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Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2-Pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinen sowie deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2-Pyridyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolinen der allgemeinen Formel
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in der die Reste undRR, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- atom,
R4 und R5' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und
R6 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Formylgruppe bedeuten, sowie von de- ren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen
Säuren.
Sie lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Reduktion eines Dihydro-isochinolins der allgemeinen Formel
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in der die Reste R1 bis R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen Methoden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig am Ring-Stickstoffatom die Methylgruppe oder der Formylrest ein- geführt wird. a) Die Reduktion lässt sich beispielsweise mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, komplexen Hydriden oder Ameisensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrierungs- katalysators, durchführen, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen R6 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt.
b) Die Umsetzung mit Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel lässt sich jedoch durch Verlängerung der Reaktionszeit, beispielsweise von 1 bis 2 h auf 8 h, auch so lenken, dass Rgdie Bedeutung einer Formylgruppe erhält, Diese Formylverbindungen werden auch erhalten, wenn die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei höheren Temperaturen durchgeführt wird. c) Wenn die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Paraformaldehyd durchgeführt wird, so werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin R6 die Methylgruppe bedeutet.
Die Hydrierung mittels Wasserstoff wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines hiefür üblichen Metallkatalysators wie z. B. Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxyd durchgeführt. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxyd oder von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 1300C und Drucken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.
Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, bevorzugt jedoch Natriumborhydrid, in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol u. dgl. arbeitet.
Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren.
Die Methylgruppe kann auch direkt durch Einwirkung von Paraformaldehyd und Ameisensäure oder von Formaldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in Verbindungen der Formel I, in der R6 Wasserstoff bedeutet, nachträglich eingeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.
Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel H erfolgt z. B. nach der in der österr. Patentschrift Nr. 266134 beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Bei fehlenden oder nur noch sehr geringen antiphlogistischen Eigenschaften weisen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche aktivierende Wirkung auf die Fermente der Leber auf, welche durch die Verkürzung des Barbituratschlafes von Ratten im Routinetest z. B. an folgenden Substanzen gemessen wurde : A) 3, 3-Diäthyl-2-formyl-1- (2-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid B) 3, 3-DimethyI-2-formyl-1- (2-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid.
Ratten erhielten 75 mg/kg Hexobarbital intraperitoneal. Nach dieser Dosis betrug die Schlafdauer (Aufhebung des Umdrehreflexes) im Mittel von 10 Tieren jeweils eine bestimmte Anzahl von Minuten.
Die zu prüfenden Substanzen wurden mit 7,5 mg/kg per os 24 h vor dem Hexobarbital gegeben. Durch diese Vorbehandlung wurde die Wirkungsdauer des Hexobarbitals wie folgt verkürzt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Verkürzung <SEP> der <SEP> Hexobarbitalper <SEP> os <SEP> schlafzeit <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> 7,5 <SEP> 67,4
<tb> B <SEP> 7,5 <SEP> 61,0
<tb>
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Die akute Toxizität wurde in Gruppen zu je 10 weissen männlichen Mäusen von durchschnittlichem Körpergewicht 20 bis 25 g bestimmt. Es wurde die LD, die Dosis bei deren peroraler Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 48 h verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Es wurden folgende Werte erhalten :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD
<tb> A <SEP> 1700 <SEP> mg/kg
<tb> B <SEP> 1100 <SEP> mg/kg
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
6, 0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,7 g Palladium auf Kohle (10% zig) im Schüttelautoklaven bei 50 bis 600C und einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man erhält 5, 0 g 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 790C (aus Petroläther), dessen Dihydrochlorid bei 1650C unter Zersetzung schmilzt.
Bei Verwendung von Kupferchromoxyd-Katalysator bei 1200C und 100 Atmosphären Druck entsteht das Tetrahydro-isochinolin in praktisch quantitativer Ausbeute. Wenn man Raney-Nickel als Katalysator verwendet und bei 100 C und 100 Atmosphären Druck arbeitet, so erhält man etwa die gleiche Ausbeute. Hydriert man bei Raumtemperatur und 2 bis 3 Atmosphären Druck mit Platinoxyd als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 85% d. Th.
