AT278006B - Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Der aromatische Teil des Moleküls kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine der zur Substitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Substituenten sind z. B. Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, Niederalkoxygruppen, wie   die oben erwähnten   Gruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxygruppen, Arylniederalkoxy-, wie Phenylniederalkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen,   Niederalky1mercapto-, z. B.   Methylmer-   captogruppen,   Halogenatome, wie die oben   erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-.   Nitro-, freie oder substituierte Aminogruppen,   wie Amino-, Niederalkylamino-,   z. B.

   Methylamin-, Äthylamino- 
 EMI2.1 
    Isopropylamino-,amoy1amino- oder Thiocarbamoy1amino-,   oder Sulfonylamino-,   z. B. Phenylsu1fonylaminogruppen, úeie   oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie   z. B. Su1famoylgruppen.   oder   Ary1- oder Arylniederalkyl-. z. B.   Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, oder bivalente aliphatische Reste, wie bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche vorzugsweise benachbarte Stellungen des aromatischen Teiles des Moleküls substituieren können, wie Niederalkylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen,   z. B.   der   1, 4-Butylenrest,   oder Niederalkenylenreste,   vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z.

   B.   der   l-oder   2-Buten-l, 4-ylen- oder insbesondere der   1, 3-Butadien-1, 4-ylenrest,   wobei solche Reste, insbesondere Aryl-, wie Phenylgruppen, oder bivalente Reste, in erster Linie ein   1. 3-Butadien-1, 4-y1enrest,   in der oben erwähnten Weise substituiert sein können. 



   Oxyde von Verbindungen, in welchen X ein Schwefelatom darstellt, sind Sulfoxyde oder in erster Linie Sulfone. 



   Die neuen Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhalten werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie Antivirus-Wirkungen z. B. gegen Sindbis-Virus, die mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstern, nachgewiesen werden können, und in erster Linie Antifluenza-Wirkungen, die besonders prophylaktischer Natur sein können, z. B. gegen das   Influenza-PR-Virus,   welche mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb als pharmakologisch, insbesondere antiviral wirksame Mittel, verwendet werden, wobei sie vor oder nach einer entsprechenden Infektion angewendet werden können.

   Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen, wie z. B. der entsprechenden Verbindungen mit dem   Ringgerüst der   Formel 
 EMI2.2 
 dienen. 
 EMI2.3 
 fe sind Verbindungen der Formel 
 EMI2.4 
 worin R eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxy-, z.B.

   Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe oder eine Cyangruppe darstellt, Rl einen aliphatischen 
 EMI2.5 
 Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carboniederalkoxygruppe oder eine Niederalkanoyl-, besonders eine Acetylgruppe steht, X für ein Sauerstoff- oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ar 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 einen gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltenden, höchstens bicyclischen o-Arylen-, insbesondere   1, 2-Phenylen-   sowie 1, 2-Naphthylenrest, darstellt, oder ihre Tautomeren sowie Salze von solchen Verbindungen. 



   Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen sowie als Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formeln 
 EMI3.1 
 und 
 EMI3.2 
 worin   R'eine   Carboniederalkoxygruppe oder eine Cyangruppe darstellt,   R*   einen Niederalkylrest oder 
 EMI3.3 
    eine Niederalkanoyigruppesondere eine Niederalkyl-,   z. B. Methyl-,   Äthyl-oder n-Propylgruppe,   eine Niederalkoxy-, z. B. Meth-   oxy-oder Äthoxygruppe,   ein Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, oder eine freie oder substituierte Amino-,   wie N-Mononiederalky1amino- oder     N, N-Di-niederalkylamino-, N-Acy1amino-, z. B. N-Niederalkanoylamino-, N-Carbamoylamino- oder    N-Sulfonylamino-,   z. B.

   N-Phenylsulfonylaminogruppe,   wie einen der oben erwähnten Reste, steht, oder ihre Tautomeren sowie Salze von solchen Verbindungen. 



   Besonders ausgeprägte Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen zeigen die Verbindungender Formeln 
 EMI3.4 
 und 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, deren Herstellung ebenfalls von der Erfindung umfasst werden. So erhält man je nach Substituenten z. B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, wobei gegebenenfalls Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate gebildet werden können. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen sowie in andere Salze übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie alkalischen Reagenzien oder Ionenaustauschern, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Säuren, Eine Verbindung mit freier Carboxylgruppe kann Salze, insbesondere nicht toxische Salze mit Basen, z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Ammoniumsalzen,   z.

   B.   durch Behandeln   mit Metallhydroxyden,   insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, wie Natrium-,   Kalium- oder Calciumhydroxyden   oder mit Al- 
 EMI5.1 
 
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen   Carbon- oder Sulfonsäuren, z.

   B.   Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-,   Wein-, Zitronen-, Malein-,   Hydroxymalein-,   Brenztrauben -, Pheny1essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,   Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-,   Methansu1fon-, Äthansulfon-,   Hy-   droxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclo-      hexylsulfamin-oder   Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin sowie Ascorbinsäure. 



   Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten,   z. B.   in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mitorganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, und welche sich zur enteralen, z. B. oralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Als Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, welche gegenüber den   neuen Verbindungen inert sind, so z. B.   
 EMI5.2 
    Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen - oder Maisstärke, Stearylalko-ler,   Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer sowie gegebenenfalls therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten ; sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Form oder als Zusatz zu Futtermitteln,   z. B.   zusammen mit den üblichen   Verdünnungs- und   Futtermitteln, verwendet werden. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel :   Ein Gemisch von 6, 44 g N-Pheny1-N'- (2, 2-dicarbäthoxyvinyl) -thioharnstoff in 50 ml   trockenem Chloroform und 4 g Brom in 100 ml trockenem Chloroform wird während   6h am   Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das wässerige Gemisch wird mit 2-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert ; der so erhaltene   N- (2-Benzthiazolyl)-aminomethylenmalonsäurediä) hylester schmilzt   bei 106 bis 1070. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 13, 5 g Phenylisothiocyanat und 18, 1 g   Aminomethylenmalonsäurediä thylester wird   während 12 h bei 160 bis 1700 erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol trituiert. Das feste Material wird abfiltriert und aus Benzol kristallisiert, wobei man den N-Phenyl-N'-(2,2-dicarbäthoxyvinyl)-thiohamstoff erhält, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 7> der Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 als Ausgangsstoffe verwendet, worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 für eine Cyan-, eine Carboniederalkoxy-oder Niederalkanoylgruppe steht, X für ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom steht, und Ar einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Arylniederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, Aryl- oder Arylniederalkylgruppenoder Halogenatome substituierten, höchstens bicyclischen o-Arylenrest darstellt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass manVer- <Desc/Clms Page number 8> bindungen der Formeln EMI8.1 und EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4