :
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 59%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 83%
<tb>
EMI3.2
n-Propylbromid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise erhalten. F. = 98-100 C (aus Benzin).
Ausbeute : 65% der Theorie.
C16H17N3O (267, 3) :
EMI3.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 72%
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<tb>
EMI3.4
bromid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise erhalten. F. = 89-90'C (aus Essigester). Ausbeute : 57% der Theorie.
C16H15NaO C265, 3) :
EMI3.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 43% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 84%
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<tb>
Beispiel 7 : 5-Methyl-11-äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
EMI3.6
Ausbeute : 58% der Theorie.
C1sHlSNaO C253, 3) :
EMI3.7
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 59%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 47%
<tb>
Beispiel 8 : 5,11-Diäthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
Die Substanz wird aus ll-Äthyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Äthyljodid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise erhalten. F. = 95-97 C (aus Cyclohexan). Ausbeute : 76% der Theorie.
C16H1, N3O (267,3) :
EMI3.8
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 72%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 50% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 80%
<tb>
Beispiel 9 : 5-Allyl-ll-äthyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
Die Substanz wird aus ll-Äthyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on und Allylbromid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise, mit absolutem Dioxan als Lösungsmittel erhalten.
F. = 135-137 C (aus Essigester). Ausbeute : 56% der Theorie.
C17H17NgO (279,3) :
EMI3.9
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 04%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 85%
<tb>
Beispiel 10 : 5-Äthyl-11-methyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
56,3 g (0,25 Mol) 11-Methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 20 g Kaliummethylat werden in einem Gemisch von 250 ml absolutem Dioxan und 250 ml tertiärem Butanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, tropft innerhalb von 45 min 45 g (0,3 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt 2 h unter Rückfluss. Man filtriert die heisse Lösung, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. F. = 101-102 C. Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.
Die gemäss den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die mittlere Einzeldosis beträgt für Erwachsene 75 mg, die mittlere Tagesdosis 200-250 mg.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5, 11-Dihydro-6H-pyrido- [2, 3-b][I, 4]-benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der Ri ein Wasserstoffatom einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest und Ra einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.2 in der Ri und R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, durch Erhitzen auf erhöhte Temperaturen cyclisiert wird und, falls eine Verbindung erhalten wird, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, diese gewünschtenfalls über ihre Alkalimetallverbindung in eine Verbindung überführt wird, in der Rj einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest bedeutet.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung bei Temperaturen oberhalb 150 C durchgeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in einem hochsiedenden Lösungsmittel und eventuell in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE274821X | 1966-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT274821B true AT274821B (de) | 1969-10-10 |
Family
ID=6022425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT984967A AT274821B (de) | 1966-10-31 | 1967-10-31 | Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT274821B (de) |
-
1967
- 1967-10-31 AT AT984967A patent/AT274821B/de active
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