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man in 50 ml Methanol, gibt unter Rühren anteilweise 6, 0 g Natriumborhydrid zu und erhitzt 5 bis 6 h unter Rückfluss. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, fügt 50 ml Wasser zu und schüttelt zweimal mit Äther aus. Die Ätherlösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert.
Man erhält 5 g der Verbindung vom Kp 0 1mm : 1240C ; das Dihydrobromid schmilzt bei 253 bis 2540C.
Auf dieselbe Weise erhält man :
3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 790c aus 3, 4-Dihydro-3, 3- -dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin (Smp. 104 bis 1050C).
3,3-Diäthyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 1010C aus 3, 3-Diäthyl- 3, 4- - dihydro-l- (2-pyridyl)-isochinolin (Kp 0, 05 mm : 138oC).
3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 800C (aus Petrol-
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3-Dimethyl-3, 4-dihydro-l- (6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin (Smp. 770C).(Dihydrochlorid : Smp. 1850C).
3, 3, 4-Trimethyl-1- (2-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 103 bis 1050C (aus Petroläther) aus 3,3,4-Trimethyl-1-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolin (Kp0.1mm:128 C).
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3 : 3, 3-Dimethyl-l- (2-pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinren 5 h unter Rückfluss, trägt dann in Eiswasser ein, macht mit 50%figer Schwefelsäure schwach sauer, wobei Lösung eintritt, äthert aus, macht die schwefelsaure, wässerige Lösung mit zager Natronlauge stark alkalisch, schüttelt mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand. Man erhält 3 g des oben genannten Tetrahydro-isochinolins vom Smp. 79 C.
Beispiel4 :3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
6, 0g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (2-pyridyl)-isochinolin werden mit 20 g granuliertem Zinn, 30 ml konz. Salzsäure, 30 ml Wasser, 60 ml Äthanol und 1 Tropfen 5%iger Kupfersulfatlösung 4 h unter Rückfluss gekocht. Man gibt nochmals die Hälfte der angegebenen Volumina an konz. Salzsäure, Wasser, Äthanol und Kupfersulfatlösung hinzu und erhitzt weitere 4 h. Nicht umgesetztes Zinn filtriert man ab, versetzt das Filtrat mit soviel 40%iger Natronlauge, dass das zunächst ausgefallene Zinn- (II)-hy- lroxyd wieder in Lösung geht, und zieht viermal mit je 200 ml Äthylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende Rückstand, Jer beim Abkühlen erstarrt, wird aus Benzin umkristallisiert. Ausbeute : 4g vom Smp. 790C.
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Zu der Lösung von 6, 0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin in 300 ml wasserfreiem Äthanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 4 h 6, 0 g Lithiumborhydrid, wobei man eine Reaktionstemperatur von-2 bis +20C einhält. Man rührt weitere 4 h bei +50C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 50 ml 5%figer Salzsäure kocht man 30 min unter Rückfluss. Das Äthanol und ein Teil des Wassers werden abdestilliert, der Rückstand alkalisch gestellt und viermal mit je 100 ml Äthylenchlorid extrahiert.
Man arbeitet wie in Beispiel 4 weiter und erhält 3, 5 g an farblosen Kristallen vom Smp. 78 bis 790C.
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ab, macht das Filtrat alkalisch und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand kocht man mit etwa 50 ml Petroläther auf und saugt heiss
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Wenn man, wie in Beispiel 7 beschrieben, arbeitet, jedoch nur 11/2 h unter Rückfluss erhitzt, so erhält man bei dem Abkühlen der Petrolätherlösung 3, 5 g 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 78 bis 79 C.
Im heissen Petroläther bleiben ungelöst 0, 2 3,3-Dimethyl- -2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 104 bis 106 C.
