AT290532B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. 



   Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Ratten, nachgewiesen. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann Ri beispielsweise folgende Bedeutungenhaben : Als Alkylgruppe : die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Iso- 
 EMI2.2 
 
2-Dimethylpropyl-,hexyl-oder die Cycloheptylgruppe ; als Cycloalkenylgruppe:die 2-Cyclopenten-1-yl-,2-Cyclohe-   xen-l-yl-,   3-Cyclohexen-1-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-1-yl- oder die 3-Cyclohepten-1-ylgruppe;   alsPhenylalkylgruppe : dieBenzyl-, Phenäthyl-oder   die    < x-Methylphenäthylgruppe.   
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. 



   Geeignete reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der o-oder   p-Toluolsulfonsäureester   oder der Methansulfonsäureester. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit von Wasser. Als Lösungsmittel können Alkanole, z. B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, z. B. Dioxan, Di-   äthylenglykolmonomethyläther,   Carbonsäureamide, wie N, N-Dimethylformamid, oder Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als solche eignen sich anorganische Basen oder Salze, z. B.

   Alkalimetall-   hydroxyde,-hydrogencarbonate,-carbonate oder-phosphate,   wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Es können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden ; ferner sind auch tertiäre organische Basen, wie   z.   B.   N, N- Diisopropyl-   - äthylamin, geeignet
Als Ausgangsprodukte des Verfahrens   können z. B.   die weiter vorne aufgezählten reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, deren Symbole Rl und   1\   mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Eine Gruppe von Bromiden der allgemeinen Formel (III) können   z. B.   erhalten werden, wenn man   1-Alkyl-aziridine   (vgL A.

   Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, Part One, John Wiley Sons   Inc.,   London   [1964])   mit Bromcyan in Dioxan umsetzt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren über-   geführt   Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässerig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid. 



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie 
 EMI3.5 
 
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich   zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht.

   Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 30 bis 300 mg eines erfindungsgemäss erhält-   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 lichen Wirkstoffes, u. zw. 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. 



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als weitere oraleDoseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin, Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat,   z. B.   in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NaC)   oder   Ascorbinsäure.   In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu einem Gemisch von 4 g Natriumhydroxyd, 15 ml Wasser und 300 ml Dimethylsulfoxyd löst man 28,4gp-(2-Isovaleramido-äthyl)-enzolsulfonamidund 16 gN-(2-Chlor-äthyl)-N- - n-butyl-cyanamid. Die erhaltene Lösung kocht man 1 h am Rückfluss   (Badtemperatur : 1100).   Das Dimethylsulfoxyd wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, ein braunes Öl, in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht dreimal mit Wasser, trocknet und filtriert die organische Phase, die nach Eindampfen braune Kristalle ergibt. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man das 1-[p-(2-Iso-   valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin   vom Smp. 130 bis 130, 5 . 



   In analoger Weise erhält man aus : 
 EMI4.1 
 



  111 bis   1120 :  
14,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid und   27,   0   g p- (2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfon-   
 EMI4.2 
 azolidin, Smp. 114 bis 1160 ;
16, 0   gN- (2-Chlor-äthyl)-N-n-butyl-cyanamid   und 28,4 gp-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamiddas1- [p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin.smp.130  
 EMI4.3 
    N- (2- Chlor-äthyl)-N-n-butyl-cyanamid und 33, 9 g p- [2- (2-Chlorbenzamido)-äthyll-ben--2-imino-3-n-butyl-imidazolidin   als   Öl ;     16,   0 gN-(2-Chlor-äthyl)-N-isobutyl-cyanamid und 28,   4 gp- (2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfon-   
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 bis 1490. 



     Beispiel 2 :   Zu einem Gemisch von 4 g Natriumhydroxyd, 15 ml Wasser und 300 ml Dimethylsulfoxyd löst man 28, 4g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfonamid und 16 gN-(2-Chlor-äthyl)-N- - tert. butyl-cyanamid. Die erhaltene Lösung kocht man 1 h am Rückfluss   (Badtemperatur : 1100).   Das   Dimethylsulfoxyd   wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, ein braunes Öl, in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht dreimal mit Wasser, trocknet und filtriert die organische Phase, die nach Eindampfen braune Kristalle ergibt. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man das 1-[p-Iso-   valeramido-äthyl)-benzolsulfonyl]-2-imino-3-tert.   butyl-imidazolidin vom Smp. 152 bis 1540. 



   In analoger Weise erhält man aus : 
 EMI5.2 
 
N- (2-Chlor-äthyl)-N-tert. butyl-cyanamid- imidazolidin, Smp. 166 bis   1680 ;  
17,4g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid und   27,   0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 



  138 bis   1390j     17,   4 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid und 28,4 g   p- (2-Valeramido- äthyl)-benzol-   
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 

Claims (1)

1. EMI6.2 in welcher m 2 oder 3, Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durchNiederalkyl substituierte Cycloalkyl-, cycloalkyl-alkyl-oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einePhenylgruppe oder eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wobei die als R bzw.

   in Rg vorliegende Phenylgruppe durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen ein-bis dreifach substituiert sein kann, und R4 Wasserstoffoder die Methylgurppe bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher m, R3 und R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher R1 und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben,

   unter Ringschluss kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt