<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rit einen organischen Rest und Rm einen Wasserstoff- oder Alkalimetallrest oder einen chemisch oder en- zymatisch leicht abspaltbaren Esterrest bedeuten, wobei man einen Ester eines Penicillins der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
AcylgruppeDarüber hinaus sind mehrere aufwendige Verfahrensstufen, wie Isolierung des Zwischenproduktes bei den üblichen Verfahren, wie sie oben gezeigt wurden, zur Herstellung des Penicillins, während der Ester von
6-Aminopenicillansäure durch ein chemisches Verfahren hergestellt wird, erforderlich, und in der Folge kann man dieses Verfahren nicht als industriell gut verwertbar bezeichnen.
Die Erfindung hat sich zur Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von Penicillin zu schaffen, bei welchem die Isolierung des Zwischenproduktes unterbleiben kann, indem natürlich vorkommendes Penicillin der allgemeinen Formel
EMI2.1
zu dem Penicillinester der Formel
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Die Stufen (I)- > (II)- > ssl')- > (II") zeigen die Herstellung des Ausgangsstoffes und die Stufen (II')- > (III)- > (IV) die Erfindung.
(In der Formel haben M, RCO, Rt, R 11 und R"'die oben genannte Bedeutung.)
Bei der Durchführung der Erfindung wird die Veresterung des Penicillins, welches das Ausgangsmaterial darstellt, durch Reaktion eines Alkalimetallsalzes des Penicillins, beispielsweise mit Triphenylmethylhalogenid,
EMI4.2
Andere bekannte Penicillinester, wie beispielsweise der Phenacylester von Penicillin, können durch das
Verfahren, wie es in der belgischen Patentschrift Nr. 684288 beschrieben ist, und ebenso der Phthalimidoester von Penicillin nach dem Verfahren, wie es in der brit. Patentschrift Nr. 1. 164. 457 beschrieben ist, hergestellt werden.
Der so erhaltene Penicillinester wird mit einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel in An- wesenheit eines tertiären Amins umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel, das bei der Reaktion verwendet wird, kommen gegenüber der Reaktion inaktive organische Lösungsmittel, wie Toluol, Chloroform, Dichloräthan,
Dichlormethan, Trichloräthylen u. dgl. in Betracht. Als tertiäre Amine eignen sich allgemein solche wie Pyri- din, N, N-Dimethylanilin und Triäthylamin, der Vorzug ist jedoch aromatischen tertiären Aminen, wie N, N- - Dimethylanilin, zu geben. Zu den Phosphorhalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid u. dgl. zu zählen, jedoch wird die Verwendung von Phosphorpentachlorid bevorzugt.
In diesem Fall führt man die Reaktion unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis -300C, durch.
Das bei der Reaktion verwendete tertiäre Amin beugt der Spaltung des Penicillinkerns durch eine starke Säure vor, da es durch die Reaktion erzeugten Halogenwasserstoff bindet. Vorzugsweise werden 3 bis 5 Mol tertiäre Amine pro Mol Phosphorhalogenid, wie beispielsweise Phosphorpentachlorid, zugesetzt. Es kann jedoch auch der Verwendung von Phosphorhalogenid in einer leicht überschüssigen Menge gegenüber dem Ausgangsmaterial der Vorzug gegeben werden.
Die so erhaltene Iminohalogenid-Verbindung wird dann ohne Isolierung aus dem flüssigen Reaktionsprodukt mit einem niedrigen Alkohol zu einer Iminoäther-Verbindung umgesetzt. Als niedriger Alkohol werden niedri- ge aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanolu. dgl., üblicherweise verwendet. Vorzugsweise wird der niedrige Alkohol in überschüssiger Menge zu dem Rohmaterial verwendet. Es wird vorgezogen, die Reaktion bei weitgehend selber Temperatur wie bei der Reaktion zur Herstellung der Iminohalogenid-Verbindung durchzuführen.
Die Iminoäther-Verbindung, die in der oben erhaltenen Mischung des Reaktionsproduktes enthalten ist, wird acyliert, ohne dass sie einer Behandlung zur Abspaltung des Iminoäthers unterworfen wird, d. h. einer Behandlung zur Freisetzung der Aminogruppe in der 6-Stellung durch Hydrolyse der Iminoäther-Verbindung durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel R"COOH oder einem reaktiven Derivat der Säure, wie beispielsweise einem Säurehalogenid, Säureanhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem aktiven Ester oder einem N-Carboxanhydrid.
Säurechlorid-Hydrochlorid verwendet man vorzugsweise in äquimolarer Menge oder im geringen Überschuss gegenüber dem Ausgangsmaterial als Acylierungsmittel, und die Reaktion wird bei niedriger Temperatur, die
<Desc/Clms Page number 5>
zumeist gleich ist der in der vorangegangenen Reaktion, durchgeführt. Damit die Reaktion glatt verlaufen kann, soll ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Pyridin oder N, N-Dimethylanilin, als säurebindendes Mittel wie im oben angeführten Fall zugesetzt werden.
Durch die obige Reaktion wird eine N-Acyladditions-Verbindung erhalten und diese zu dem Endprodukt i durch Behandlung mit Wasser oder der bei der Herstellung des Iminoäthers verwendeten überschüssigen Menge an niedrigem Alkohol zersetzt.
Erfolgt die Zersetzung durch Behandlung mit Wasser, wird der erhaltene Penicillinester unmittelbar iso- liert. Beispielsweise wird das flüssige Reaktionsprodukt, das das organische Lösungsmittel aus der vorangegan- genen Stufe enthält, heftig gemeinsam mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gerührt oder nach Zugabe von Wasser zu dem flüssigen Reaktionsprodukt setzt man eine gesättigteNatriumchlorid-Lösung zu derMischung hinzu und rührt anschliessend heftig, wodurch die wasserlöslichen Verunreinigungen aus der organischenLösungs- mittelphase entfernt werden.
Die so erhaltene organische Lösungsmittelphase wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung und anschliessend mit verdünnter, mit Natriumchlorid gesättigter Salzsäurelösung gewaschen und nach Trocknen wird das organische Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, mit einem orga- nischen Lösungsmittel, das den erhaltenen Penicillinester der allgemeinen Formel (IV) nicht löst, wie beispiels- weise Benzol, gewaschen und nach Sättigen der wässerigen Lösung mit Natriumchlorid das Produkt der allge- meinen Formel (IV) mit einem organischen Lösungsmittel, in welchem die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) löslich ist, wie beispielsweise Äthylacetat, extrahiert.