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tionsprodukt in Wasser ein, macht mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das abgeschiedene Öl mit Äther aus. Die Ätherlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rück- stand wird im Vakuum destilliert. Das so erhaltene Öl vom Kp o 2 mm : 1780C wird fest und schmilzt aus Petroläther umkristallisiert bei 107 C. Ausbeute : 7g. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 1970C.
Auf dieselbe Weise erhält man 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 104 bis 1060C aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid (Smp.
197 bis 1980C).
Beispiel10 :3,3-Diäthyl-2-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Man löst 1, 8 g Paraformaldehyd in 6 g 98% figer Ameisensäure durch Erwärmen im Wasserbad, gibt dann unter starkem Rühren 4g 3, 3-Diäthyl-l- (2-pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin zu, erhitzt 15 min auf 70 bis 80 C, rührt anschliessend in Wasser ein, neutralisiert mit Natriumcarbonat und schüttelt mit Chloroform aus. Der beim Abdampfen der Chloroformlösungverbleibende Rückstand erstarrtnach einiger Zeit kristallin. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 1210C. Ausbeute 3, 5 g.
Das Dihydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 2040C unter Zersetzung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, z. B. in Tabletten, Dragées oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 25 bis 300 mg, bevorzugte Einzeldosis 50 bis 250 mg.
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Process for the preparation of new 1- (2-pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolines and their acid addition salts
The invention relates to a process for the preparation of new 1- (2-pyridyl) -1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolines of the general formula
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in which the radicals andRR, which can be identical or different, are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom,
R4 and R5 ', which can be identical or different, hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 3
Carbon atoms and
R6 denotes a hydrogen atom, a methyl radical or a formyl group, as well as of their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic ones
Acids.
They can be produced using the following process:
By reducing a dihydro-isoquinoline of the general formula
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in which the radicals R1 to R5 have the meanings mentioned at the outset, by customary methods, the methyl group or the formyl radical being introduced at the same time, if appropriate, on the ring nitrogen atom. a) The reduction can be carried out, for example, with catalytically excited or nascent hydrogen, complex hydrides or formic acid, preferably in the presence of a hydrogenation catalyst, compounds of the formula I being formed in which R6 has the meaning of a hydrogen atom.
b) The reaction with formic acid, optionally in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, can, however, also be directed by lengthening the reaction time, for example from 1 to 2 hours to 8 hours, so that Rg has the meaning of a formyl group. These formyl compounds are also obtained when the reaction with formic acid is carried out in the presence of formamide at higher temperatures. c) If the reduction is carried out by means of catalytic hydrogenation with the addition of formaldehyde or by means of formic acid in the presence of paraformaldehyde, compounds of the formula I are obtained in which R6 is the methyl group.
The hydrogenation by means of hydrogen is conveniently carried out in the presence of a metal catalyst customary for this purpose, such as. B. platinum oxide, palladium on carbon, Raney nickel, copper-chromium oxide. Depending on the catalyst used, the process is carried out at room temperature and at slightly elevated pressure or at elevated temperature and elevated pressure. It has proven to be advantageous, when using copper chromium oxide or Raney nickel, to work at temperatures of 100 to 130 ° C. and pressures of about 100 atmospheres.
Suitable complex hydrides are, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, but preferably sodium borohydride, in which case one can use a suitable solvent such as, for example, ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and the like. like. works.
Tin, zinc or zinc amalgam in the presence of acids are particularly suitable for reductions with nascent hydrogen.
The methyl group can also be activated directly by the action of paraformaldehyde and formic acid or of formaldehyde and catalytically excited hydrogen, e.g. B. in the presence of Raney nickel, in compounds of the formula I in which R6 is hydrogen, are introduced subsequently.
The resulting compounds of the general formula I can, if desired, be converted into their acid addition salts with physiologically compatible inorganic or organic acids by customary methods. Examples of these are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, adipic acid, maleic acid and fumaric acid.
