AT333762B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, mit einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur.
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EMI1.3
2, 3, 4-TetrahydroisochinolineAlkoxy oder Halogen, R7 Wasserstoff oder nied. Alkoxy und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Die hier verwendeten Bezeichnungen"nied. Alkyl"und"nied. Alkoxy"beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Fluor oder Jod, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiele von nied. Alkylgruppen sind nied. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl oder Hexyl, vorzugsweise eine nied. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine nied. Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geeigneten nied. Alkoxygruppen sind nied. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy oder Hexyloxy, vorzugsweise eine nied. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine nied. Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele von Halogen-(nied.)-alkylgruppen sind Halogen-(nied.)-alkylgruppen mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen wie Chlormethyl, Fluoräthyl, Chlorpropyl, Brompropyl, Jodbutyl, Chlorpentyl, Bromchlor- äthyl, Dichlormethyl, Dichloräthyl, Dibrommethyl, Dibromäthyl, Difluormethyl, Dichlorpropyl, Dichlorbutyl, Dibrompropyl, Difluorpropyl, Trichlormethy, Tribrommethyl, Trifluormethyl, Trichloräthyl oder Tribromäthyl, vorzugsweise eine Halogen-(nied.)-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere eine Halogen- (nied.)-alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
EMI1.4
pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten