AT309444B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-onen sowie von den Säureadditionssalzen hievon - Google Patents

Description

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   Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen   Thieno [2, 3-e][1. 4]-diazepin-2-onen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und von den für pharmazeutische Zwecke geeigneten Säureadditionssalzen, in welcher Form jeder der Substituenten Rl und   R2   für Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Pro- 
 EMI1.2 
 stoffatomen darstellt. 



   Die Verbindungen gemäss der Formel (I) können nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin R, Rl, R2 und RB oben genannte Bedeutung haben, mit Hydrazin. 



   DieReaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und einer erhöhten Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise Palladium, Platin oder Nickel, auf einem Träger, wie beispielsweise aktivierter Holzkohle, Diatomenerde, Silicagel oder Glas dispergiert, um die Reaktion zu beschleunigen, durchgeführt. 



   DieVerbindung der Formel (I), worin   RS   für niedrig Alkyl steht, können weiters auf folgende Art hergestellt werden :
Durch Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 

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 worin R31 niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für einen reaktionsfähigen Esterrest (beispielsweise Halogen, Methylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy oder Schwefelsäurerest) steht. 



   Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, indem man zuerst die Verbindung   (11)   in ein Alkalimetallsalz mit einem Metallatierungsmittel, wie beispielsweise metallisches Alkali (Li, Na oder K) oder einer Alkalimetallverbindung (Hydrid, Alkoxyd oder Amid eines Alkalimetalls) überführt und sodann das Alkalimetallsalz mit einer Verbindung (III) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und   Rückflusstemperatur   umsetzt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet. 



   Die Ausgangsverbindung   (11)   ist eine neue Verbindung und kann beispielsweise nach folgenden Methoden hergestellt werden. 
 EMI2.1 
 



   Ein spezifisches Beispiel zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) ist folgendes :
Eine Lösung von 2, 5 g 2-Jodacetamido-3-o-methoxy-benzoyl-5-äthylthiophen in 15 ml Dimethylform- amid wird unter Rühren mit 0, 42 g Natriumazid versetzt und das resultierende Gemisch 30 min lang bei   600C   gerührt. Nach der Reaktion werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise 20 ml Eiswasser hinzugefügt und wird das ganze auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene rotbraune gelatinartige Sub- stanz wird mit Ligroin behandelt, wobei man weisses kristallines 2-Azidoacetamido-3-o-methoxybenzoyl-5- - äthyl-thiophen mit einem Schmelzpunkt von 83 bis   840C   erhält. 



   Die Verbindungen gemäss Formel (I) und die für pharmazeutische Zwecke geeigneten Säureadditionssalze derselben haben eine ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit hinsichtlich Narkosepotenzierung, Unter- 

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 drückung von Aggressivverhalten und als krampfverhindernde Mittel, wie die folgenden Tests zeigen. 



   I. Narkosepotenzierung. 



   Der Einfluss einer 30 min langen Vorbehandlung mit der Testverbindung auf die Wirkung von 40 mg/kg (subnarkotische Dosis) von Hexobarbital wurde unter Verwendung von aus 6 männlichen Mäusen bestehenden Gruppen untersucht. Die Wirkung der Narkosepotenzierung durch die Testverbindung wurde durch das mehr als   SOhdauerndeVerschwinden vonAggressionsreflexen   bestimmt. Der Aggressionsreflex wurde 15 und 30 min nach der Verabreichung von Hexobarbital untersucht. Wenn bei jeder Zeit kein Reflex festgestellt werden konnte, so wurde das Ausmass der Narkosepotenzierung mit 100% bewertet und PD   50 (500/0 Potenziierungsdosis)   der Testverbindung graphisch bestimmt. 



   11. Unterdrückung des Aggressionsverhaltens. 



   Aggressionshandlungen wurden bei den Mäusen durch die von Tedeschi et al. in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 125 [1959], S. 28ff beschriebene Methode hervorgerufen. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) wurde die Testverbindung oral 60 min vor Erzeugung des elektrischen Fussschocks über 3 min mit 530 V pulsierendem Gleichstrom,   1, 3 mA,   10   Hz/sec,   verabreicht. Beim Auftreten von 3 Aggressionsepisoden oder weniger innerhalb 3 min wurde die Unterdrückung durch die Testverbindung   angenom-   men. Die Vergleichsmäuse von 81 Paaren zeigten Aggressionsepidosen von 8, 7 Mal des Durchschnittes unter denselben Bedingungen. Die    ED , d.   h. die Dosis die erforderlich ist, 50% der aggressiven Paare zu unterdrükken, wurde graphisch bestimmt. 



