AT332407B

AT332407B - Verfahren zur herstellung neuer chinolinverbindungen und ihrer salze

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Publication number: AT332407B
Application number: AT603575A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-03-21
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1976-09-27
Also published as: ATA603575A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel
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worin R, Rx und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Reine Hydroxygruppe ist, können in einer weiteren tau-
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgeti- sche, wie antinociceptive, und eine antiinflammatorische Wirkung bei geringer Toxizität. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Syndrom-Test (Phenyl-p-benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg eine antinociceptive Wirkung, sowie im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg eine antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen tonnen daher als Analgetica und insbesondere als Antiphlogistioa Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungi-
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aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneu- monia, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird. Auf Grund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.

Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den oben genannten mcorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10 y/ml, beispielsweise gegen Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Aspergillus fumigatus, auftritt.

Die antivirale Wirkung der neuen Verbindungen lässt sich ebenfalls In Tierversuchen zeigen. Beispielsweise wird die mittlere Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus B infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis etwa 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobika verwendet werden.

Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0, 003 bis 0, 030 mg/ml imHistaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D-Ser, Lys ']-ss-Corticotropin- (t-19)-nonadecapeptid-n-tetradecylester-Acetat (R. Jaques und M. Brugger, Fharmacology 2 [1969], S. 361 bis 370 ; M. Brugger, Helv. Chim. Acta 54 [1971], S. 1261 bis 1274) zeigen lässt und können daher auch als antiallergische Mittel verwendet werden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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oder Niederalkoxy steht und Rx Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel (Ia) oder ihrer tautomeren Form, worin R die Stellen 6,7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R3 eine beliebige freie Stelle des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und Rx Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

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ders die im Beispiel genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin Ph, R undR die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Gruppe-COCH zur Carboxylgruppe oxydiert, wobei
Ro vorzugsweise für Wasserstoff steht. Die Oxydation der Gruppe-COCH zur Carboxylgruppe erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Einwirken von Hypohalogeniten, z. B. Natriumhypohalogeniten, wie Na- triumhypochlorit,-bromit oder-jodit, oder von Halogenen, wie Chlor, Brom oder Jod in alkalischem Milieu. Die Reaktion findet vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur statt.

Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und inertem organischem Lösungsmittel, wie z. B. cyclischen oder offenkettigen Äthern, verwendet. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Verbindungen der Formel (IV) können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R obige Bedeutungen haben und Z ein Halogen oder vor allem eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, auf übliche Weise cyclisiert.

In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd.

Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wiep-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Koh-

lenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R in eine Verbindung ein, in der CORX eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen die primär gebildete Carboxylgruppe in veresterte Carboxylgruppen oder amidierte Carboxylgruppen überführen und veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.

So können erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert werden.

Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel
ROH worin Rx eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. Die Veresterung kann aber auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, wie z. B. einem Diazoalkan, durchgeführt werden.

Freie oder wie vorstehend erhaltene veresterte Carboxylgruppen
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Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Was- serstoff, z. B. mit Natrium und Alkohol.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z. B. wie oben angegeben.

Neue Verbindungen, in denen R eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbindungen, in denen Reine Hydroxygruppe bedeutet, durch Alkylierung mit einem der oben genannten reak- tionsfähigen Ester eines niederen Alkohols und einem der oben genannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.

B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannterweise in diebeiden stereoisomeren (diastereomeren) reinenRacemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
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hautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen und Sprays in Betracht.

Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaseline bestehen, oder es kann sich auch um wässerige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z. B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Salze in wässerigem, insbesondere 45- bis 75%igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10 bis 20% Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z. B. Äthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind.

Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit zirka 1 bis 5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromatstoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem Wirkstoffgehalt von zirka 0, 2 bis 20%, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darm- und Harnwegdesinfektion kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0, 1 und 2, 5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen.

Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die neuen Verbindungen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylo- pektin, Cellulosederivate oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder
Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talkund/ oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö- sungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kenn- zeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene
Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z. B. Mischun- gen einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gela- tine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze zum
Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen, insbesonde- re von Bakterien und Pilzen, ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, in Lacke und Anstrichfarben, welche z. B. Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder Öle, in Permanentschichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, z. B. in Hand- oder Toilettenseifen, in Salben oder Puder.

Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe, Weichmacher usw. beigeben.

Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer organischen Lösungen, z. B. als sogenannte "Sprays", als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwendet werden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nicht-mischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol oder Äthylenglykol-monomethyläther oder-monoäthyläther, in Frage kommen.

Ferner kann man sie, zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wässerigen Dispersionen verwenden, z. B. zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie zum Schützen von Leder, Papier usw.

Wirkstofflösungen oder-dispersionen, die zum Schützen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0, 001 g/l auf.

Ein weiteres Anwendungsgebiet der neuen Verbindungen besteht im Entkeimen von Waschgut und zum Schützen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hiezu entweder Wasch- oder Spülflotten, die die genannten Verbindungen mit Vorteil in Konzentrationen von zirka 1 bis 200 y/ml, bezogen auf die Flotte, enthalten.

Als waschaktive Substanzen enthalten die Waschflotten beispielsweise anionaktive Verbindungen, wie durch lipophile Gruppen substituierte aromatische Sulfonsäuren, bzw. deren wasserlösliche Salze, etwa das

Natriumsalz der Dodecylbenzolsulfonsäure, oder wasserlösliche Salze von Schwefelsäure-monoestern höher- molekularer Alkohole oder ihrer Polyglykoläther, beispielsweise lösliche Salze von Dodecylalkohol-sulfat oder von Dodecylalkohol-polyglykoläther-sulfat, oder Alkalisalze höherer Fettsäuren (Seifen), ferner nicht- ionogene waschaktive Substanzen, wie Polyglykoläther höherer Fettalkohole, ferner Polyglykoläther höher- I molekularer alkylierter Phenole sowie auch sogenannte"amphotere"waschaktive Substanzen,

etwa Umset- zungsprodukte der Alkalisalze niederer Halogenfettsäuren mit lipophile Reste enthaltenden Polyalkylenpoly- aminen, z. B. mit Lauryldläthylentriamin. Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, wie was- serlösliche Perborate, Polyphosphate, Carbonate, Silikate, optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagie- rende Salze, wie Ammonium- oder Zinksilicofluorid oder gewisse organische Säuren wie Oxalsäure, ferner ) Appreturmittel, z. B. solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.

Als Waschgut, welches mit erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden Wasch-oder Spül- flotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermaterial in Betracht, nämlich solches na- türlicher Herkunft, wie cellulosehaltiges, beispielsweise Baumwolle, oder polypeptidhaltiges, z. B. Wolle oder Seide, oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder
Polyesterbasis oder Mischungen oben genannter Fasern.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen verleihen in den vorstehend genannten Konzen- trationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keim- freiheit.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende
Bakterienflora sehr wirksam. Wegen ihrer geringen topischen Toxizität sind sie deshalb auch als desodorie- rende Mittel für Wäsche, z. B. inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetische Mittel, wie Salben oder Cremen, geeignet.

In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische
Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Verbindungen als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirk- stoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreitung des Wirkungsbereiches. Sie können z. B. mit halo-
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pyrimidinen, mit bakteriziden quaternären Verbindungen, mit gewissen Dithlocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethylthiuramdisulfid, mit substituiertem o-Phenoxyphenylester, z. B. 2-Acetoxy-4, 4'-dichlor-
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nyläther, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie z. B.

Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 30 bis 100 mg p. o. im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung der neuen Verbindungen sowie der entsprechenden Ausgangsmaterialien näher erläutert.

Das Beispiel soll jedoch nicht als eine Begrenzung der Erfindung gedacht werden. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben..

