AT302307B

AT302307B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten bzw. von Säureadditionssalzen hievon

Info

Publication number: AT302307B
Application number: AT699470A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-07-31
Publication date: 1972-10-10
Also published as: CS177051B2

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
Rin welcher   R, R , R   und D und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Imino- 

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 gruppe darstellt, mit einer NCO-Gruppe oder NCS-Gruppe in ihrem Molekül aufweisenden Verbindung, bei- spielsweise Cyansäure oder einem Salz hievon, Thiocyansäure oder einem Salz hievon, einem Carbaminsäure- ester, einem Thiocyansäureester oder einem Carbaminsäurehalogenid, oder mit Phosgen im Falle der Bedeutung einer Iminogruppe für Z umgesetzt,

   wonach gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate mit Phosphori pentasulfid zu entsprechenden Chinazolinthionderivaten umgesetzt werden oder die erhaltenen Chinazolin- thionderivate mit einem Oxydationsmittel zu entsprechenden Chinazolinonderivaten umgesetzt werden und ge- gebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   Beispiele für brauchbare Salze von Cyansäure sind Natriumcyanat, Ammoniumcyanat und Kaliumcyanat. 



   Beispiele für Salze der Thiocyansäure (Rhodansäure) sind Natriumrhodanat, Kaliumrhodanat und Ammonium- rhodanat. Beispiele für Carbaminsäureester sind Alkylcarbamate, wie Äthylcarbamat und Methylcarbamat. Ein
Beispiel für ein Carbaminsäurehalogenid ist Carbamoylchlorid. 



   Die Umsetzung mit einer eine-NCO-oder-NCS-Gruppe in ihrem Molekül aufweisenden Verbindung kann in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Umsetzungstempera- tur und das Lösungsmittel werden im Hinblick auf die verwendete Verbindung mit einer NCO-Gruppe
NCS-Gruppe gewählt. 



   Die Umsetzung mit zumindest äquimolarer Menge Phosgen wird bei der Anwesenheit eines inerten Lösungs- mittels, wie Äther, Benzol, Chloroform, Toluol,   Dioxan od. dgl. und eines geeigneten säurebindenden Mittels,   wie beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder N-Methylpiperidin, Alkali- metallhydroxyde. wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd und Alkalimetallcarbonaten, wie Natriumcarbonat 
 EMI2.1 
 Oxydationsmittel können hiebei Wasserstoffsuperoxyd oder Permanganate verwendet werden. Das Lösungsmittel und die Umsetzungstemperatur werden im Hinblick auf das verwendete Oxydationsmittel gewählt. 



   Für die obige Umsetzung als Ausgangsstoff benötigte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung eines Indolderivats der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in welcher D,   R, R , R   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und   R5 eine Alkoxycarbonylgruppe   mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel und anschliessendes Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in welcher D,   R, R , R , Rg   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und erforderlichenfalls weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI3.1 
 in welcher   R, R , R ,

   D   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Ammoniak zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in welcher   R, R , R , D   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. 



   Zur Oxydation der Indolderivate der allgemeinen Formel (VII) kann beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd oder eine Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat u. dgl. (vorzugsweise Chromsäure oder Ozon) verwendet werden. Die Umsetzungstemperatur und die Wahl des Lösungsmittels sind von dem in zumindest stöchiometrischer Menge zugesetzten Oxydationsmittel abhängig, wobei als Lösungsmittel Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure u.   dgl.,   verwendet wird. 



   Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylsulfoxyd usw. oder in einem Lösungsmittelgemisch aus diesen bei der Anwesenheit eines Hydrolysereagenz, wie beispielsweise eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, eines Erdalkalimetallhydroxyds, wie Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder in der Anwesenheit einer Ammoniumverbindung, wie Ammoniumhydroxyd durchgeführt.

   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (IVb)   können aber auch durch die Behandlung von Benzonitrilderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in welcher   R, R , R   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   D-M,   (X) in welcher D die oben angegebene Bedeutung besitzt und M, Li, MgBr,   MgCl   oder MgI bedeutet, hergestellt werden. 



   Nach der oben beschriebenen Umsetzung werden beispielsweise folgende Chinazolinderivate erhalten : 
 EMI3.4 
 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

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An Hand der folgenden Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert :   Beispiel l :   Zu einer Lösung von 11, 4 g rohem 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon in 100 ml Eisessig wurden 3, 17 g Kaliumcyanat hinzugefügt, das erhaltene Gemisch auf 55 bis   600C   erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser von   OOC   aufgenommen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und 
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 (lH)-chinazolinon,1-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-brom-2(1H)-chinazolinon, Fp. = 121 bis 1230C (Zersetzung). 



