AT278011B

AT278011B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benz[b]chinoliziniumsalzen

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Publication number: AT278011B
Application number: AT1152367A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-12-21
Filing date: 1967-12-20
Publication date: 1970-01-26
Also published as: ES348462A1; ES348463A1; GR37785B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benz[b]chinoliziniumsalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzMchinoliziniumsalzen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 8, 9- und 9, 10-Dihydroxy-, Dialkoxy- und Dialkanoyloxybenz[b] chinoliziniumsalzen, 8, 9, 10-Trihydroxy-, Trialkoxy- und Trialkanoyloxy- benz [b] chinoliziniumsalzen sowie gewisse Alkyl- und Aminoderivate derselben.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, mindestens eines der Symbole R2 undR die Hy- droxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, und das an- dere der Symbole R2und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe,
Rs Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
X ein anorganisches oder organisches Anion, insbesondere Chlorid oder Bromid, und unter der Bedingung
1. dass, wenn R,R und R, gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.

R die Bedeutung der Hydroxy- oder einer niederen Alkanoyloxygruppe haben muss, und
2. dass, wenn R2oder R3 die Hydroxygruppe oder R4 Wasserstoff bedeuten, R3 die Bedeutung von Wasserstoff oder der Hydroxygruppe haben muss, bedeutet, interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende, das Zentralnervensystem dämpfende und antipyretische Eigenschaften. Sie können daher zur Senkung des erhöh-

ten Blutdruckes, als Beruhigungsmittel oder als fiebersenkende Mittel Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R,R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mindestens eines der Symbole Yj und Yg eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe. und das andere Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe,
Y4 eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe,
A die Formylgruppe, die (1. 3-Dioxolan-2-yl) -Gruppe oder die Gruppe -CH=A'.

in wel- cher A'die Hydroxyiminogruppe, die Phenylhydrazonogruppe oder die Semicarbazo- nogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in saurem Milieu zyklisiert und gewünschtenfalls entweder so erhaltene Verbindungen, in welchen R, und R-eine niedere Alkoxygruppe, R4 eine niedere Alkylgruppe und R, Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise zu Verbindungen hydrolysiert, in welchen R2 und R3 die Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff und R5 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeu- tet, oder so erhaltene Verbindungen, in welchen Rund Rg die Hydroxylgruppe, und R4und RsWasserstoff bedeuten, in an sich bekannter Weise mittels eines niederen Alkanoylierungsmittels zu Verbindungen umsetzt,

in welchen R2 und R3 eine niedere Alkanoyloxygruppe, R4 eine niedere Alkanoylgruppe und Rs Wasserstoff bedeutet und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz in ein anderes Salz überführt.

Die Zyklisierung erfolgt in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure HX, in der X die oben angegebene Bedeutung hat. Dabei ist es vorteilhaft, das Anion der zur Zyklisierung verwendeten Säure entsprechend dem Anion des zu zyklisierenden Salzes der Formel II auszuwählen.

Die Zyklisierung von Di-oder TrialkoxyverbindungenderFormelH. in welcher A die Hydroxyimi- nomethylgruppe,-CH=NOH, bedeutet, führt unter Erhaltung der Alkoxygruppen zur Hauptsache zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R,R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mindestens eines der Symbole R* und R* eine niedere Alkoxygruppe und das andere Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe und R'eine niedere Alkylgruppe bedeutet, während in geringen Mengen Verbindungen der allgemeinen Formel

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in welcher R, R, R', R', R'und X die oben angegebene Bedeutung haben, auftreten können.

Besonders bei kurzen Reaktionszeiten von wenigen Minuten in wässerigem Medium ist die Bildung von Verbindungen der Formel IV aus den Oximen der Formel II optimal. Die Verbindungen der Formel IV und V können durch fraktionierte Kristallisation aus niederen Alkanolen, wie z. B.

Methanol, Äthanol und Isopropanol, voneinander getrennt werden.

Zur Steigerung der Ausbeute an Verbindungen der Formel V verfährt man vorteilhaft dergestalt, dass man die Oxime der Formel II warm in wässeriger konz. Halogenwasserstoffsäure löst, diese Lösung etwa auf das 20-bis 40-fache mit einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, verdünnt, und das so erhaltene Gemisch während längerer Zeit, z. B. 18 oder mehr Stunden, unter Rühren weiterreagieren lässt.