Anschliessend wird die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe des so erhaltenen Penicillins, wenn diese eine von der Carboxylgruppe unter milden Bedingungen ohne Spaltung des Penicillinkerns chemisch abspaltbare
Gruppe ist, unter milden Bedingungen abgespalten. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann sofort erfolgen und wird allgemein durch saure Hydrolyse oder Zersetzung mit einem basischen Material durchgeführt. Wenn bei- spielsweise die Schutzgruppe eine Trimethylsilylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe ist, wird zum Teil die Schutzgruppe in der Stufe, in der die Iminoäther-Verbindung erhalten wird, abgespalten, jedoch eine sol- che partielle Abspaltung der Schutzgruppe bringt keine Fehler für die folgenden Reaktionen.
Die Hydrolyse zur
Abspaltung der Schutzgruppe wird durch heftiges Rühren des flüssigen Reaktionsproduktes unter sauren Bedingun- gen bei einem PH kleiner als 7, d. h. nach Zugabe einer wässerigen, sauren Lösung oder Wasser, falls das flüs- sige Reaktionsprodukt bereits sauer ist, durchgeführt.
Ebenso wird die Hydrolyse, wenn die Schutzgruppe eine Bis- (p-methoxyphenyl)-methylgruppe ist, durch heftiges Rühren einer Mischung des flüssigen Reaktionsproduktes und einer verdünnten wässerigen Lösung einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, nach vorzugsweise Waschen des flüssigen Reak- tionsproduktes mit einer verdünnten alkalischen wässerigen Lösung, wie beispielsweise einer verdünnten wässe- rigen Lösung von Natriumbicarbonat, zur Entfernung unerwünschter Verunreinigungen, durchgeführt. In diesem Fall beträgt das PH der wässerigen Phase der Mischung womöglich 1 bis 3,5, vorzugsweise rund 2.
Weiters wird die Hydrolyse, wenn die Schutzgruppe eine 3, 5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzylgruppe ist, durch Zugabe einer basischen Verbindung zu dem flüssigen Reaktionsprodukt nach vorzugsweise Waschen des flüssigen Reaktionsproduktes mit Wasser oder angesäuertem Wasser, vorgenommen. Als basisches Material für die Hydrolyse sind primäre oder sekundäre Amine und Alkalimetallsalze von Thiophenolen zu nennen. Ebenso eignen sich Alkalimetallsalze von Thiophenol, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, wie beispielsweise Natriumäthylat, Alkalimetallphenolate, Alkyl- oder Arylalkalimetalle, wie beispielsweise Äthylnatrium und Phenylnatrium und Alkalimetallsalze einer Fettsäure, wie beispielsweise Natriumpalmitat, Natrium- - 2-äthylhexanat oder Natriumbutyrat.
Wird die Reaktion unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine als basisches Material durchgeführt, so setzt man vorzugsweise ein aliphatisches primäres oder sekundäres Amin, wie beispielsweise Diäthylamin, Dibutylamin, Äthylamin oder Propylamin oder ein alicyclisches Amin, wie beispielsweise Cyclohexylamin oder Dichlorcyclohexylamin, zu dem flüssigen Reaktionsprodukt in äquimolarer oder überschüssiger Menge gegenüber dem Rohmaterial unter wasserfreien Bedingungen zu. Wenn anderes basisches Material verwendet wird, kann die Reaktion unter weitestgehend selben Bedingungen wie oben durchgeführt werden.
Wenn ein Alkalimetallsalz von Thiophenol, ein AlkalimetallalkoholatoderNatriumhydrid als basisches Material verwendet wird, kann die Schutzgruppe durch Verwendung eines Lösungsmittels, in welchem das basische Material löslich ist, wie beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon oder Äther, abgespalten werden, nachdem der Penicillinester abgetrennt wurde.
Wenn die Schutzgruppe eine Phthalimidomethylgruppe, eine Phenacylgruppe oder eine halogen- oder nitrosubstituierte Benzylgruppe ist, kann diese auf übliche Weise, wie durch Behandeln mit einem Alkalimetallsalz von Thiophenol in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, abgespalten werden.
Das so erhaltene Penicillin kann aus dem Reaktionsprodukt durch übliche Verfahrensschritte, wie sie in der Synthese von Penicillin angewendet werden, isoliert werden. Beispielsweise wird das Produkt mit angesäuertem Wasser extrahiert, das PH der so erhaltenen Lösung auf den isoelektrischen Punkt des synthetischen Penicillins eingestellt und anschliessend die Lösung konzentriert, um das Produkt als Kristalle auszufällen. Nach Extraktion
<Desc/Clms Page number 6>
des Produktes mit Äther wird ein Alkalimetallsalz, wie beispielsweise ein Natriumsalz einer organischen Carbonsäure, wie beispielsweise 2-Äthylhexansäure, zugesetzt, wodurch das synthetische Penicillin als Alkalimetallsalz isoliert wird, oder nach Extraktion des Produktes mit Äthylacetat wird das synthetische Penicillin als Alkalisalz wie bei dem oben beschriebenen Verfahren isoliert.
Die Erfindung soll nun an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel l : 4, 5 g Benzylpenicillinpivaloyloxymethylester wurden in 45 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung auf -250C gekühlt. Anschliessend wurden 2, 3 g Phosphorpentachlorid zu der Mischung hinzugefügt und die erhaltene Mischung 1, 5 h bei-25 t 5 C gerührt. Darauf wurden 35 ml Methanol der Mischung bei derselben Temperatur hinzugefügt und das System weiter gerührt für 2,5 h, wodurch die Iminoäther-Lösung erhalten wurde. Zu der Lösung wurden 6, 86 ml N, N-Di-
EMI6.1
1 5c) C-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt. Dann wurde die Mischung nach Rühren für 3 h bei derselben Temperatur 16 h bei-20 bis-25 C stehengelassen.
Nach Zugabe von 30 ml Eiswasser zu dem flüssigen Reaktionsprodukt und anschliessendes heftiges Rühren für 10 min bei 0 bis - 1 50C wurde die gebildete wässerige Phase von der dichloräthanphase getrennt. Die Dichloräthanphase wurde mit 30 ml einer 0,2n-Salzsäurelösung gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung versetzt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Petroläther gut gewaschen und eine geringe Menge von Isopropylalkohol wurde zugesetzt, anschliessend gerührt, wodurch Kristalle ausgefüllt wurden.
Nach Zugabe von 20 ml Äther und Rühren wurden die Kristalle abfiltriert, mit einer geringenMenge Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3, 8 g α-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylester-hydrochlorid 1/2 Hydrat mit einer Ausbeute von 74, 4alzo erhalten wurden. Der Schmelzpunkt des Reaktionsproduktes betrug 155 bis 157 C (Zersetzung).