Beispiel : Zu einer Lösung von 10 ml Dioxan und 10 g einer frisch zubereiteten Natriumhypochloritlösung werden 10 g pulverisiertes 3-Acetyl-4-hydroxy-7-cyclohexylchinolin bei Raumtemperatur zugefügt.

Nach 45 min wird die nicht umgesetzte Acetylverbindung mit Chloroform ausgewaschen. Die wässerige Lösung wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.

Es liegt die 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure vom Fp. 241 bis 2430 vor.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 61, 6 g 2- (m-Cyclohexylanilino)-l-acetyl-acrylsäureäthylester werden 30 min in 200 ml Diphenyl ther gekocht. Zugleich wird der entstandene Äthanol abdestilliert. Anschliessend wird der Diphenyläther grösstenteils abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit 800 ml Äther digeriert, abgenutscht und das Nutschgut mit Essigester und Äther gewaschen. Es liegt das 3-Acetyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin vom Fp. 274 bis 2780 (Zers.) vor.

In analoger Weise kann man ferner herstellen : 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 263 bis 2650,
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4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,7-Chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 260 (Zers. ), 6-Cycloheptyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsii. ure, Fp. 2700 (Zers. ), 6- (1-Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 285 bis 2870 (Zers.), 8-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. über 2500 (Zers. ), 1-Äthyl-6-cyclopentyl-1, 4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 185 bis 1870, 6-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp.

258 bis 2600, 1-Allyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydroxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 175 bis 1760 (Zers.), 1-Benzyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 199 bis 2010, 6-(1-Adamantyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 255 bis 2570, 1-Äthyl-7-chlor-6-cyclohexyl-1, 4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 237 bis 2380, 1-Äthyl-6-cycloheptyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 142 bis 1440, 1-Äthyl-6-(1-cyclohexenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 153 bis 155 ,
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ure,6-Cycloheptyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 253 bis 2550, 6-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-hexyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 85 bis 870, 6-Cyclooctyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp.

260 bis 2620 (Zers.), 1-Äthyl-6-cyclooctyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 152 bis 1540, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-carbostyril-3-carbonsäure, Fp. über 3000.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel
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worin Ph, Ro, Rx und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Gruppe-COCH zur Carboxylgruppe oxydiert und, wenn erwünscht bzw. erforderlich, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Umsetzung mit Hypohalo- geniten oder Halogenen zur Carboxylgruppe oxydiert wird. <Desc/Clms Page number 10>

3. Verfahren nachAnspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder optischen Antipoden verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen EMI10.1 R1cycloaliphatischen, araliphatischen oder einen niederen Hydroxyalkylrest austauscht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe Rx verestert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (1), worin Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe Rx amidiert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) Oxo-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, ineinander überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Alkenyloxy- oder Acyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit ungesättigten Resten die Doppelbindung hydriert. EMI10.2 der Formel (I) mit Nitrogruppe (n) die Nitrogruppe (n) zu Aminogruppen reduziert.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin Ro für eine Hydroxygruppe steht, die Hydroxygruppe alkyliert. EMI10.3 Verbindung der Formel EMI10.4 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8 besetzt und einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder 1-Adamantyl bedeutet, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, und R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI10.5 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8 besetzt und einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder 1-Adamantyl bedeutet, R Was- EMI10.6 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 tuierten Aminogruppe verschieden ist, gewünschtenfalls Rx in eine dieser Gruppen überführt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI11.3 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 oder 8 EMI11.4 Alkylrest bedeutet und Re Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und erhaltene Verbindungen der Formel (I) ineinander und, sofern Rx von Niederalkoxy mit bis zu 3 C-Atomen oder gegebenenfalls substituiertem Anilino verschieden ist, gewünschtenfalls Rx in eine dieser Gruppen überführt. EMI11.5 EMI11.6 EMI11.7

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von der Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von der Verbindung der Formel EMI12.2 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dassmanvoneiner Verbindung der Formel EMI12.3 EMI12.4 Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 20 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.