Die Zyklisierung von Di-oder Trialkoxyverbindungen der Formel n, in welcher A die Formylgruppe oder die (l, 3-Dioxolan-2-yl)-Gruppe bedeutet, führt unter Erhaltung der Alkoxygruppen zu Verbindungen der Formel IV. In diesem Falle sind Reaktionszeiten von wenigen Minuten vorteilhaft.

Setzt man aber zur Zyklisierung Di-und Trialkanoyloxyverbindungen der Formel II ein, in welcher A die Formyl- oder die (1, 3-Dioxolan-2-yl)-Gruppe bedeutet, so erhält man Di-und Trihydroxy- verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R, R. und X die oben angegebene Bedeutung haben, und mindestens eines der Symbole R"und R"die Hydroxylgruppe und das andere Symbol Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

Auch in diesem Falle ist es vorteilhaft, die Reaktionszeit kurz zu bemessen.

Zu Verbindungen der Formel VI gelangt man auch, wenn man ausgeht von Di- und Trialkoxyverbindungen der Formel II, in welcher A die Gruppe-CH=A'bedeutet, worin A'die Phenylhydrazonooder die Semicarbazonogruppe verkörpert. In diesem Fall sind längere Reaktionszeiten von 3 und mehr Stunden angezeigt.

Die Hydrolyse von Alkoxyverbindungen der Formel IV erfolgt vorteilhaft mittels einer konzentrierten, wässerigen Halogenwasserstoffsäure. wobei diese entsprechend dem Anion des zu hydrolysierenden Salzes der Formel IV ausgewählt wird.

Bei der entsprechenden Hydrolyse von Alkoxyverbindungen der Formel V entstehen Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
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die Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, die ebenfalls unter die Formel I fallen.

Ferner können die unter die Formel I fallenden Alkanoyloxyderivate der Formel I aus den Hydroxyverbindungen der Formel VI erhalten werden, wenn man diese in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkanoylierungsmittel umsetzt. Als Alkanoylierungsmittel können z. B. die Anhydride niederer Fettsäuren, wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid sowie die Anhydride der Butter- und Valeriansäuren, verwendet werden. Die Alkanoylierung wird vorteilhaft in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. konz. Schwefelsäure, ausgeführt, wobei das verwendete niedere Fettsäureanhydrid als Lösungsmittel dient.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Benzylpyridiniumsalze der Formel II werden nach bekannten Verfahren hergestellt aus den entsprechend substituierten Benzylhalogeniden der allgemeinen Formel
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in welcher R, T, Yg,Y und X die oben angegebene Bedeutung haben, und einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher
A die Formylgruppe, die (1, 3-Dioxolan-2-yl)-Gruppe, oderdie Gruppe-CH=A', in welcher A' die Hydroxyiminogruppe, die Phenylhydrazonogruppe oder die Semicarbazonogruppe, bedeu- tet, und
R, die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Quaternierung von Pyridinderivaten der Formel Vni mittels Benzylhalogeniden der Formel III wird in Lösungsmitteln wieDimethylformamid oderTetramethylensulfon. (Thiophan-l. l-dioxyd) bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur während längeren Zeiträumen (in den meisten Fällen 18 und mehr Stunden) vorgenommen. Die Benzylpyridiniumsalze der Formel II kristallisieren während dieser Zeit entweder aus dem Reaktionsgemisch aus, oder können daraus mittels Essigester niedergeschlagen werden, wonach man sie abfiltriert. Sie können häufig ohne weitere Reinigung für die Zyklisierung verwendet oder dann durch Umkristallisieren aus einem niederen Alkanol. wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, gereinigt werden.

Benzylhalogenide der Formel III sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Aldehyden, Carbonsäuren, Carbonsäureestern oder Alkoholen bzw. durch Halomethylierung aus den geeigneten Benzolderivaten hergestellt werden.

In den Benz [b] chinoliziniumsalzen der Formel I können nach bekannten Verfahren die Anionen gegen solche anderer, pharmazeutisch unbedenklicher Säuren ausgetauscht werden. Beispiele solcher pharmazeutisch unbedenklicher Säuren sind Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Äpfel-, Phthal-, Wein- und Embonsäure.

