AT319492B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropa[6,7]-17α-pregn-4-en-21-carbonsäuren und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropa[6,7]-17α-pregn-4-en-21-carbonsäuren und deren SalzenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6, 7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-i3IH-cyc1opro- pa [6,'7M'7fx-pregn-4-en-21-carbonsäuren und deren Salzen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff ein Alkali-oder Erdalkalimetall oder die Ammoniumgruppe bedeutet und die Wellenlinien das Vorliegen des K-oder ss-Isomeren anzeigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
werden sofort 10 ml/kg Leitungswasser durch einen Magenschlauch verabreicht.
Der während der nächsten 2 1/2 h ausgeschiedene Urin wird gesammelt und mit dem Urin vereinigt, der nach dieser Zeit und nach Verabreichung 5 ml/kg Wasser wie zuvor durch Katheterisieren aus der Blase entfernt wird. Der in den nächsten 2 1/2 h ausgeschiedene Urin wird wieder gesammelt und mit dem durch Katheteri- sieren aus der Blase entfernten Urin vereinigt. Die zwei Urinproben jedes Tieres werden auf Natrium und Ka- lium analysiert ; die Gesamtwerte werden in Mikroäquivalenten pro kg ausgedrückt. Der Vergleich der mittleren log (Na xlO/K)-Verhältnis i 95 Fehlergrenze, die aus den Werten bestimmt werden, dient als Index fUr die
Anti-Aldosteron-Wirksamkeit in diesem Versuch.
EMI2.2
dukt des Beispiels l, im folgenden als Verbindung (A) bezeichnet, ergab die in der Tabelle I aufgeführten Ergebnisse.
Tabelle I :
EMI2.3
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Mittlerer
<tb> Verbindung <SEP> Aldosteron <SEP> Verbindung <SEP> log <SEP> (Na <SEP> x <SEP> IOIK)
<tb> keine <SEP> (Kontrolle) <SEP> Oy <SEP> Ompk <SEP> 1, <SEP> 272 <SEP> j <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 105 <SEP>
<tb> keine <SEP> (Kontrolle) <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 0 <SEP> mpk <SEP> 0, <SEP> 528 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 065 <SEP>
<tb> Spironolacton <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 2 <SEP> mpk <SEP> 0,900¯0,160
<tb> Spironolacton <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 8 <SEP> mpk <SEP> 1, <SEP> 127 <SEP> 0, <SEP> 210
<tb> Verbindung <SEP> (A) <SEP> 10 <SEP> γ1 <SEP> mpk <SEP> 1,012¯0,205
<tb> Verbindung <SEP> (A) <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 4mpk <SEP> 1, <SEP> 248 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 170
<tb>
Aus den in der Tabelle aufgeführten Daten ergibt sich, dass die Anti-Aldosteron-Reaktion auf das Produkt des Beispiels 1 304% der Reaktion auf Spironolacton in dem vorstehend beschriebenen Verfahren beträgt, wobei die Verlässlichkeitsgrenzen 233 bis 434% betragen. Die Umkehr der Aldosteronr Wirkung war für die erfindungs- gemäss hergestellte Verbindung und die Standardverbindung statistisch signifikant (P < 0, 05 in paired Students t-test unter Verwendung jedes Hundes als sein eigenes Kontrolltier).
Die progestitationale Wirksamkeit kann gemäss Clauberg, C. Zentr. Gynakol., Bd. 54 [N30], S. 2 757 mit folgender Änderung geprüft werden :
3 bis 4 noch nicht geschlechtsreifen weiblichen Kaninchen mit etwa l kg Gewicht wird vorbereitet an 6 aufeinanderfolgenden Tagen 5 1713-Östradiol subcutan injiziert, worauf in Maisöl gelöste oder suspendierte Testverbindung jeweils an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag nach der letzten Vorbereitungs-Injektion, subcutan oder bucal verabreicht wird. In der Regel beträgt die anfängliche Tagesdosis 1 mg der Verbindung in 0, 1 ml Maisöl bei subkutaner Verabreichung. Tiere, denen Maisöl allein verabreicht wird, dienen als Kontrolltiere.
Am sechsten Tage nach der letzten Vorbereitungs-Injektion werden die Tiere getötet ; ein Segment jedes Uterus wird für die histologische Untersuchung entnommen, wobei der Grad der Verästelung derendometrischen Drüsen gemäss einem Verfahren, das dem von PcPhail in J. Physiol., Bd. 83 [1934], S. 145 beschriebenen ähnlich ist, bestimmt wird.Eine+1-Reaktion stellt die Wirkung der Östrogen-Vorbereitung allein dar und ist gekennzeichnet durch die Abwesenheit von Drüsenproliferation. Eine +2-Reaktion wird bei denmit Östrogen vorbereiteten Tieren durch subcutane Verabreichung von etwa 0, 05 mg Progesteron hervorgerufen und stellt eine minimale progestationale Wirkung dar.
Reaktionen von +3 bis +4 zeigen starke progestationale Wirkungen an, die typisch für die Verabreichung von grösseren Dosen (gd 0, 1mg) Progesteron sind. Beträgt die Durchschnittsbewertung bei den Versuchstieren weniger als +2 bei einer Dosis von 1 mg, dann wird die Verbin- dung als unwirksam betrachtet. Beträgt die Durchschnittsbewertung bei dieser Dosis mehr als +2, wird der Test wiederholt, wobei die Verbindung in Mengen verabreicht wird, die gemäss der Reihe 0, 5, 0, 2, 0, 1, 0, 05, 0. 02, 0. 01 mg abnehmen, bis die Dosis nicht ausreicht. um eine durchschnittliche Reaktion von +2 hervorzurufen.
Die Wirksamkeit der Verbindung in Prozent, bezogen auf das Progesteron, wird anschliessend berechnet, indem man 0, 05 durch die nächsthöhere Dosis dividiert und mit 100 multipliziert. Die Ergebnisse dieser Tests hinsichtlich des Produktes des Beispiels l, Verbindung (A) sind in Tabelle II aufgeführt. Die Verbindung wurde subcutan in Maisöl verabreicht..
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle II:
EMI3.1
<tb>
<tb> Reaktion
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg) <SEP> Tiere <SEP> (Anzahl) <SEP> (mittlere)
<tb> Verbindung <SEP> (A) <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 1. <SEP> 5
<tb>
EMI3.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R Wasserstoff, ein Alkali-oder Erdalkalimetall oder die Ammoniumgruppe bedeutet und die Wellenlinien das Vorliegen des ce oder ss-Isomeren anzeigen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin die Wellenlinien obige Bedeutung haben, mit einer Alkali- oder Erdalkalibase umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls das Produkt mit einer starken Säure behandelt wird, wenn Verbindungen der Formel (I) erwünscht sind, worin R Wasserstoff bedeutet, worauf gegebenenfalls die Säure mit einer gesättigten alkoholischen Lösung von Ammoniak behandelt wird, falls eine Verbindung der Formel (1) erwünscht ist, worin R die Ammoniumgruppe bedeutet.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Kaliumhydroxyd einge- setzt wird. EMI4.3
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