   Beispiel2 :ZueinerLösungvon2,86g2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenonin20mlEis-   essig wurde 1, 0 g   Natriumthiocyanat hinzugefügt, worauf das so erhaltene Gemisch 20   h bei 600C   gerührt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit 50 ml Chloroform verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck bis zu einem öligen Rückstand eingedampft wurde. Dieser Rückstand wurde über Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, wobei sich l-Cyclopropylmethyl-4-phe-   nyl-6-chlor-2 (lH)-chinazolinthion ergab. Durch   Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform erhielt man orange nadelförmige Kristalle, Fp. = 230 bis   2310C.   



     Beispiel 3 :   Zu einer Lösung von   S,   72 g   2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon   in 40 ml Eisessig wurden 2, 43 g Kaliumthiocyanat hinzugefügt, wonach das erhaltene Gemisch auf   550C   erhitzt wurde und 
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   Das in den Beispielen 1 bis 3 als Ausgangsstoff verwendete 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon wurde wie folgt hergestellt : Zu einer Suspension von 60, 2 g 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor- 
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 indol-2-carbonsäureäthylesterhitzt, für 6 h auf dieser Temperatur belassen, anschliessend in Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert. 



  Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt dabei 61, 8 g rohes 2- (Cyclopropylmethyl-äthyloxalyl-amino)-5-chlor-benzophenon in Form eines Öls, das in einem Gemisch von Äthanol mit Petroläther in 
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 einer 40%igen wässerigen   Kaliumhydroxydlösung   hinzugefügt wurden. Das so erhaltene Gemisch wurde auf eine Temperatur von 50 bis 550C erhitzt und für 2 h auf dieser Temperatur belassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, der darin enthaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden dabei 43, 4 g rohes 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon mit einem Fp. =   770C   erhalten.

   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man die reine Verbindung mit einem Fp. = 86 bis   870C.   



   Die Hydrolyse des 2-(Cyclopropylmethyl-äthyloxalyl-amino)-5-chlor-benzophenons kann jedoch auch wie folgt durchgeführt werden :
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(Cyclopropylmethyl-äthyloxalyl-amino)-5-chlor-benzophenon in 62,5 ml Wasser wurde ein Gemisch von 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Wasser hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen bei vermindertem Druck konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zuerst mit Wasser und dann mit einer 20%igen Kaliumhydroxydlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms bei vermindertem Druck erhielt man   2-Cyclo-     propylmethylamino-5-chlor-benzophenon   in quantitativer Menge. 



   Durch die Ausführung der oben für   l-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester   

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    2-carbonsäure2- (Cyclopropylmethyl-hydroxyoxalyl-amino)-5-chlor-benzophenon   in Form eines Öls erhalten. 



   Zu 8 g dieses erhaltenen   2- (Cyclopropylmethyl-hydroxyoxalyl-amino)-5-chlor-benzophenon wurden   9, 2 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergab sich 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon mit einem Fp. = 82 bis   830C.   Die 
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   Die Herstellung des 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenons wurde weiters noch wie folgt durchgeführt :
Zu einer Suspension von 73, 6 g 1-Cyclopropylmethyl-2-cyano-3-chlor-indol in 500 ml Eisessig wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 70 g Chromsäureanhydrid in 70 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Danach wurde das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend bei ver- 
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   Zu einer Lösung von 34 g des   erhaltenen 2- (Cyclopropylmethyl-cyanocarbonyl-amino)-5-chlor-benzo-   phenon in 100 ml Äthanol wurde eine Lösung von 120 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch 1 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Extraktion mit Chloroform, Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde aus dem erhaltenen Rückstand über Silikagel chromatographisch mit Chloroform als Eluiermittel das   2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon,   Fp. = 82 bis   83 C,   erhalten.

   Nach Infrarot-Absorptionsspektrum ist diese Verbindung identisch mit der mittels   1- Cyc10propylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-     - 2- carbonsäureäthylester hergestellten.    
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 und 17 h bei dieser Temperatur gerührt wurde. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird es in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die dabei erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, wobei 3, 46 g 1- (ss-Cyclohexyläthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon erhalten wurde, das bei Umkristallisierung aus Äthanol gelbliche feine Kristalle, Fp. = 115, 5 bis 116, 50C, ergab. 