Der in dieser Beschreibung als solcher verwendete oder in den Bezeichnungen "nieder Alkoxy" und "nieder Alkanoyloxy" implizierte Begriff "nieder Alkyl" definiert gesättigte, einwertige, aliphatische

Reste der Formel CmHgm+l' in der m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei solche Reste gerad- kettig oder verzweigt sein können. Als Beispiele solcher Reste seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-u. ähnl. Gruppen erwähnt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können bei Warmblütern als Heilmittel Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Form geeigneter Stoffzusammensetzungen enthalten. Sol- che Stoffzusammensetzungen enthalten die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, die sich zur Her- stellung von oral, rektal oder parenteral zu verabreichenden Doseneinheitsformen eignen. Die Tagesdo- sis kann von 0. 1 bis zu 10 mg/kg betragen und liegt vorzugsweise zwischen 0, 5 und 5 mg/kg, wobei die individuelle Anpassung der Tagesdosierung zu berücksichtigen ist. Die bevorzugte Verabreichung ist die orale ; geeignete Stoffzusammensetzungen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver. Lösungen, Suspensionen und Retardformulierungen.

Oral zu verwendende Doseneinheitsformen enthalten zwischen 1 und 90% einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff. Solche Doseneinheitsformen können hergestellt werden, indem man z. B. den Wirkstoff mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen mischt, wie Milchzucker, Saccharose, Sorbit oder Mannit ; Stärken wie Kartoffel- oder Maisstärke oder Amylopectin ; Zellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht, und aus diesen Mischungen Tabletten oder Dragéekerne formt. Die Kerne werden überzogen, z. B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die z. B.

Gummi-arabicum, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem filmbildenden Polymer, das als Lösung in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet wird. Diesen Überzügen können auch Farbstoffe zugefügt werden, um z. B. zwischen den verschiedenen Gehalten an Wirkstoff unterscheiden zu können.

Ampullen zur parenteralen Verwendung, insbesondere zur intravenösen Applikation, enthalten den Wirkstoff in Form eines wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung derFormel I in einer Konzentration von 0,5 bis 5% in wässeriger Lösung, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisatoren und Puffersubstanzen.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, Prozente sind Gewichtsprozente.

Beispiel 1 : 8, 9-Dimethoxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid a) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl) -benzyl-2-formyIpyridiniumbromidoxim. Smp. 166, 5 bis 1680 (50 g) wird in 125 ml auf 1100 vorgewärmter 48% tiger Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung während 5 min bei dieser Temperatur gehalten. Daraufhin wurde sie unter Rühren in 2000 ml Tetrahydrofuran gegossen und das Gemisch während 18 h weiter gerührt, wobei sich Kristalle bildeten. Diese wurden abfiltriert, fünfmal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben das reine Produkt als gelbe Plättchen, Smp. 222,5 bis 224, 50.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten : b) Monobromidimethyläther. Ein Gemisch aus 945 g Methanol und 500 mu 40%figer wässeriger Formaldehydlösung wurde auf-100 gekühlt und mit Bromwasserstoff gesättigt. Daraufhin wurde die untere der zwei entstandenen Phasen abgetrennt und destilliert, wobei das Produkt in der bei 86 bis 880übergehen- den Fraktion erhalten wurde. c) 3. 4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid (Methode A).

Ein Gemisch aus 80 g 2, 3-Dimethoxytoluol, 137 g Monobromdimethyläther und 88 ml Eisessig wur- de während 8 h auf 300 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab farblose Plättchen, Smp. 66 bis 680.

(Methode B). Ein Gemisch von 91 g 2, 3-Dimethoxytoluol, 20 g Paraformaldehyd, 68. 5 ml 480/oiger Bromwasserstoffsäure und 300 ml Benzol wurde unter Rühren auf 00 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Bromwasserstoffsäure gesättigt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Rohprodukt wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab das Benzylbromid, Smp. 68 bis 700. Durch nochmalige Umkristallisation erhöhte sich der Smp. auf 70 bis 720. d) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl) -benzyl-2 -formylpyridiniumbromidoxim.

Eine Lösung von 54 g 3, 4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 27 g 2-Pyridinaldoxim in 162 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei 300 gehalten. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter Rühren langsam in 2000 ml Essigester gegossen. Der entstandene amorphe Nie-

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2 : 8, 9-Dimethoxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl) -benzyl-2-formylpyridiniumbromid in 50 ml Methanol wurde zu der Semicarbazidlösung gegeben, das Gemisch unter Rühren während 18 h bei Raumtemperatur belassen und dann in 1000 ml Äther gegossen.

Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, und aus Methanol-Essigester umkristallisiert, wobei das quartäre Semicarbazon erhalten wurde, Smp. 178 bis 178, 50.
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hydrazon in 2,5 ml niger Bromwasserstoffsäure wurde während 4 h auf 100 bis 1100 erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, aus verdünnter Bromwasserstoffsäure umkristallisiert und ergab 8, 9-Dihydroxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid, Smp. 304 bis 3070 (Zers. ), das sich nach I. R.-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm als mit authentischem Material Identisch erwies.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : b) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidphenylhydrazon.

Eine Lösung von 12, 2 g 3, 4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 9,8 g 2-Pyridinaldehydphenylhydrazon in 15 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei Raumtemperatur belassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter Rühren langsam in 800 ml Essigester gegossen.

Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, aus Isopropanol umkristallisiert, die Kristalle in Wasser aufgeschlemmt und während 3 h gerührt. Der verbleibende Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und ohne weitere Reinigung für die Cyclisierung verwendet.

Beispiel 8 : 8, 9-Diacetoxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid
Zu einem Gemisch von 5 g 8, 9-Dihydroxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid (vgl. Beispiele 5,6 und 7), 2 g Natriumhydroxyd, 16 g zerstossenem Eis und 19, 3 ml Wasser wurde 4, 25 g Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wurde mit 48%iger Bromwasserstoffsäure stark sauer gestellt und der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol wurde das reine Diacetat in gelben Kristallen erhalten, Smp. 265 bis 2700.

Beispiel 9 : 8, 9-Dimethoxy-4, 7-dimethylbenz [b] chinoliziniumbromid a) Eine aus 4, 7 g l- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-6-mefhyl-2-formylpyrldiniumbromidoxim und 11, 8 ml auf 1100 vorgeheizter 48o/oiger Bromwasserstoffsäure bereitete Lösung wurde während 5 min bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde dann unter Rühren in 250 ml Tetrahydrofuran gegossen und während 18 h weitergerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergab orangefarbene Kristalle vom Smp. 212 bis 212, 50.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten : b) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-6-methyl-2-formylpyridiniumbromidoxim.

Eine Lösung von 12, 5 g 3, 4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 7 g 6-Methyl-2-pyridinaldoxim in 40 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei 300 gehalten. Das Gemisch wurde unter Rühren langsam in 500 ml Essigester gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und ohne weitere Reinigung für die Cyclisierung verwendet.
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auf dem Dampfbad in 186 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren in 3700 ml Tetrahydrofuran gegossen und während 18 h weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit 3 l kochendem Äthanol ausgezogen. Die Äthanolauszüge ergaben beim AbkühlenKri- stalle und diese wurden mit dem Rückstand der zur Trockne verdampften Mutterlauge vereinigt.

Zweimalige Umkristallisation aus Äthanol ergab die reine Aminoverbindung in gelben Kristallen, Smp. 267 bis 267, 50.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten : b) 3,4-Dimethoxybenzylbromid.

EineLösungvon53,2g3,4-Dimethoxybenzylalkoholin485mltrockenemBenzolwurdeauf-10 abgekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Bromwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt ; das rohe Bromid wurde ohne weitere Reinigung verwendet. c) 1-(3,4-Dimethoxy)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim
Eine Lösung von 67 g 3, 4-Dimethoxybenzylbromid und 35, 5 g 2-Pyridinaldoxim in 153 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei 30 belassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter Rühren langsam in 3000 ml Essigester gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit den Kristallen vereinigt und das rohe Salz ohne weitere Reinigung für die Cyclisierung verwendet.

Eine Probe des Salzes wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergab blass-

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11 : 8, 9, ll-Trihydroxybenz [b] chinoliziniumbromidEinGemischvon20, 1 g3, 4-Dimethoxybenzylbromid, 10, 05g2-Pyridinaldehyd und 2. 5 ml Dimethylformamid wurde während 24 h bei Raumtemperatur belassen und die entstandene glasige Masse dann mit Äther gewaschen. Daraufhin wurden 100 ml konz. Salzsäure zugegeben und das Gemisch wäh- rend 2 h auf 1000 erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde in Wasser aufgenommen und die Lösung über eine Austauschersäule (der Austauscher in Chlorid-Form) filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und vom soeihaltenen Rohprodukt wurden 3, 7 g in 50 ml konz.

Salzsäure während 18 h am Rückfluss erhitzt. Die beim Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, zweimal aus verdünnter Salz-
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a) 114g (4, 5-Dimethoxy-2-mefhyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim, Smp. 178, 5 bis 1810 wurden in 270 ml 48% gel Bromwasserstoffsäure heiss gelöst und die Lösung unter Rühren langsam in 8000 ml Tetrahydrofuran gegossen ; anschliessend wurde während 18 h weitergerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und dreimal mit 4 l siedendheissem Äthanol ausgezogen. Die vereinigten Äthanolauszüge wurden auf 9 1 eingeengt und abgekühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag entstand, der abgetrennt wurde. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wurde die Aminoverbindung als orangefarbene Kristalle erhalten, Smp. 264 bis 2650.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt : b) Ein Gemisch aus 182 g 3, 4-Dimethoxytoluol, 40 g Paraformaldehyd. 600 ml Benzol und 137 ml piger Bromwasserstoffsäure wurde auf 00 gekühlt und bei dieser Temperatur mit Bromwasserstoff gesättigt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieb eine
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32 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei 300 gehalten. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat unter Rühren langsam in 500 ml Essigester gegossen, wobei ein Niederschlag entstand, der abgetrennt wurde. Kristalle und Niederschlag wurden zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergaben das reine quartäre Oxim, Smp. 178, 5 bis 1810.

Beispiel 14 : 9, 10-Dihydroxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid a) Ein Gemisch von 5, 0g 9, 10-Dimethoxy-7-methylbenz [b] chinoliziniumbromid und 21 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde während 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtem- peratur wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus verdünnter Bromwasserstoffsäure umkristallisiert : orangefarbene Nadeln des Produktes, Smp. > 3500.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten : b) 9, 10-Dimethoxy-7-methylbenz[b] chinoliziniumbromid
Zu 29 ml auf 110 vorgeheizter 48%iger Bromw asserstoffsäure wurden 11,4 g 1-(4,5-Dimethoxy- -2-methyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim, Smp. 178, 5 bis 181 , gegeben und die Lösung während 5 min bei 1100 gehalten. Dann wurde die Lösung unter Rühren in 454 ml Tetrahydrofuran gegossen und während 18 h weitergerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ohne weitere Reinigung für die Cyclisierung verwendet.

Beispiel15 :9,10-Dihydroxy-7-methylbenz[b]chinoliziniumchlorid
Ein Gemisch von 26, 5 g 4, 5-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 12, 5 g 2-Pyridinaldehyd und 1, 5 ml Dimethylformamid wurde während 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die entstandene glasige Masse wurde mit Äther digeriert und das entstandene orangefarbene Pulver unter Stickstoff abfiltriert. Das Pulver wurde in 100 ml konz. Salzsäure gelöst und die Lösung während 2 h auf looter- wärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 1000 ml verdünnt und durch einen Ionenaustauscher in der Chloridform gegeben. Das Eluat ergab nach Verdampfen eine rote, glasartige Masse, die in 230 mlkonz. Salzsäure gelöst und während 18 h am Rückfluss erhitzt wurde.

Der nach dem Abkühlen entstandene kri-

stalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert, wobei das Produkt in orangefarbenen Nadeln erhalten wurde, Smp. 3420 (Zers. ).
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und 0, 5 g konz. Schwefelsäure wurde am Rückfluss erhitzt bis eine Lösung entstanden war. Der nach dem Abkühlen entstandene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und viermal am Äthanol umkristallisiert, wobei das reine Diacetat in gelben Kristallen erhalten wurde, Smp. 229 bis 2310 (Zers.).
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anhydrid und 0,5 g konz. Schwefelsäure wurden am Rückfluss erhitzt, bis eine Lösung entstanden war.

Die beim Abkühlen entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben das reine Dipropionat in gelben Kristallen, Smp. 225 bis 2260.

Beispiel 18 : 9, 10-Dihydroxy-7-isopropylbenz [b] chinoliziniumbromid a) Eine Lösung von 10 g 9, 10-Dimethoxy-7-isopropylbenz [b]chinoliziniumbromidin40ml 48'iger Bromwasserstoffsäure wurde während 3 h am Rückfluss erhitzt. Das kristalline Produkt wurde heiss abfiltriert und dreimal aus verdünnter Bromwasserstoffsäure umkristallisiert ; orangefarbene Nadeln vom Smp.

