AT278819B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8,-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8,-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären AmmoniumverbindungenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-AJkyl-4-oxo-3, 4, S, 6, 7, 8-hexahydro- benzo [b] thieno [2, 3-d] pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen
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wie Rund R ?, die gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen können, Wasserstoff oder einengegebenenfalls noch mit einer Hydroxylgruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit jeweils maximal 10 Kohlenstoffatomen, oder aber RI und R ? gemeinsam mitdem Stickstoffatom und gegebenenfalls auch mit einem weiteren (im Fall von Stickstoff gegebenenfalls durch Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen von maximal 4 Kohlenstoffatomen substituierten) Heteroatom auch den Rest eines 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringes,
sowie R3 entweder Wasserstoff oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit
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stellt, bedeuten können, sowie gegebenenfalls von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen bzw. quartären Ammoniumverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass basisch substituierte 2- (Acylamino)-3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-DerivatederallgemeinenFormel
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alkalischer Lösungen, in die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Salze bzw. quartäre Ammoniumverbindungen umgewandelt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Il sind ebenfalls neu und können nach einem nicht
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stehen für Cl oder Br.
Diejenigen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, bei denen Ra ungleich H ist, können in völlig analoger Weise gewonnen werden, nur muss die von 1 < . Gewald und Mitarbeitern beschriebene Cyclisierungsreaktion nicht mit unsubstituiertem Cyanacetamid, sondern mit an der HN-Gruppe entsprechend substituierten Cyanacetamiden durchgeführt und die so erhaltenen Produkte analog dem obigen Reaktionsschema weiterverwendet werden.
Ohne damit den Umfang des Verfahrens dieser Wasserabspaltung von den Verbindungen der allgemeinen Formel II zu denen der allgemeinen Formel I einzuschränken, seien als konkrete Ausführungformen das Erhitzen der genannten Ausgangsmaterialien in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Glycerin, auf Temperaturen zwischen 150 und 200oC, vorzugsweise auf etwa 180 C, gegebenenfalls in StickstoffAtmosphäre, oder das Erwärmen der genannten Ausgangsmaterialien mit wässerigen Alkalien, vorzugsweise unter starkem Rühren, auf eine Temperatur von beispielsweise 90 bis 100 C genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basisch ; sie können mit für eine pharmazeutische Verwendung geeigneten Säuren (z. B. Maleinsäure, HCI, usw.) in gut kristallisierende, wasserlösliche Salze übergeführt werden.
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quartäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen finden Verwendung als Pharmazeutika, vorzugsweise als Psychopharmaka und Ganglienblocker, sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, pharmazeutisch wertvoller Verbindungen dienen.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele sollen eine Erläuterung der Erfindung darstellen, ohne damit das erfindungsgemässe Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formeln I und 11 einzuschränken.
Die Temperaturen werden in OC angegeben.
Bei s pi eil : 2 - (Diäthylamino - methyl) -4-oxo-3, 4, 5, 6,7, 8-hexahydro-benzo [b] thieno [2, 3-d] pyrimidin.
1, 3 g fein gepulvertes 2- [ (DiäthyIamino-acetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-ben- zo [b] thiophen wurden 3 h in einer Lösung von 3, 0 g KOH in 150 ml destilliertem Wasser und 10 ml Äthanol auf dem kochenden Wasserbad gerührt, wobei das Ausgangsmaterial allmählich in Lösung ging.
Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt. von geringfügigen Mengen an ungelöstem Material fil-
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angesäuert, undB e i s p i e l 2: 2-[(N-Benzyl-amino)-methyl]-4-oxo-3,4,5 6,7, 8-hexahydro-benzo[b]thieno [2, 3 -d]pyrimidin a) 6, 0 g 2- [ (Benzylamino-acetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b]thiophen wurden 4, 5 h in 50 ml wasserfreiem Glycerin in Stickstoffatmosphäre auf 1800 (Innentemperatur) erhitzt.
Nach dem Erkalten wurde mit Wasser versetzt, das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet : 5, 5 g fast farblose Kristalle von 2- [ (N-Benzyl-amino)-methyl]-4-oxo-3, 4, 5, 6, 7,8-hexahydro-benzo [b] thieno [2, 3 -d] pyrimidin, nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristalle, Schmp.
167 bis 1690. b) 1, 0 g fein gepulvertes 2- [ (Benzylamino-acetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6 7-tetrahydro- - benzo [b] thiophen wurde 10 min in einer Lösung von 2,0 g NaOH in 100 ml destilliertem Wasser unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde eine kleine Menge ungelöstes Material abfiltriert, und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Ein sich aus der sauren Lösung abscheidender Hydrochlorid-Niederschlag wurde mit Wasser in Lösung gebracht. Durch Versetzen der vereinigten wässerigen Lösungen mit
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pyrimidin
5,0 g 2- [ (Piperidinyl-acetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b] thiophen wurden 4 h in 80 ml wasserfreiem Glycerin in Stickstoffatmosphäre auf 1800 (Innentemperatur) erhitzt.