EMI6.2
<tb>
<tb>
[α]D20 <SEP> = <SEP> +202 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1, <SEP> Wasser)
<tb> Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C22H30N3O6SCl. <SEP> 1/2 <SEP> H2O
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 51,91 <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> 8,26
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51,31 <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> 8,05
<tb>
Beispiel 2 : Das nachfolgende Verfahren wurde analog zu dem in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 20 ml Dichloräthanlösung verwendet wurden, die 2, 8 g 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid an Stelle der 2,5 g D(-)-α
-Phenylglycylchlorid-hdyrochlorid enthielt, wodurch 3,5 g weisse Kristalle von 6- [ 2 t - (p- Chlor- phenoxy)-2'-methylpropionamid]-penicillansäurepivaloyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102 C mit einer Ausbeute von 66, 21o erhalten wurden.
EMI6.3
<tb>
<tb>
Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C <SEP> HL <SEP> N <SEP> 07SCi <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 54,70 <SEP> 5, <SEP> 93 <SEP> 5,32
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 71 <SEP> 6,05 <SEP> 5,47
<tb>
Bei s piel 3 : 37, 2 g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin und 2 g Kaliumbicarbonat wurden in 400 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 27,9 g (0, 1 Mol) Triphenylmethylchlorid zu der Suspension die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das erhaltene flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 11 Äther und 1 l Wasser vermischt und nach ausreichen-
EMI6.4
Petroläther behandelt, um Kristalle zu erhalten, welche abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wurden, wodurch man 54 g eines farblosen pulverigen Benzylpenicillintriphenylmethylesters mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 1440C (Zersetzung) mit einer Ausbeute von 93, 5% erhielt.
5, 8 g Benzylpenicillintriphenylmethylester wurden in 58 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung auf -250C gekühlt. Dann wurden 2, 3 g Phosphorpentachlorid zugesetzt, die erhaltene Mischung 1, 5 h bei-25 50C gerührt. Dann tropfte man 40 ml Methanol zu der Mischung bei derselben Temperatur zu und rührte weitere 2,5 h, worauf die Iminoäther-Lösung erhalten wurde. Der Mischung setzte man 6,86 ml N, N-Dimethylanilin zu, und während dem Rühren der Mischung unter Kühlen auf-25 50C gab man 2, 5 g D(-)-α-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in kleinen Portio-
<Desc/Clms Page number 7>
neu zu der Mischung über einen Zeitraum von 1 h.
Anschliessend wurde die Mischung 2 h bei derselben Temperatur gerührt und nach Zugabe von 50 ml Eiswasser heftig 20 min bei 0 bis -50C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsprodukt wurde Perlit (hergestellt durch Toko Perlite K. K.) hinzugefügt und anschliessend filtriert. Der Perlit wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, das Waschwasser mit dem Filtrat kombiniert und die Mischung stehengelassen, bis sich eine wässerige Phase und eine Dichloräthanphase gebildet hatten, worauf erstere von letzterer getrennt wurde.
Die so erhaltene Dichloräthanphase wurde dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit der getrennten wässerigen Phase vereinigt und die Mischung zweimal mit je 50 ml Methylisobutylketon gewaschen, um eine farblose transparente wässerige Lösung mit einem PH von 3,5 zu erhalten.
Das Ergebnis derDiscmethode unter Verwendung von B. subtilis zeigte, dass die Gesamtmenge von a-Ami- nobenzylpenicillin, das sich in der wässerigen Phase gebildet hatte, 272 g (Ausbeute 77, 5%) betrug. Die wässerige Lösung wurde mit 105 ml einer Ligroinlösung, die 35 ml eines flüssigen Ionenaustauschers LA-2 enthielt, gemischt und die Mischung ausreichend geschüttelt. Nach Waschen des Systems wurde die gebildete wässerige Phase abgetrennt und mit 50 ml Ligroin gewaschen. Das PH der wässerigen Lösung betrug 4. Nach Einstellen des PH der wässerigen Lösung mit 10%igem wässerigem Ammoniak wurde die Lösung mit 50 ml Methylisobutylketon gewaschen. Nachdem die wässerige Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur niedriger als 400C konzentriert wurde, erhielt man Kristalle.
Die Mischung des Reaktionsproduktes wurde konzentriert, die erhaltene Suspension zum Kühlen in einer Kühlkammer stehengelassen und die Kristalle wurden abfiltriert.
Nachdem die Kristalle mit einer geringen Menge Methylisobutylketon und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden, erhielt man 206 g (Ausbeute 64, 30/0) weisser nadelförmiger Kristalle von ct-Aminobenzylpeni- cillintrihydrat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2030C (Zersetzung).
EMI7.1
Die Reinheit des Produktes wurde mit 950 y/mg durch eine biologische quantitative Analyse unter Verwendung von B. subtilis bestimmt.
Beispiel 4 : 17, 1 g Kaliumsalz von Benzylpenicillin wurden in 37 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 12 g Bis- (p-methoxyphenyl) -methylchlorid zu der Suspension die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung des Reaktionsproduktes wurde mit 800 ml Äther und 300 ml Wasser vermischt und ausreichend geschüttelt und nach Stehenlassen der Mischung die gebildete Ätherschicht von der wässerigen Phase getrennt, mit einer verdünnten wässerigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert und der Rückstand mit Benzol-Petroläther behandelt, wodurch sich Kristalle bildeten.
Nach Abfiltrieren der Kristalle und Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man 24 g (Ausbeute 93%) farblosen pulverigen Benzylpenicillin-bis-(p-methoxyphenyl)-methylester mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 1320C (Zersetzung).
EMI7.2
<tb>
<tb>
Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C31H32N2O6S
<tb> C <SEP> (tao) <SEP> H <SEP> (ils) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66,41 <SEP> 5,75 <SEP> 5,00
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66,30 <SEP> 5, <SEP> 81 <SEP> 4,98
<tb>
2,8 g Benzylpenicillin-bis-(p-methoxyphenyl)-methylester wurden in 28 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von 2, 1 ml Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung auf -25 : ! : 50C gekühlt. Dann wurden 1, 2 g Phosphorpentachlorid zu der Mischung hinzugefügt und die erhaltene Mischung weitere 1,5 h bei derselben Temperatur gerührt.
Nach Zugabe von 18 ml Methanol bei -25 ¯ 5 C wurde die Mischung 2,5 h gerährt, Das flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 3,4 ml Dimethylanilin vermischt und während Rühren der Mischung bei - 25 : 1 : 50C wurden 1,25 g D (-)-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu der Mischung in 5 Stufen zu je 15 min hinzugefügt. Anschliessend wurde das System l h bei derselben Temperatur gerührt und eine durchsichtige Lösung erhalten. Das flüssige Reaktionsprodukt wurde 16 h in einer Kühlkammer bei -200C stehengelassen. Anschliessend wurden 70 ml 0, ln-Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsprodukt unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis : l : 50C zugesetzt und die Mischung wurde heftig 4 h bei derselben Temperatur gerührt.