> 3500.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : b) 3, 4-Dimethoxycumol
Zu einer Lösung von 230 g 4-Isopropylcatechol, 168 g Natriumhydroxyd und 1210 ml Wasser wurden bei 150 unter Rühren und Kühlen 325 ml Dimethylsulfat gegeben (Zugabe über 1,5 h). Dann wurde das Reaktionsgemisch während 1 h erwärmt und während 18 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit 250 ml Benzol ausgezogen. Organische Phase und Benzolauszüge wurden vereinigt und mit piger Natronlauge gewaschen, bis der Ferrichlorid-Test auf Phenole negativ war, worauf weiter mit Wasser gewaschen wurde.

Das Benzol wurde durch eine Vigreux-Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum weiter destilliert, wobei das Produkt als hellgelbe Flüssigkeit vom Kp. 123 bis 130/13 Torr erhalten wurde. c) 4, 5-Dimethoxy-2-isopropylbenzylbromid
Ein Gemisch von 41 g 3, 4-Dimethoxycumol, 38 g Eisessig und 60 g Monobromdimethyläther wurde während 5 h bei 300 gehalten. Dann goss man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahierte das ausgefallene Öl mit Äther, trocknete die Ätherphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdamp- te das Lösungsmittel im Vakuum. Das erhaltene hellgelbe, ölige Produkt wurde direkt für die nachfolgende Umsetzung verwendet. d) 1- (4, 5-Dimethoxy-2-isopropyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim.

Eine Lösung von 54, 7 g 4, 5-Dimethoxy-2-isopropylbenzylbromid und 20,9 g 2-Pyridinaldoxim in 132 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei 300 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren langsam in 3000 ml Essigester gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol/Essigester umkristallisiert, wobei das quartäre Oxim rein erhalten wurde, Smp. 147 bis 1480 (Zers.). Das rohe Oxim kann zur Cyclisierung direkt verwendet werden. e) Zu 100 ml auf 1000 vorgeheizter piger Bromwasserstoffsäure wurden 43,1 g 1- (4, 5-Dimeth- oxy-2-isopropyl) -benzyl-2 -formylpyridiniumbromidoxim gegeben und das Gemisch während 5 min bei dieser Temperatur gehalten.

Darauf wurde es unter Rühren langsam in 4000 ml Tetrahydrofuran gegos-
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a) 51 g 1- (3, 4, 5-Trimethoxy > -benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim wurde in 128 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure heissgelöst und die Lösung unter Rühren in 2500 ml Tetrahydrofuran gegossen, worauf noch 18 h weitergerührt wurde. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt und dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei orangefarbene Kristalle der Aminoverbindungerhalten wurden, Smp. 223 bis 223, 50.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : b) 3, 4, 5 -Trimethoxybenzylbromid
Eine Lösung von 40 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzylalkohol in 312 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren bei-100 mit Bromwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols verblieb das Produkt als fast farbloses Öl, das direkt weiter verwendet wurde.

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(3, 4, 5-Trimethoxy)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim- 2-methyI) -benzyl-5-äthyl-2-formylpyridiniumbromidoxim, Smp. 142 bis 1430, gegeben und die Lösung während 5 min bei 1100 gehalten.

Dann wurde sie unter Rühren in 70 ml Tetrahydrofuran gegossen ; der Niederschlag wurde abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert ; gelbe Kristalle des Produktes, Smp. 162, 5 bis 167, 50.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten : b) 5-Äthyl-2-pyridinaldoxim
Ein Gemisch von 24 g 5-Älhyl-2-methylpyridin, 80 ml Eisessig und 18 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd wurde während 3 h auf 800 erwärmt. Es wurden weitere 6 ml 30%iger Wasserstoffperoxyd zugesetzt und zusätzliche 3h auf 800 erwärmt. Dann wurde das Gemisch im Wasserstrahlvakuum so weit wie möglich eingeengt und der Rückstand in 50 ml Acetanhydrid aufgenommen. Die Lösung wurde auf 950 erwärmt, wodurch eine exotherme Reaktion ausgelöst wurde und die Lösung zum Sieden kam. Sie wurde für 2 h am Rückfluss gehalten und dann am Wasserstrahlvakuum fraktioniert destilliert, wobei das 2Acetoxymethyl-5-äthylpyridin erhalten wurde, Kp. 138 bis 1400/12 Torr.