The compounds of the general formula H used as starting materials are represented, for. B. according to the method described in Austrian Patent No. 266134.
The compounds of the formula I can be used as intermediates for the production of medicaments, but they themselves have valuable pharmacological properties.
If the anti-inflammatory properties are absent or are only very slight, the compounds of the formula I have a considerable activating effect on the enzymes of the liver, which are caused by the shortening of the barbiturate sleep of rats in routine tests, for. B. was measured on the following substances: A) 3,3-Diethyl-2-formyl-1- (2-pyridyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride B) 3,3-Dimethyl-2 -formyl-1- (2-pyridyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride.
Rats received 75 mg / kg hexobarbital intraperitoneally. After this dose, the duration of sleep (removal of the turning reflex) averaged a certain number of minutes in each of 10 animals.
The substances to be tested were given at 7.5 mg / kg orally 24 hours before the hexobarbital. This pretreatment shortened the duration of the hexobarbital's effect as follows:
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<tb>
<tb> substance <SEP> dose <SEP> (mg / kg) <SEP> shortening <SEP> of the <SEP> hexobarbital per <SEP> os <SEP> sleep time <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> 7.5 <SEP> 67.4
<tb> B <SEP> 7.5 <SEP> 61.0
<tb>
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The acute toxicity was determined in groups of 10 white male mice each with an average body weight of 20 to 25 g. The LD, the dose of which 50% of the animals died within 48 hours when administered orally, was calculated using the method of Litchfield and Wilcoxon.
The following values were obtained:
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<tb>
<tb> substance <SEP> LD
<tb> A <SEP> 1700 <SEP> mg / kg
<tb> B <SEP> 1100 <SEP> mg / kg
<tb>
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1: 3,3-Dimethyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
6.0 g of 3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -isoquinoline are dissolved in 100 ml of methanol and, after the addition of 0.7 g of palladium on carbon (10%), in a shaking autoclave 50 to 600C and a hydrogen pressure of 50 atmospheres until the calculated amount of hydrogen is absorbed. 5.0 g of 3,3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 790C (from petroleum ether), the dihydrochloride of which melts at 1650C with decomposition, are obtained.
If a copper chromium oxide catalyst is used at 1200C and 100 atmospheric pressure, the tetrahydro-isoquinoline is produced in practically quantitative yield. If Raney nickel is used as the catalyst and it is operated at 100 ° C. and 100 atmospheres pressure, approximately the same yield is obtained. If you hydrogenate at room temperature and 2 to 3 atmospheres pressure with platinum oxide as a catalyst, the yield is 85% of theory. Th.
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one in 50 ml of methanol, a portion of 6.0 g of sodium borohydride is added with stirring and the mixture is refluxed for 5 to 6 h. The solvent is then evaporated off, 50 ml of water are added and the mixture is extracted twice with ether. The ether solution is freed from the solvent and the residue is distilled.
5 g of the compound are obtained with a bp 0.1 mm: 1240C; the dihydrobromide melts at 253-2540C.
In the same way you get:
3,3-Dimethyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of melting point 790c from 3, 4-dihydro-3, 3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -isoquinoline (m.p. 104-1050C).
3,3-diethyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline of melting point 1010C from 3,3-diethyl-3, 4- dihydro-1- (2-pyridyl) -isoquinoline (bp 0.05 mm: 138oC).
3,3-Dimethyl-1- (6-methyl-2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 800C (from petroleum
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3-Dimethyl-3, 4-dihydro-1- (6-methyl-2-pyridyl) -isoquinoline (m.p. 770C) (dihydrochloride: m.p. 1850C).
3, 3, 4-Trimethyl-1- (2-pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline with a melting point of 103 to 1050 ° C. (from petroleum ether) from 3,3,4-trimethyl-1- (2 pyridyl) -3,4-dihydro-isoquinoline (bp 0.1mm: 128 C).
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3: 3, 3-Dimethyl-l- (2-pyridyl) -l, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolinren under reflux for 5 h, then enters into ice water, makes weakly acidic with 50% sulfuric acid, whereby solution occurs , ethers out, makes the sulfuric acid, aqueous solution strongly alkaline with low-temperature sodium hydroxide solution, shakes out with ether and distills the ether residue. 3 g of the abovementioned tetrahydroisoquinoline with a melting point of 79 ° C. are obtained.
Example 4: 3,3-Dimethyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
6, 0g 3, 4-dihydro-3, 3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -isoquinoline are concentrated with 20 g of granulated tin, 30 ml. Hydrochloric acid, 30 ml of water, 60 ml of ethanol and 1 drop of 5% copper sulfate solution are boiled under reflux for 4 h. Half of the specified volumes are again given to conc. Hydrochloric acid, water, ethanol and copper sulfate solution are added and the mixture is heated for a further 4 h. Unreacted tin is filtered off, the filtrate is treated with enough 40% sodium hydroxide solution that the tin (II) hydroxide which has precipitated out goes into solution again, and it is extracted four times with 200 ml of ethylene chloride each time. The combined extracts are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue that remains, Jer solidifies on cooling, is recrystallized from gasoline. Yield: 4g of m.p. 790C.
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6.0 g of lithium borohydride are added in small portions to the solution of 6.0 g of 3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -isoquinoline in 300 ml of anhydrous ethanol over the course of 4 hours, whereby a reaction temperature of -2 to + 20C is maintained. The mixture is stirred for a further 4 h at + 50 ° C. and left to stand at room temperature overnight. After adding 50 ml of 5% hydrochloric acid, the mixture is refluxed for 30 minutes. The ethanol and some of the water are distilled off, the residue made alkaline and extracted four times with 100 ml of ethylene chloride each time.
The procedure is continued as in Example 4 and 3.5 g of colorless crystals of melting point 78 to 790 ° C. are obtained.
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makes the filtrate alkaline and ethereal. The ether solution is dried with sodium sulfate and freed from the solvent. The residue is boiled with about 50 ml of petroleum ether and sucks hot
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If you work as described in Example 7, but only refluxed for 11/2 h, then 3.5 g of 3,3-dimethyl-1- (2-pyridyl) -1,2 are obtained on cooling the petroleum ether solution , 3,4-tetrahydroisoquinoline of m.p. 78 to 79 C.
In the hot petroleum ether, 0.2 3,3-dimethyl- -2-formyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 104 to 106 ° C. remains undissolved.
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tion product in water, makes it alkaline with sodium hydroxide solution and shakes out the separated oil with ether. The ether solution is dried and the solvent is distilled off. The remaining residue is distilled in vacuo. The resulting oil with a boiling point of 2 mm: 1780 ° C. solidifies and melts from petroleum ether at 107 ° C. Yield: 7 g. The compound's hydrochloride melts at 1970C.
In the same way, 3,3-dimethyl-2-formyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of melting point 104 to 1060 ° C. is obtained from 3,4-dihydro-3,3 -dimethyl-1- (2-pyridyl) -isoquinoline hydrochloride (m.p.
197 to 1980C).
Example 10: 3,3-Diethyl-2-methyl-1- (2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
1. 8 g of paraformaldehyde are dissolved in 6 g of 98% formic acid by heating in a water bath, then 4 g of 3,3-diethyl-l- (2-pyridyl) -l, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline are added, heated to 70 to 80 ° C. for 15 min, then stirred into water, neutralized with sodium carbonate and extracted with chloroform. The residue remaining on evaporation of the chloroform solution solidifies in crystalline form after a while. After recrystallization from ethyl acetate, it melts at 1210C. Yield 3.5g.
The dihydrochloride of the compound melts at 2040C with decomposition.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into the usual pharmaceutical application forms in a manner known per se, eg. B. incorporate into tablets, dragees or suppositories. The single dose is generally between 25 to 300 mg, preferred single dose 50 to 250 mg.
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