   III.   Krampfverhindemde   Wirkung
Pentylentetrazol (150   mg/kg)   wurde 15 min nach der   intraperitonealen VerabreichungderTestverbindung   gruppen verabreicht, die jeweils aus 6 Mäusen bestanden. Die Anzahl der toten Mäuse wurde innerhalb 3 h nach der Verabreichung des Pentylentetrazols gezählt und sodann die    ED50'die Dosis.   die erforderlich war, das letale Ausmass auf 50% herabzusetzen, graphisch bestimmt. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Ergebnisse <SEP> : <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Narkosepotenzierung <SEP> PD50 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 1,25
<tb> B <SEP> 1. <SEP> 9 <SEP> 
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Unterdrückung <SEP> des <SEP> Aggressionsverhaltens,
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 3, <SEP> 7
<tb> C <SEP> 15
<tb> D <SEP> 30
<tb> Krampfverhindernde <SEP> Wirkung
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> D <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 Die oben erwähnten Verbindungen (A-D) sind folgende :

   
 EMI3.2 
 
Im Hinblick auf die verschiedenen, oben erwähnten Tests können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutische Säureadditionssalze sicher als kleine Beruhigungsmittel für die Behandlung von Neurosen, Angstgefühlen, Spannungen und Depressionszuständen in Form von pharmazeutischen Präparaten mit einem geeigneten herkömmlichen Träger oder Hilfsstoff, oral ohne Nachteil für den Patienten verabreicht werden. 

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   Die pharmazeutischen Präparate können in jeder konventionellen Form, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver vorliegen. 



   Die orale tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes hievon für Erwachsene liegt gewöhnlich in einem Bereich von etwa 10 bis 60 mg in   Einzel- oder Mehrfachdosen.   



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   Eine Lösung von 4 g 2-Azidoacetamido-3-o-methoxybenzoyl- 5 - äthylthiophen in 60 ml Äthanol wird mit 2 g 5% Palladium auf Holzkohle und sodann mit einer Lösung von 0, 3 g Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol unter Rühren versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 h (starke   Stickstoffgasentwicklung) und sodann   weitere 30 min bei   500C   gerührt wird. Der unlösliche Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. 



   Der ölige Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt blassgelbes kristallines 5-o-Methoxyphe- 
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 wird in 70 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wird auf   400C   erhitzt, mit 0, 58 g Natriummethoxyd versetzt und das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt, wobei sich eine blassbraune homogene Lösung bildet. Nach dem Abdestillieren von etwa 10 ml Methanol und Toluol werden langsam 1, 3 g Dimethylsulfat zugegeben und wird das resultierende Gemisch 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Toluolschicht mit Wasser und sodann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Toluol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit Hexan und einer geringen Menge Äthanol versetzt. Beim Kratzen des Kolbens erfolgt Kristallisation.

   Die Kristalle werden abgenutscht und aus einem Gemisch von Hexan und Äthanol umkristallisiert, wobei man weisses kristallines 5-p-Chlorphenyl-1,   6, 7-trimethyl-l, 2-di-   hydro-3H-thieno   [2,     3-e] [l, 4]-diazepin-2-on   mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184 C in 76%iger Ausbeute erhält. 

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Claims (1)

1. Unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien, können folgende Verbindungen hergestellt werden : 1. 5-p-Chlorphenyl-6, 7-dimethyl-1, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4]-diazepin-2-on, Fp. = 243 bis 245 C, Fp. des Hydrobromids 262 bis 2630C EMI4.2 6, 7-dimethyl-l, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4]- diazepin-2-on, Fp. =228 bis 2290C 7. 5-Phenyl-1-methyl-1,2,7,8,9,10-hexahydro-3H, 6H- [1]-cyclohepathieno [2,3-e][1,4]-diazepin-2- - on, Fp. = 150 bis 151 C 8. 5-Phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-3H, 6H-[1]-cyclopentathieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on, Fp. = 2430C EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> oder R 1 und R 2 kombiniert Trimethylen oder Pentamethylen bilden ;

   Rs Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R Wasserstoff, Halogen, CF, oder niedrig Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht für Wasserstoff steht, wenn jeder der Substituenten R 1 und R2 Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie von den für pharmazeutische Zwecke geeigneten Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 mit Hydrazin umsetzt, oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R s Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R st niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, umsetzt, wobei in den obigen Formeln R,

   R\ R und R die genannte Bedeutung haben und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindungder allge- EMI5.4 lenstoffatomen steht oder R und R2 kombiniert Trimethylen oder Pentamethylen bilden ; Rs Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R Wasserstoff, Halogen, CF, oder niedrig Alkoxy mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht für Wasserstoff steht, wenn jeder der Substituenten R und R Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit Hydrazin umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), worin jeder der Substituenten Rl und R 2 für Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R 1 und R 2 kombiniert Trimethylen oder Pentamethylen bilden, R Wasserstoff darstellt und R Wasserstoff, Halogen, CF, oder niedrig Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht für Wasserstoff steht, wenn jeder der Substituenten RI und R2 Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 4 EMI5.5 worin R st niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt,

   umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.