Eine Lösung von 15g 2-Acetoxymethyl-5-äthylpyridin, 70 ml Eisessig und 16 ml30o/oigem Wasser- stoffperoxyd wurde während 3 h auf 800 erwärmt. Weitere 8 ml des Wasserstoffperoxyds wurdenzugesetzt und weitere 3 h erwärmt. Dann wurde am Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand in 60 ml 6n Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde während 1 h auf dem Dampfbad erwärmt und der Hauptteil der Salzsäure wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und gründlich mit Äther extrahiert. Der nach Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wurde destilliert und ergab 5-Äthyl-2-formylpyridin, Kp. 85 bis 1060/12 Torr.

Eine aus 1, 94 g Hydroxylaminhydrochlorid, 2, 35 g Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser bereitete Hydroxylaminlösung wurde zu der Lösung von 3, 7 g 5-Äthyl-2-formylpyridin in 10 ml Äthanol gegeben und das Gemisch während 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen erhielt man das 5-Äthyl- -2-pyridinaldoxim, Smp. 148 bis 1490. c) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-5-äthyl-2-formylpyridiniumbromidoxim.

Eine Lösung von 3, 83g 3, 4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromidund 2, 34g 5-Äthyl-2-pyridinaldoxim in 10 ml Dimethylformamid wurde während 18 h bei Raumtemperatur belassen und anschliessend unter Rühren in 200 ml Essigester gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert : farblose Kristalle des quartären Oxims, Smp. 142 bis 1430.

Beispiel 24 : 8, 9-Dimethoxy-1, 7-dimethylbenz [b] chinoliziniumbromid a) Zu 13 ml vorgängig auf 1100 erwärmter 48%iger Bromwasserstoffsäure wurden 5 g 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-2-formyl-3-methylpyridiniumbromidoxim, Smp. 154 bis 155, 50 gegeben und die Lösung während 6min bei 1100 gehalten. Dann wurde die Lösung unter Rühren in 100 ml Tetrahydrofuran gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/lsopropanol wurde das Produkt in gelben Kristallen erhalten, Smp. 202 bis 2090.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : b) 1- (3, 4-Dimethoxy-2-methyl) -benzyl-2-formyl-3 -methylpyridiniumbromidoxim.
EMI11.1
formamid wurde wakend 2 h bei Raumtemperatur belassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und ergab farblose Kristalle des quartären Oxims, Smp. 154 bis 1550.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benz [b] chinoliziniumsalzen der allgemeinen Formel EMI11.2 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, mindestens eines der Symbole R und R die Hy- <Desc/Clms Page number 12> droxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, und das andere der Symbole R2 und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, EMI12.1 X ein anorganisches oder organisches Anion, insbesondere Chlorid oder Bromid, und unter der Bedingung EMI12.2 oder einer niederen Alkanoyloxygruppe haben muss, und 2.

dass, wenn R2 oder R3 die Hydroxygruppe oder R4 Wasserstoff bedeuten, Rg die Bedeutung von Wasserstoff oder der Hydroxygruppe haben muss, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI12.3 in welcher R,R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mindestens eines der Symbole Y und Y eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe.

und das andere Wasser- stoff, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, Y4 eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe, und A die Formylgruppe, die (1,3-Dioxolan-2-yl)-Gruppe oder die Gruppe-CH=A',in wel- cher A'die Hydroxyiminogruppe, die Phenylhydrazonogruppe oder die Semicarba- zonogruppe bedeutet, in saurem Milieu cyclisiert und gewünschtenfalls entweder so erhaltene Verbindungen, in welchen R und R eine niedere Alkoxygruppe, R4 eine niedere Alkylgruppe und Rs Wasserstoff oderdie Aminogruppe be- deutet, zu Verbindungen hydrolysiert, in welchen R und Rg die Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff und Rs Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, oder so erhaltene Verbindungen,

in welchen R und R EMI12.4 nes Salz in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff das 1-(3,4-Diäthoxy-2-methyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromidoxim eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-5-äthyl-2-formylpyridiniumbromidoxim eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-2-formyl-3-methylpyridiniumbromidoxim eingesetzt wird.