   Bei der Herstellung des Ausgangsstoffes wurde wie folgt vorgegangen : 
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 95 ml Eisessig wurde eine Lösung von 11, 5 g Chromsäureanhydrid in 11, 5 ml Wasser bei einer Temperatur von 20 bis   250C   tropfenweise   hinzugefügt, wonach   das erhaltene Reaktionsgemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde und 5 h auf einer Temperatur von 50 bis    550C   gehalten wurde. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde in 500 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei sich   17, 5g2- [ (ss-Cyclohexyläthyl)-äthyloxalyl-amino]-5-chlor-   benzophenon in Form eines Öls ergaben.

   Zu einer Lösung von 17, 5 g des erhaltenen   2- [ (ss-Cyclohexyläthyl)-     - äthyloxalyl-amino]-5-chlor-benzophenons   in   400 ml   Äthanol wurden tropfenweise 150 ml konz. Salzsäure hinzugefügt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 7 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurden zu dem so erhaltenen Rückstand 300 ml kaltes Wasser hinzugefügt und mit konz. Ammoniak neutralisiert. Nach Extraktion mit Äther werden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei sich 10, 7 g 2-(ss-Cyclohexyläthylamino)-5-chlorbenzophenon in Form eines braunen Öls ergaben. 



   Beispiel 5: Eine Mischung von 2, 15 g   2-Cyclohexylamino-5-chlorbenzophenon,   3 g Äthylcarbamat und 0, 15 g Zinkchlorid wurde auf 190 bis 2000C erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, wonach nach Abkühlen mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten   Methy1enchloridextrakte   wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert, wobei 1-Cyclohexyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon in Form eines gelben Feststoffes   mit einem Fp. =etwa   1200C und einem Infrarot-Absorptionsspektrum   (v vjol) :   1600,1590, 1580, 1540 cm-l erhalten wurde. 
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   Beispiel 6 : Zu einer Lösung von   2,     85g 2-Cyclopropylmethyl-amino-5-chlor-benzophenonimin   und 12 ml Triäthylamin in 70 ml Benzol wurden unter Kühlung tropfenweise 70 ml einer Lösung von 10% Phosgen 

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 in Benzol hinzugefügt, das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. 



   Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat in Wasser und 100 ml Chloroform   hinzugefügt, wonach   das Gemisch gerührt wurde. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 1-Cyclopropylmethyl-   -4-phenyl-6-chlor-2 (1H)-chinazolinon,   Fp. = 171 bis   1720C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI7.2 
 bedeutet, W Sauerstoff oder Schwefel, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,   RI, R, und R,   jedes für sich Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis   4 C-Atomen,   eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine   A1kylsulfinylgruppe   mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Trifluormethylgruppe, und R4 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen darstellt bzw.

   von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass   eine Verbindungderallge-   meinen Formel 
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 in welcher D, n,   R, R   und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Imino- gruppe bedeutet, mit einer   eine-NCO-Gruppe oder-NCS-Gruppe   in ihrem Molekül aufweisenden Verbindung, beispielsweise Cyansäure oder einem Salz hievon, Thiocyansäure oder einem Salz hievon, einem Carbaminsäureester, einem Thiocyansäureester oder einem Carbaminsäurehalogenid oder mit Phosgen im Falle der Bedeutung einer Iminogruppe für Z umgesetzt wird,

   wonach gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate mit Phosphorpentasulfid zu entsprechenden Chinazolinthionderivaten oder die erhaltenen Chinazolinthionderivate mit einem Oxydationsmittel zu entsprechenden Chinazolinonderivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als eine-NCO-Gruppe bzw.