Nach dem Erkalten wurde mit etwa 100 ml Wasser versetzt, das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet : 3, 9 g farblose Kristalle von 2- (Piperidinyl-methyl)-4-oxo-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-
EMI3.4
benzoMthieno [2, 3-d]pyrimidin,B e i s p i e l 4: 2-(Morpholinyl-methyl)-4-oxo-3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro-benzo [b]thieno [2, 3-d] pyrimidin.
1, 1 g 2- [ (Morpholinyl-acetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7 -tetrahydro-benzo [b] thiophen wurden 2,5 h in 50 ml wasserfreiem Glycerin in Stickstoffatmosphäre auf 1800 (Innentemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser versetzt, das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet :0,9g2-(Morpholinyl-methyl)-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d] pyrimidin als farblose Stäbchen, Schmp. nach Umkristallisieren aus Äthanol 223 bis 224 .
Pikrat : Nach Umkristallisieren aus Äthanol gelbe Kristalle, Zersp. 266 bis 2690.
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Maleinat : DurchVereinigen der Lösung der Base inAceton mit einem kleinen Überschuss an Malein- säure ; nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Kristalle, Schmp. 223 bis 2250.
Bei s pi el 5 : 2-[ (N'-Methylpiperazinyl) -methyl]-4-oxo-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-benzo[b]thieno [2, 3-d] pyrimidin
5, 0 g 2-f [ (NI-Methylpiperazinyl)-acetyll-aminol-3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo [b] thiophen wurden 4 h in 80 ml wasserfreiem Glycerin in Stickstoffatmosphäre auf 1800 (Innentemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt, das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser ge-
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Kristalle, Schmp. 227 bis 229 .
Beispiel für die Herstellung der Ausgangsmaterialien : 100 g 2-Amino-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b] thiophen wurden mit 150 g Chloracetylchlorid in 1000 ml CHC1 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Rohprodukt abgesaugt, mit CHC13 gewaschen und getrocknet ; Reinigung durch Waschen mit warmem Methanol gab 125 g seidig schimmernde, schwach gelbliche Kristalle von 2- [ (Chloracetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7- - tetrahydro-benzo [b]thiophen, Schmp. 239 bis 2410, nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose, ver- filzte Nadeln, Schmp. 242 bis 2430.
8, 0 g 2-[ (Chloracetyl) - amino] - 3 -carbamoyl-4, 5, 6, 7 -tetrahydro-benzo[b] thiophen wurden in 50 ml Morpholin 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Morpholins unter vermindertem Druck wurde mit Wasser digeriert, der Rückstand abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und über KOH getrocknet : 7, 6 g gelbliche Kristalle von 2- [ (Morpholinyl-acetyl)-amino]-3- - carbamoyl-4, 5, 6, 7 -tetrahydro-benzo [b] thiophen, nach Umkristallisieren aus Benzol farblose Kristalle, Schmp. 206 bis 2070.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexa- hydro-benzo [b]thieno [2, 3 -d] pyrimidin -Deriva ten der allgemeinen Formel EMI4.2 worin A eine einfache gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, EMI4.3 gebenenfalls noch mit einer Hydroxylgruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit jeweils maximal 10 Kohlenstoffatomen, oder aber R1 und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls auch mit einem weiteren (im Fall von Stickstoff gegebenenfalls durch Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen von maximal 4 Kohlenstoffatomen substituierten) Heteroatom auch den Rest eines 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringes,sowie R3 entweder Wasserstoff oder einen Aryl-oder Aral- EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 Wasserstoff auch den Methyl- oder Äthylrest tragen kann) den Rest eines 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringes darstellt, bedeuten können, sowie gegebenenfalls von deren pharmazeutisch verwend- EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 alkalischer Lösungen, in die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Salze bzw. quartäre Ammoniumverbindungen umgewandelt werden. EMI5.4 gearbeitet wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein gut oder zumindest teilweise wasserlösliches, hochsiedendes Lösungsmittel verwendet wird, vorzugsweise Glykol, Glycerin, Triäthylenglykol oder einfache Derivate davon.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass alkalische Katalysatoren, vorzugsweise Alkalialkoholate, beispielsweise Natrium thanolat, zugesetzt werden. EMI5.5 mittel wasserfreies Glycerin verwendet wird.6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C gearbeitet wird.7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung durch Einwirkung wässeriger Natronlauge oder Kalilauge, gegebenenfalls unter Zusatz organischer Lösungsmittel, durchgeführt wird.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen RI und rus ungleich Wasserstoff sind, mit Alkyl- oder Aralkyl-Halogeniden (-chloriden, -bromiden oder -jodiden) zu quartären Ammoniumsalzen umgesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT227368A AT278819B (de) | 1968-03-08 | 1968-03-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8,-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT227368A AT278819B (de) | 1968-03-08 | 1968-03-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8,-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT278819B true AT278819B (de) | 1970-02-10 |
Family
ID=3531276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT227368A AT278819B (de) | 1968-03-08 | 1968-03-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Alkyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8,-hexahydro-benzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten und deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT278819B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017277A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-11-04 | 温州医科大学 | 2位取代的四氢苯并噻吩并嘧啶酮类衍生物及其制备方法与应用 |
-
1968
- 1968-03-08 AT AT227368A patent/AT278819B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017277A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-11-04 | 温州医科大学 | 2位取代的四氢苯并噻吩并嘧啶酮类衍生物及其制备方法与应用 |
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