Die gebildete wässerige Phase wurde von der Dichloräthanphase getrennt und letztere zweimal mit je 20ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit der wässerigen Phase kombiniert und die Mischung zweimal mit je 30 ml Methylisobutylketon gewaschen, worauf man eine farblose und transparente, wässerige Lösung mit einem PH von 3 erhielt. Es wurde durch das Ergebnis der Discmethode unter Verwendung von B. subtilis bestätigt, dass
EMI7.3
Das PH der erhaltenenwässerigenlösung wurde auf ungefähr 6 durch Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck auf 10 ml bei einer Temperatur niedriger als 400C konzentriert.
Nach Einstellen des PH des Konzentrats auf 5 mit verdünnter Salzsäure wurde das Konzentrat in einer Kühlkam-
<Desc/Clms Page number 8>
mer abkühlen gelassen, wonach sich Kristalle bildeten, die abfiltriert wurden, Nach Waschen der Kristalle mit einer geringen Menge Wasser und Trocknen erhielt man 1, 1 g (Ausbeute 54, 50/0) weisse nadelförmige Kristalle
EMI8.1
DurchBeispiel 5: 93 g Benzylpenicillinkalium wurden in 930 ml Dimethylformamid suspendiert und 10g 2, 6-Di-tert.-butylphenol und 25 g Kaliumbicarbonat der Suspension zugesetzt.
Die Suspension wurde auf -10 bis -150C gekühlt und 100g 3, 5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylbromid wurden in kleinen Portionen der Suspension über einen Zeitraum von 5 h unter Rühren zugesetzt.
Nach Rühren für eine weitere Stunde bei derselben Temperatur wurde die Mischung des Reaktionsproduktes in 2 kg Eiswasser dispergiert und anschliessend 1 l Äther zu der Mischung zugesetzt und dann gerührt. Die gebildete Ätherphase wurde von der wässerigen Phase getrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml
EMI8.2
wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wurde auf ungefähr 300 ml konzentriert und das Konzentrat mit 400 ml Petroläther gemischt und anschliessend unter Eiskühlung gerührt, wodurch Kristalle ausfielen. Nach Stehenlassen des Systems für einige Stunden unter Kühlen wurden die Kristalle abfiltriert.
Nachdem die Kristalle mit einer
EMI8.3
5'-Di-Schmelzpunkt 100 bis 1020C
20
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C31H400sNzS
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> no) <SEP> N <SEP> do) <SEP> S <SEP> do)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 67,36 <SEP> 7,29 <SEP> 5,07 <SEP> 5,80
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 12 <SEP> 7,35 <SEP> 5,02 <SEP> 5,72
<tb>
5, 53 g des Benzylpenicillin-3',5'-di-tert.-butyl-4'-hydroxybenzylesters wurden in 55 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung auf -25 : 1 : SOC ge- kühlt. Dann wurde die Mischung nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid 1 h bei-25 5 C gerührt.
Wäh- rend dem Kühlen der Mischung auf-25 50C wurden dann 40 ml Methanol tropfenweise zugesetzt und die erhaltene Mischung weitere 1, 5 h gerührt, Das so erhaltene flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin vermischt und während Kühlen der Mischung auf -25 : I : 50C wurden 2,5 g D (-)-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid der Mischung in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren zugesetzt. Dann wurde die Mischung nach Rühren während 2 h bei derselben Temperatur in 200 g Eiswasser geleert, mit Salzsäure angesäuert (PH 2 bis 3). Die erhaltene Mischung wurde ausreichend gerührt und stehengelassen, bis sich eine wässerige Phase und eine Dichloräthanphase gebildet haben, und erstere wurde von letzterer getrennt.
Die so erhaltene wässerige Lösung wurde zweimal mit je 20 ml Dichloräthan extrahiert. Der Extrakt wurde mit der Dichloräthanlösung kombiniert und die Mischung dreimal mit je 50 ml Salzsäure mit einem PH von 3 gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Dichloräthanlösung wurde auf 0 C gekühlt und während Rühren der Lösung bei 00C wurden 3 ml Diäthylamin der Lösung zugesetzt. Anschliessend wurde für 1, 5 h bei 00C gerührt. Dann setzte man 20 ml Wasser der Lösung zu und das PH der wässerigen Phase wurde auf ungefähr 2 mit verdünnter Salzsäure unter Rühren eingestellt. Die wässerige Schicht wurde von der Dichlor- äthanschicht getrennt und die Dichloräthanlösung zweimal mit je 10 ml Wasser extrahiert.
Eine Mischung des Extraktes und der gewonnenen wässerigen Schicht wurde zweimal mit je 20 ml Methylisobutylketon gewaschen und auf 50 ml eingestellt. Nachdem die wässerige Lösung mittels Hochspannungs-Filterelektrophorese untersucht wurde, konnte lediglich ein Spot, der mit Ninhydrin positiv reagiert hat, an der Stelle ermittelt werden, die dem ot-Aminobenzylpenicillin entspricht. Ebenso wurde durch das Ergebnis der Discmethode unter Verwendung von B. subtilis bestätigt, dass die wässerige Lösung 2,8 g a-Aminobenzylpenicillin (Ausbeute 80, 5%) enthielt. Nach Einstellen des PH der wässerigen Lösung auf 5 mit wässerigem Ammoniak wurde die Lösung auf 10 ml unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert und das Konzentrat in einer Kühlkammer stehengelassen, wodurch Kristalle ausfielen.
Die Kristalle wurden filtriert, mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und getrocknet, worauf man 2, 1 g (Ausbeute 52%) weisse nadelförmige Kristalle von oc-Ami- nobenzylpenicillin-trihydrat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2030C (Zersetzung) erhielt.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
+256 (c == 1,wurde erhalten.
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle I
EMI10.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktives <SEP> Derivat <SEP> von <SEP> R <SEP> COOH <SEP> Rnt <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP> Anmerkungen
<tb> Nr. <SEP> ('lu) <SEP> (Zersetzung)
<tb> 8 <SEP> 2-(p-Chlorphenoxy)-2methyl- <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 71 <SEP> 210-212
<tb> propionylchlorid
<tb> 9 <SEP> 2-Biphenylylcarbonylchlorid <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 52, <SEP> 8 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Monohydrat
<tb> 10 <SEP> 5-Methyl-3-phenylisooxazol- <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 187-188 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Monohydrat <SEP> (Oxcillinomonohydrat)
<tb> -4-carbonylchlorid
<tb> 11 <SEP> 2, <SEP> 3-Chinoxalindicarbonsäureanhydrid <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 63, <SEP> 3 <SEP> 250-255 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Dihydrat
<tb> 12 <SEP> α
-Azidophenylacetylchlorid <SEP> K <SEP> 55, <SEP> 6 <SEP> 192-194 <SEP> Kaliumsalz <SEP> durch <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Kaliumbicarbonat
<tb> 13 <SEP> 2, <SEP> 6-Dimethoxybenzoylchlorid <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 54,7 <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 197 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Monohydrat <SEP> (methicillin-monohydrat)
<tb> 14 <SEP> Cyclogeranylchlorid <SEP> Na <SEP> (c) <SEP> 56, <SEP> 7 <SEP> 192-193 <SEP>
<tb> 15 <SEP> Äthoxythiocarbonyltzioacetyl- <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 64,7 <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 221
<tb> chlorid
<tb> 16 <SEP> α-Carboxyphenylacetylchlorid <SEP> Na <SEP> (d) <SEP> 58, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 17 <SEP> α-Carboxy-α
-(3-thienyl)- <SEP> Na <SEP> (d) <SEP> 47, <SEP> 9 <SEP>
<tb> - <SEP> acetylchlorid
<tb> 18 <SEP> a <SEP> -Methylthio-O-chlorzimt-Na <SEP> (b) <SEP> 55, <SEP> 6-erhalten <SEP> als <SEP> Monohydrat
<tb> säurechlorid
<tb> 19 <SEP> (1H-4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-di <SEP> H <SEP> 32,1 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 115
<tb> azepin-2-ylthio)-acetylchlorid-
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktives <SEP> Derivat <SEP> von <SEP> R"-COOH <SEP> Rm <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP> Anmerkungen
<tb> Nr. <SEP> (0/0) <SEP> (Zersetzung) <SEP>
<tb> 20 <SEP> (-)-α
-(3-Thienyl)-glycylchlorid- <SEP> H <SEP> 26,2 <SEP> 213 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Trihydrat
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP>
<tb> 21 <SEP> 2, <SEP> 5-0xazolidindion-4-spiro- <SEP> H <SEP> 41, <SEP> 7 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> Monohydrat
<tb> - <SEP> (3-cyclopenten)
<tb> 22 <SEP> 2-Äthoxynaphthoylchlorid <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 125 <SEP> Nafcillin <SEP>
<tb> 23 <SEP> Dl-a-Phenoxybutyrylchlorid <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 58 <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> Phenoxymethylpenicillin- <SEP> triphenylmethylester <SEP>
<tb> wurde <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendet
<tb> (Propicillin)
<tb> 24 <SEP> Dl-K-Phenoxybutyrylchlorid <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 45,
6 <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> Toluol <SEP> wurde <SEP> als <SEP> Lösungsmittel <SEP> statt <SEP> Dichloräthan
<tb> und <SEP> Pyridin <SEP> als <SEP> basisches <SEP> Material <SEP> statt <SEP> N, <SEP> N-Dimethylanilin <SEP> verwendet
<tb> 25 <SEP> D-1,4-=Cyclohexadienylglycyl- <SEP> H <SEP> 51,3 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> 1/2 <SEP> Hydrat
<tb> chlorid-hydrochlorid
<tb> 26 <SEP> D <SEP> (-)-Äthoxycarbonyl-α-(2-äthoxy- <SEP> H <SEP> 47,2 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP> erhalten <SEP> als <SEP> a-Aminobenzylpenicillin
<tb> carbonyl-1-methylvinylamino) <SEP> -
<tb> -phenylacetat
<tb> 27 <SEP> (-)-Äthoxycarbonyl-α
-benzyloxy- <SEP> H <SEP> 44,2 <SEP> Benzyloxycarbonylgruppe <SEP> wurde <SEP> während <SEP> der <SEP> katacarbonylamino- <SEP> (p-hydroxy)- <SEP> lytischen <SEP> Hydrierung <SEP> abgespalten <SEP> und <SEP> das <SEP> Reaktions-
<tb> - <SEP> phenylacetat <SEP> produkt <SEP> wurde <SEP> als <SEP> 6- <SEP> [(-)-α-Amino-(p-hydroxy)-
<tb> - <SEP> phenylacetamid] <SEP> -penicillans <SEP> äure-trihydrat <SEP> erhalten
<tb>
(a) Kaliumsalz durch Verwendung von Kalium-2-äthylhexansäure (b) Natriumsalz durch Verwendung von Natrium-2-äthylhexansäure (c) Natriumsalz durch Verwendung von Natriumbicarbonat (d) Natriumsalz durch Verwendung von Natriumcarbonat
<Desc/Clms Page number 12>
Beispiel 28 :
2, 6g Benzylpenicillin-bis- (p-methoxyphenyl)-methylester wurden in 30 ml Dichloräthan gelöst, und nach Zugabe von 1,65 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung auf-25 C ge- kühlt. Dann wurden 0,92 g Phosphorpentachlorid der Mischung zugesetzt und diese 1, 5 h bei-25 50C gerührt.
Während man die Mischung bei-25 5 C hielt, wurden 16 ml Methanol tropfenweise zugesetzt, und die Mi- schung wurde weitere 2, 5 h bei-25 50C gerührt, wodurch die Iminoäther-Lösung erhalten wurde.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 100 ml Eiswasser, welches 5% Natriumbicarbonat enthielt, ver- mischt und die Mischung ausreichend gerührt. Die Mischung wurde dann stehengelassen, bis sich eine Dichlor- äthanphase und eine wässerige Phase gebildet haben, worauf die beiden Phasen getrennt wurden. Die Dichlor- äthanphase wurde mit 30 ml Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschlie- ssend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert. Dann fügte man
30 ml Eiswasser zu dem öligen Rückstand hinzu und rührte anschliessend, worauf man die unlöslichen Bestand- teile abdekantierte. Die unlöslichen Bestandteile wurden in 30 ml Äther gelöst und, was weiterhin unlöslich blieb, abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, und man erhielt 1, 1g gelbes amorphes Pulver.
Das Produkt wurde in einer Mischung von 2 ml In-Salzsäure und 8 ml Aceton gelöst und die Lösung 2 h unter Eiskühlung gerührt.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde in 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 25 ml Äther extrahiert, und die Filtrate wurden kombiniert und anschliessend mit 30 ml Eiswasser gewaschen.
Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eine n-Butanollösung von 5Wo (W/W) Kalium-2-äthylhexanat wurde tropfenweise der Ätherlösung unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt, bis keine weiteren Kristalle mehr ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Aceton und anschliessend mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch man weisse pulverige Kristalle des Kaliumsalzes von N-Phenoxypropylpenicillin erhielt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Kalium-2-äthlhexanat gereinigt.
Die Menge des Produktes betrug 0,66 g (Ausbeute 39, 6%), und der Schmelzpunkt war 192 bis 195 C (Zersetzung).
Beispiele 29 und 30: Es wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 28 vorgegangen, wobei an Stelle von DL-a-Phenoxybuttersäurechlorid die Säure Rn-COOH, die in der folgenden Tabelle angeführt ist, verwendet wurde. Die entsprechende Verbindung, wie sie durch die allgemeine Formel
EMI12.1
dargestellt ist, wurde erhalten.
Tabelle Il
EMI12.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktives <SEP> Derivat <SEP> von <SEP> R"-COOH <SEP> R''' <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<SEP> ( C)
<tb> 32 <SEP> + <SEP> 2- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-2-methyl- <SEP> K <SEP> 63, <SEP> 2% <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 212 <SEP>
<tb> propionsäurechlorid
<tb> 33 <SEP> 1-Aminocyclohexan-l-carbon--H <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 166-170 <SEP>
<tb> säure-N- <SEP> carboxyanhydrid <SEP>
<tb>
+ Phenoxymethylpenicillin-bis- (p-methoxyphenyl)-methylester wurde als
Ausgangsmaterial verwendet.
Beispiel 31 : 5, 52 g Benzylpenicillin-3',5'-di-tert.-butyl-4'-hydroxybenzylester wurden in 55 ml Dichloräthan gelöst, und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung auf - 250C gekühlt.
Dann wurden 2, 3 g Phosphorpentachlorid der Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde 1, 5 h bei - 25 i 5 C gerührt. Durch Rühren der Mischung für weitere 2,5 h bei-25 50C wurde die Iminoäther-Lösung erhalten.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin vermischt, und anschliessend wurden 20 ml einer Dichloräthan-Lösung, welche 2, 24 g DL-α-Phenoxybuttersäurechlorid enthielt, tropfenweise der
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
serige und eine Dichloräthanphase gebildet haben. Die Dichloräthanphase wurde von der wässerigen Phase getrennt, mit 50 ml einer 10/0gen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Dem Rückstand setzte man 80 ml Petroläther zu, und nach Rühren und Stehenlassen der Mischung wurde die flüssige obere Schicht abdekantiert.
Durch Trocknen des viskosen Rückstandes unter vermindertem Druck erhielt man ein amorphes pulveriges Material. Das Produkt wurde in 50 ml Äther gelöst und die Lösung filtriert. Dem Filtrat wurden 3,6 g einer
EMI13.2
Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Methylisobutylketon und Äther gewaschen und getrocknet, worauf man weisse pulverige Kristalle des Kaliumsalzes von a-Phenoxypropylpenicillin erhielt. Das Produkt wurde durch Umfällen unter Verwendung von Kalium-2-äthylhexanat gereinigt. Die Menge des Produktes betrug 2,36 g (Ausbeute 56, 8%) und der Schmelzpunkt 194 bis 1960C (Zersetzung).
Beispiele 32 bis 46 : Im folgenden werden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 31 angewendet, jedoch wurde an Stelle von DL-a-Phenoxybuttersäurechlorid die Säure R"-COOH, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, eingesetzt, und man erhielt das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel
EMI13.3
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle III
EMI14.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktives <SEP> Derivat <SEP> von <SEP> RIJ-COOH <SEP> Rtn <SEP> Ausbeute <SEP> (0/0) <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC <SEP> Bemerkungen
<tb> Nr.
<SEP> (Zersetzung)
<tb> 32 <SEP> 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl- <SEP> K <SEP> (a) <SEP> 59,2 <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 211
<tb> propionylchlorid
<tb> 33 <SEP> 2-Biphenylylcarbonylchlorid <SEP> 3',5'-Di-tert.-butyl- <SEP> 61,8 <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 137
<tb> -4-hydroxybenzyl
<tb> Na <SEP> (b) <SEP> 84,5 <SEP> 181 <SEP> - <SEP> 186 <SEP> die <SEP> 3',5'-Di-tert.-butyl-4-hy-
<tb> (Gesamtausbeute <SEP> droxybenzylgruppe <SEP> wurde <SEP> mit
<tb> 52,2 <SEP> Natrium-2-äthylhexansäure
<tb> abgespalten
<tb> 34 <SEP> 5'-Methyl-3-phenylisoxazol- <SEP> 3',5'-Di-tert.-butyl- <SEP> 76 <SEP> 181 <SEP> - <SEP> 182
<tb> - <SEP> 4-carbonylchlorid-4-hydroxybenzyl <SEP>
<tb> 35 <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 94 <SEP> 189-190 <SEP> Die <SEP> 31, <SEP> 5'-Di-tert.-butyl-4-hy- <SEP>
<tb> (Gesamtausbeute <SEP> droxybenzylgruppe <SEP> wurde <SEP> mit
<tb> 71, <SEP> 5) <SEP> Na-Hexansäure <SEP> abgespalten.
<SEP> Bei
<tb> Verwendung <SEP> von <SEP> Na-Thiophenol
<tb> anstatt <SEP> Na-Hexansäure <SEP> betrug <SEP> die
<tb> Ausbeute <SEP> 80, <SEP> 8%. <SEP>
<tb>
36 <SEP> 2, <SEP> 3-Chinoxalin-dicarbonsäure- <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 55,6 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 255
<tb> anhydrid
<tb> 37 <SEP> D1-α-Phenoxybutyrylchlorid <SEP> Na <SEP> 77 <SEP> +'ungereinigt
<tb> 38 <SEP> 5-Methyl-3-phenylisoxazol- <SEP> Na <SEP> 82,1+ <SEP> ungereinigt
<tb> - <SEP> 4-carbonylchlorid <SEP>
<tb> 39 <SEP> 3-O-Chlorphenyl-5-methyl- <SEP> 3',5'-Di-tert.-butyl- <SEP> 74 <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 171
<tb> isoxazol-4-carbonylchlorid-4-hydroxybenzyl
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle III (Fortsetzung)
EMI15.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktives <SEP> Derivat <SEP> von <SEP> Rn-COOH <SEP> Rm <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> Nr.