- NCS-Gruppe im Molekül aufweisende Verbindung Cyansäure, Natriumcyanat, Kaliumcyanat, Ammoncyanat, Thiocyansäure (Rhodansäure), Natriumrhodanat, Kaliumrhodanat, Ammoniumrhodanat, ein Alkylcarbamat, oder Carbaminsäurehalogenid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen <Desc/Clms Page number 8> Formel EMI8.1 in welcher D, W, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, n= 1 und R4 eine Cyclopropyl- EMI8.2 EMI8.3 in welcher D, n, R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Iminogruppe bedeutet, mit einer eine-NCO-Gruppe oder-NCS-Gruppe in ihrem Molekül aufweisenden Verbindung oder mit Phosgen im Falle der Bedeutung einer Iminogruppe für Z umgesetzt wird, wonach gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate mit Phosphorpentasulfid zu entsprechenden Chinazolinthionderivaten,

oder die erhaltenen Chinazolinthionderivate mit einem Oxydationsmittel zu entsprechenden Chinazolinonderivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI8.4 in welcher W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, D eine Phenyl-, o-Halogenphenylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe, n = 1, Rl Wasserstoff, Halogen, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei diese Gruppen in 6-Stellung des Chinazolinrings stehen, R Wasserstoff und R4 eine Cyclopropylgruppe bedeuten, bzw.

von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.5 in welcher D, n, Rl'R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Iminogruppe bedeutet, mit einer eine-NCO-Gruppe oder-NCS-Gruppe in ihrem Molekül aufweisenden Verbindung <Desc/Clms Page number 9> oder mit Phosgen im Falle der Bedeutung einer Iminogruppe für Z umgesetzt wird, wonach gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate mit Phosphorpentasulfid zu entsprechenden Chinazolinthionderivaten,

oder die erhaltenen Chinazolinthionderivate mit einem Oxydationsmittel zu entsprechenden Chinazolinonderivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher D eine Phenylgruppe, n 1, Rl Halogen oder eine Nitrogruppe bedeuten und diese Gruppen in 6-Stellung des Chinazolinringes stehen, R Wasserstoff und R4 eine Cyclopropylgruppe bedeuten, bzw.

von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in welcher D, n, R, R und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Iminogruppe bedeutet, mit einer eine-NCO-Gruppe oder-NCS-Gruppe in ihrem Molekül aufweisenden Verbind dung oder mit Phosgen im Falle der Bedeutung einer Iminogruppe für Z umgesetzt wird und die allenfalls erhaltenen Chinazolinthione zu den entsprechenden Chinazolinonen oxydiert werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.3 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI9.4 mit der Bedeutung von Wasserstoff, Halogen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Trifluormethylgruppe für R3'n eine ganze Zahl von 1 bis 3, R 1 Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und <Desc/Clms Page number 10> R4 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, beudeten, bzw.

von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 in welcher D, n, R, R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Sauerstoff oder eine Imino- gruppe bedeutet, mit Cyansäure oder einem Salz hievon, einem Carbaminsäurehalogenid oder einem Carbaminsäureester umgesetzt wird, wonach gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI10.3 mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Halogen für Rs, n eine ganze Zahl von 1 bis 3, Rl Wasserstoff, R Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe und R4 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.4 EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 gen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl- - 2 (lH) - chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzenhievon, dadurch ge- EMI11.2 Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor- - 2 (lH)-chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch ge- EMI11.3 Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-brom- - 2 (1H) - chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzenhievon, dadurch gekennzeichnet, dass2-Cyclopropylmethylamin-5-brom-benzophenonoderdasKetimindieserVerbindung, mit einer eine-NCO-Gruppe oder eine-NCS-Gruppe im Molekül aufweisenden Verbindung oder mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen 1- Cyclopropylmethyl-4-phenyl- - 6-methyl-2 (lH)-chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Cyclopropylmethylamino-5-methyl-benzophenon der das Ketimin dieser Ver- bindung mit einer eine-NCO-Gruppe oder eine-NCS-Gruppe im Molekül aufweisenden Verbindung oder mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-meth- oxy-2 Chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch EMI11.4 mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropylemthyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2 (1H)-chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, da- EMI11.5 Verbindung, oder mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4- (o-fluorphenyl)- EMI11.6 mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor- - 2 (lH)-chinazolinthion bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch ge- EMI11.7 <Desc/Clms Page number 12> dass 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon oder das Ketimin dieser Verbindungpentasulfid zum entsprechenden Chinazolinthion umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des neuenl-Cyclopropyl-4- (2'-pyridyl)-6-brom- - 2 (lH) - chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass (2-Cyclopropylamino-5-brom-phenyl)- (pyridyl-2')-keton oder das Ketimin dieser Verbindung mit einer eine-NCO-Gruppe oder eine-NCS-Gruppe im Molekül aufweisenden Verbindung oder mit Phosgen im Falle der Verwendung des Ketimins umgesetzt wird und das allenfalls erhaltene Chinazolinthion zum entsprechenden Chinazolinon oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.