AT311556B - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-AminopenicillansäureInfo
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Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung von Enzymzubereitungen, u. zw. von solchen aus Deacylaseenzymen, welche die Amidbindung in Penicillinen spalten.
Ziel der Erfindung ist somit die Herstellung von 6-Aminopenicillansäure unter Anwendung von wasserunlöslichen Enzymzubereitungen, die aus einem Reaktionsmedium zur Wiederverwendung gewonnen werden können und eine zweckmässige Form zum Lagern und Transportieren des Enzyms darstellen. Auch wenn 6-Aminopenicillansäure unter Anwendung der Zubereitungen hergestellt wird, ist sie reiner als bei Verwendung von wasserlöslicher Penicillindeacylase, da Spuren des Enzyms selbst im Produkt gewöhnlich nicht vorhanden sind.
Weiterhin kann die Enzymzubereitung für die enzymatische Trennung bestimmter N-Acyl-Dl-Aminosäuren verwendet werden.
Die erfindungsgemäss eingesetzten wasserunlöslichen Enzymzubereitungen weisen ein Deacylaseenzym, das bekanntlich die Amidbindung in Penicillinen spaltet, mittels eines wasserlöslichen Dialdehyds an ein im nachstehenden definiertes wasserunlösliches Absorptionsmittel gebunden, auf.
Vorzugsweise wird das Deacylaseenzym aus Bakterien, wie Stämmen von Escherichia coli, wenn es zum Spalten von Benzylpenicillin in 6-Aminopenicillansäure verwendet wird, oder beispielsweise aus Pilzen und Actinomyceten, wenn es zum Spalten von Phenoxymethylpenicillin verwendet wird, erhalten.
Vorzugsweise ist der wasserlösliche Dialdehyd Glyoxal oder Glutaraldehyd.
Das wasserunlösliche Absorptionsmittel ist vorzugsweise ein fein zerteiltes Polymermaterial, da dann die Enzymzubereitung besser wirksam ist. Das wasserunlösliche Absorptionsmittel muss derartige Eigenschaften aufweisen, dass mindestens 25 g der Endenzymzubereitung, wenn sie in eine 30, 4 X 2, 43 cm Säule gepackt ist, 5 ml/h einer 0, 5% G/V wässerigen DL-Phenylacetamid-p-hydroxyphenylglycin-Lösung mit einer Wirksamkeit von mindestens 90% nach mindestens 12 h bei 370C lösen. Weiterhin müssen mindestens 50 g der Enzymzubereitung in einem gerührten Reaktor mindestens 70% des Kaliumbenzylpenicillins in 100 ml einer 1% G/V wässerigen Lösung bei einem PH-Wert von 7, 8 nach 6 h bei 370C in 6-Aminopenicillansäure umwandeln.
Geeignete Absorptionsmittel sind Zellulosepulver und verschiedene Zellulosederivate, Ionenaustauscherharze, Silikagel, kolloidales Siliziumoxyd und Polymermaterialien.
Ein besonders geeignetes Polymermaterial ist Nylon, vorzugsweise in fein zerteilter Form. Eine bevorzugte
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500 Grammäquivalente/l06 g. Das Nylon kann teilweise hydrolysiert sein, beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure, um die Anzahl an freien Aminogruppen zur Bindung an das Enzym durch den Dialdehyd zu erhöhen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 6-Aminopenicillansäure besteht darin, dass Benzylpenicillin oder ein Salz hievon in wässeriger Lösung mit einer wasserunlöslichen Enzymzubereitung, hergestellt durch Inberührungbringen eines wasserunlöslichen Absorptionsmittels, in feinzerteilter Form, wie ein Zellulosepulver oder Zellulosederivat, ein Ionenaustauscherharz, Silikagel, kolloidales Siliziumoxyd oder ein Polymermaterial, vorzugsweise Nylon, mit einer Penicillindeacylase, vorzugsweise ein Deacylaseenzym aus Bakterien, insbesondere Escherichia coli, und mit einem wasserlöslichen Dialdehyd, wie Glutaraldehyd oder Glyoxal, in wässeriger Lösung, vorzugsweise mit einem pH-Wert von 5 bis 9, behandelt wird.
Das wasserabsorbierende Material kann zuerst mit der Deacylase oder mit dem Dialdehyd oder mit beiden gleichzeitig in Berührung gebracht werden.
Wenn das Absorptionsmittel zuerst mit dem Enzym in wässeriger Lösung in Berührung gebracht wird, ist für eine gute Absorption eine Verweilzeit von 12 bis 24 h erwünscht. Dann wird das Produkt gewöhnlich während 1 bis 24 h bei 0 bis 300C mit dem Dialdehyd in Berührung gebracht. Wenn das Absorptionsmittel zuerst mit dem Dialdehyd und dann mit dem Enzym oder mit beiden gleichzeitig in Berührung gebracht wird, ist ähnlich eine verlängerte Berührungszeit erwünscht. Das feste Produkt kann mit Wasser zur Entfernung von nicht gebundenem Protein und nicht reagiertem Glutaraldehyd gewaschen werden.
Wenn der Träger keine chemischen Gruppen aufweist, die imstande sind, mit dem Dialdehyd zu reagieren, werden die absorbierten Enzymmoleküle miteinander durch den Dialdehyd vernetzt. Wenn der Träger Gruppen enthält, die mit dem Dialdehyd reagieren können, tritt zusätzlich zur Vernetzung der Enzymmoleküle miteinander durch den Dialdehyd eine mehrfache Vernetzung der Enzymmoleküle mit dem Träger auf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : al) Eine teilweise gereinigte Zubereitung von Penicillindeacylase wurde hergestellt, indem das Enzym aus den Zellen eines Penicillindeacylase erzeugenden Stammes von Escherichia coli NC 1B 8743 auf mechanische Weise in einem Homogenisator freigesetzt, zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit mit Ammoniumsulfat bis zu 40% niger Sättigung behandelt, der Niederschlag verworfen, weiteres Ammoniumsulfat bis zu 75%iger Sättigung zugesetzt, der Niederschlag gesammelt und in Wasser gelöst, dann gegen Wasser dialysiert und schliesslich gefriergetrocknet wurde.
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Glutaraldehyd wurde bis 5% (G/V) zugesetzt und die Mischung 30 min lang gerührt. 2, 5 g teilweise gereinigte Penicillinacylase wurden dann zugesetzt und die Mischung 2 h lang gerührt. Das feste Produkt wurde dann durch Filtrieren isoliert und durch das in Beispiel 2a beschriebene Verfahren gewaschen. b) 20 g des behandelten Enzyms wurden verwendet, um 100 ml einer 2% G/V Kaliumbenzylpenicillinlösung in 2 h bei PH 7, 8 und 370C enzymatisch zu deacylieren. In zwei aufeinanderfolgenden Versuchen wurden 95% des Substrats in 6-Aminopenicillansäure umgewandelt.
Beispiel 7 : a) Das in Beispiel 5a beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei Aminoäthylzellulose als Träger an Stelle von Diäthylaminoäthylzellulose verwendet wurde. b) 20 g der Zubereitung wurden verwendet, um 100 ml einer 1% G/V Kaliumbenzylpenicillinlösung in 2 h
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Substrats in 6-Aminopenicillansäure umgewandelt.
Beispiel 8 : a) 2 g Nylon (Teilchengrösse 53 bis 75,Lt ; 472 Grammäquivalente NH2 Gruppen/106 g) wurden mit 200 ml Enzymlösung (hergestellt durch Lösen von 240 mg Enzym, hergestellt wie in Beispiel la, beschrieben, in
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lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Zentrifugieren gesammelt und gut mit Wasser gewaschen.
Die Wirksamkeit der festen Enzymzubereitung bei Verwendung von Phenylacetamid als Substrat betrug 13, 950 Mol/h/g. b) 4 g feste Enzymzubereitung, hergestellt wie oben beschrieben, wurden verwendet, um 750 ml 15 mM Lösung von Benzylpenicillin in 0, 05 M Natriumphosphatpuffer bei PH 8 und 370C zu trennen. Nach 17 min hatten sich 70% des Substrats in 6-Aminopenicillansäure, nach 25 min 90% und nach 33 min 95% umgewandelt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : EMI3.3 Benzylpenicillin oder ein Salz hievon in wässeriger Lösung mit einer wasserunlöslichen Enzymzubereitung, hergestellt durch Inberührungbringen eines wasserunlöslichen Absorptionsmittels, in fein zerteilter Form, wie ein Zellulosepulver oder Zellulosederivat, ein Ionenaustauscherharz, Silikagel, kolloidales Siliziumoxyd oder ein Polymermaterial, vorzugsweise Nylon, mit einer Penicillindeacylase, vorzugsweise ein Deacylaseenzym aus Bakterien, insbesondere Escherichia coli, und mit einem wasserlöslichen Dialdehyd, wie Glutaraldehyd oder Glyoxal, in wässeriger Lösung, vorzugsweise mit einem PH-Wert von 5 bis 9, behandelt wird.
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