<SEP> (Zersetzung)
<tb> 39 <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 96 <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 171 <SEP> Die <SEP> 3',5'-Di-tert.-butyl-4-hy-
<tb> (Gesamtausbeute <SEP> droxybenzylgruppe <SEP> wurde <SEP> mit
<tb> 71) <SEP> Na-2-Äthylhexansäure <SEP> abgespalten
<tb> 40 <SEP> a <SEP> - <SEP> Sulfophenylacetylchlorid <SEP> Na <SEP> (c) <SEP> 55,6
<tb> 41 <SEP> D(-)-α-(O-Chlorenzyliden- <SEP> H <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> als <SEP> Isopropylaminsalz <SEP> gewonnen
<tb> iminoxy)-phenylacetylchlorid
<tb> 42 <SEP> D(-)-α-Guandino-α
-(3-thienyl)- <SEP> H <SEP> 22, <SEP> 7 <SEP> 224-228 <SEP>
<tb> - <SEP> acetylchlorid-hydrochlorid <SEP>
<tb> 43 <SEP> p-Guanidinophenylacetyl- <SEP> H <SEP> 26,9 <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 200
<tb> chlorid-hydrochlorid
<tb> 44 <SEP> 3- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl)- <SEP> Na <SEP> (b) <SEP> 60, <SEP> 8 <SEP> 180-184 <SEP> als <SEP> Monohydrat <SEP> gewonnen
<tb> -5-methylisoxazol-4-carbonyl
<tb> 45 <SEP> 1-Aminocyclohexan-1-carbonyl- <SEP> H <SEP> 56 <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 173 <SEP> Cyclacillin
<tb> chlorid-hydrochlorid <SEP> als <SEP> Monohydrat <SEP> gewonnen
<tb> 46 <SEP> Äthoxycarbonyl-N-benzyl- <SEP> H <SEP> 34,4
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tetrahydroisochinolin-
<tb> -l-carbonat
<tb>
(a) Als Kaliumsalz durch Verwendung von Kalium-2-äthylhexansäure, (b) Als Na-Salz durch Verwendung von Na-2-Äthylhexansäure.
(c) Als Na-Salz durch Verwendung von Na-Bicarbonat.
(d) Als Na-Salz durch Verwendung von Na-Carbonat.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin vermischt und 20 ml einer Dichlor- äthan-Lösung, welche 2,24 g DL- < x-Phenoxybuttersäurechlorid enthielt, wurden der Lösung unter Rühren und Kühlen auf-25 t 5 C zugetropft. Dann wurde die Mischung weitere 2 h bei -25 : 1 : 50C gerührt und anschliessend
16 h in einer Kühlkammer bei-20 bis-25 C stehengelassen.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde in 100 ml mit Phosphorsäure (PH 2 bis 3) angesäuertem Wasser unter
Kühlen auf eine Temperatur von 0 bis-5 C geleert und die wässerige Phase wurde von der Dichloräthanphase getrennt. Die Dichloräthan-Lösung wurde mit 50 ml einer 1% eigen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit 50 ml Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der Rückstand wurde mit 80 ml Petroläther vermischt und die
Mischung anschliessend gerührt und die überstehende flüssige Schicht abdekantiert.
Der gebildete viskose Rück- stand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt ein amorphes pulveriges Material, das in
20 ml Dimethylformamid gelöst wurde, und nach Zugabe von 1, 05 g des Natriumsalzes von Thiophenol zu der
Lösung unter Kühlen auf OOC und anschliessendem ausreichendem Rühren wurde dieMischung 4 h bei Raumtem- peratur stehengelassen.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde in 200 ml kaltem Aceton dispergiert und der Niederschlag abfiltriert.
Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Methylisobutylketon und Äther gewaschen und getrock- net, worauf man weisse pulverige Kristalle des Kaliumsalzes von a-Phenoxypropylpenicillin erhielt. Das Pro- dukt wurde durch Umfällen unter Verwendung von Kalium-2-äthylhexanat gereinigt.
Die Menge des Produktes betrug 1, 70 g (Ausbeute 40, 9go) und der Schmelzpunkt 194 bis 960C (Zerset- zung).
Beispiel 48 : 18 g Benzylpenicillin-Kalium wurden in 20 mg Dimethylformamid suspendiert, und nach
Zugabe von 11 g p-Acetoxybenzylbromid zu der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit Äthylace- tat extrahiert und nach Waschen des Filtrats mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat das
Lösungsmittel abdestilliert, worauf man 23 g des gelben öligen Benzylpenicillin-p-acetoxybenzylesters erhielt.
9,64 g Benzylpenicillin-41-acetoxybenzylester wurden in 98 ml Dichloräthan gelöst, und nach Zugabe von
8,24 ml N, N-Dimethylanilin wurde die Mischung auf -250C gekühlt. Dann wurden 4,6 g Phosphorpentachlorid der Mischung zugesetzt und diese 1 h und 45 min bei -25 : I : 50C gerührt. Anschliessend tropfte man 80 ml Me- thanol der Mischung bei derselben Temperatur zu und rührte weitere 3 h, wodurch die Iminoäther-Lösung erhalten wurde.
Das flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 13,72 ml N, N-Dimethylanilin vermischt, und dann wurden 5,0 g D (-)-ct-Phenylglycylchlorid der Mischung in 5 Stufen über je 20 min unter Rühren und Kühlen auf-25 : 5 C zugesetzt. Die Mischung wurde dann 1 h bei derselben Temperatur gerührt und 16 h bei-20 bis-250C stehen- gelassen.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit 40 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung vermischt, und nach Rühren der Mischung für 50 min bei 0 bis lOC setzte man Perlit (hergestellt durch Toko Perlite K. K.) der Lösung zu und filtrierte anschliessend. Das Filtrat wurde stehengelassen, bis sich eine wässerige und eine Dichloräthanphase gebildet haben.
Die wässerige Lösung wurde mit 5 g einer wässerigen Natriumchloridlösung vermischt. und nach Rühren der Mischung wurde das Produkt zweimal mit je 20 ml Dichloräthan extrahiert. Das Dichloräthanfiltrat wurde mit der Dichloräthanlösung kombiniert, und nach Waschen der Mischung zweimal mit je 20 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Nach Zugabe von 50 ml Toluol und 70 ml kaltem Wasser zu dem Rückstand und anschliessendem Rühren wurde die gebildete wässerige Schicht abgetrennt. Nach Waschen der wässerigen Lösung mit 20 ml Toluol setzte man 0, 5 g Aktivkohle der Lösung zu und filtrierte anschliessend.
Auf dasFiltrat wurden 50 ml Äthylacetat als Schicht gebracht, und nach Zugabe von 10 g Natriumchlorid zu dem System und Rühren wurde die gebildete Äthylacetatschicht abgetrennt, nach zweimaligem Waschen mit je 20 ml einer kalten gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Nach Zugabe von 100 ml n-Hexan zu dem öligen Rückstand erhielt man ein viskoses Material. Nachdem das n-Hexan abdekantiert wurde, löste man das viskose Material in 30 ml Äthylacetat und setzte 150 ml n-Hexan der Lösung unter Rühren zu, worauf Kristalle ausfielen.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 9, 1 g (Ausbeute 85%) weisse Kristalle von ct-Aminobenzylpenicillin-4'-acetoxybenzylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136 C erhielt (Zersetzung).
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb>
Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C2sH <SEP> : <SEP> zaNs06SCl <SEP>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> S <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,23 <SEP> 5,28 <SEP> 7,87 <SEP> 6,00
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 10 <SEP> 5,32 <SEP> 7,81 <SEP> 6,23
<tb>
Beispiel 49 : 19 g des Kaliumsalzes vonBenzylpenicillin wurden in 200ml Aceton suspendiert, und nach Zugabe von 9, 0 g Cyclohexylcarbonyloxymethylchlorid und 5ml einer 25% eigen wässerigen Kaliumjodid-Lösung zu der Suspension wurde die Mischung 2, 5 h am Rückfluss gehalten. Nach Kühlen setzte man 300 ml Eiswasser dem flüssigen Reaktionsprodukt unter Rühren zu, und das gebildete ölige Material wurde zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte wurden kombiniert, und nach Waschen mit 100 ml einer Saigon wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und zweimaligem Waschen mit je 200ml Wasser wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in einer geringen Menge Äther gelöst und dann mitPetroläther versetzt und anschliessend gerührt, worauf Kristalle ausfielen.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und getrocknet, worauf man 22,4 g Benzylpenicillin-cyclohexylcarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 880C in einer Ausbeute von 92, 20% ; erhielt.
4, 75 g Benzylpenicillin-cyclohexylcarbonyloxymethylester wurden in 48 ml Dichloräthan gelöst, und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung auf -250C gekühlt. Dann wurden 40 ml Methanol bei derselben Temperatur zugetropft und die erhaltene Mischung weitere 2,5 h gerührt, wodurch die Iminoäther-Lösung erhalten wurde. Zu der Lösung wurden 6, 86 ml N, N-Dimethylanilin und anschlie- ssend in kleinen Portionen 2,5 g D (-)-cx-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid über einen Zeitraum von 1 h unter
EMI17.2
und 16 h bei -20 bis -250C stehengelassen.
Das erhaltene flüssige Reaktionsprodukt wurde mit 30 ml einer kalten gesättigten, wässerigen Natriumchlo- rid-Lösung vermischt, und nach heftigem Rühren der Mischung für 10 min bei 0 bis-5 C wurde die gebildete wässerige Schicht von der Dichloräthanschicht getrennt. Die Dichloräthanlösung wurde mit 30 ml 0,5n-Salz- säure, die mit Natriumchlorid gesättigt war, und dann mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger
Temperatur konzentriert, worauf man einen öligen Rückstand erhielt.
Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml kaltem Wasser und 20 ml Benzol unter Rühren gelöst, und die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt. Nach Waschen der wässerigen Lösung mit 20 ml Benzol wurde 1, 0 g Aktivkohle der Lösung zugesetzt und anschliessend filtriert. Auf das Filtrat wurden 30 ml Äthylace- tat als Schicht gebracht und anschliessend 10 g Natriumchlorid zugesetzt und gerührt.
Die gebildete Äthylacetatphase wurde von der wässerigen Phase getrennt und die wässerige Lösung zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Filtrate wurden kombiniert und zweimal mit je 20 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Nach Vermischen des öligen Rückstandes mit 50 ml Äther unter Rühren bildete sich ein Niederschlag.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 3,7 g eines weissen Pulvers von a-Aminobenzylpenicillin-cyclohexylcarbonyloxymethylester mit einem Schmelzpunkt höher als 120 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 70, 4% erhielt.
Beispiel 50 : 37, 2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin und 2 g Kaliumcarbonat wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, und nach weiterem Zutropfen von 19, I g 1-Methylcyclohexylcarbonylmethoxy- methylchlorid zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 20 min wurde die Mischung weitere 5 h gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsprodukt wurden 300 ml Äther und 500 ml Eiswasser zugesetzt, und nach ausreichendem Rühren wurde die gebildete Ätherphase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit 200 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit der erhaltenenÄtherlösung kombiniert.
Die Lösung wurde mit 100 ml einer zuigen wässerigen Bicarbonatlösung und dann zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Daraus erhielt man durch Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur 45 g eines gelben öligen Benzylpenicillin-1'-methylcyclohexylcarbonyloxymethylesters in einer Ausbeute von 92, 5%.
4,8 g Benzylpenicillin- : -11-methylcyclohexylcarbonyloxymethylester wurden in 48 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung auf -250C gekühlt. Dann wurden 2,3 g Phosphorpentachlorid der Lösung zugesetzt und die Mischung 1, 5 h bei-25 50C gerührt. Darauf wurden 40 ml Methanol bei derselben Temperatur zugetropft und die entstandene Mischung weitere 2,5 h gerührt, wodurch die Iminoäther-Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin vermischt, und 2, 5 g D (-) -a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid wurden in kleinen Portionen unter Rühren bei
<Desc/Clms Page number 18>
- 25 5 C über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt.
Die Mischung wurde dann 2 h bei derselben Temperatur gerührt und 16 h bei -20 bis -250C stehengelassen.
Dem flüssigen Reaktionsprodukt wurden 30 ml einer kalten gesättigten Natriumchloridlösung zugesetzt und nach heftigem Rühren der Mischung während 10 min bei 0 bis 50C die so gebildete wässerige Phase von der Di- chloräthanphase getrennt.
Die Dichloräthan-Lösung wurde mit 30 ml 0,5n-Salzsäure gesättigt, mit Natriumchlorid und dann mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, worauf man einen öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in 50 ml kaltem Wasser und 20 ml Benzol unter Rühren gelöst und die wässerige Phase abgetrennt, Nach Waschen der wässerigen Lösung mit 20 ml Benzol wurde ungefähr 1 g Aktivkohle der Lösung zugesetzt und anschliessend filtriert. Auf das Filtrat wurden 30 ml Äthylacetat als Schicht gebracht, und nach Zugabe von 10 g Natriumchlorid wurde das System gerührt. Die gebildete Äthylacetatphase wurde von der wässerigen Phase abgetrennt und letztere wei- ters zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetat-Filtrate wurden mit der Äthylacetatphase kombiniert und die Mischung zweimal mit je 20 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Äthylacetat-Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Nachdem der ölige Rückstand gemeinsam mit 50 ml Äther gerührt wurde, fielen Kristalle aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 4, 1 g schwach-gelber, feiner Kristalle von K-Aminobenzylpenicillin-l'-methyl- cyclohexylcarbonyloxymethylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1350C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 77, 5% erhielt.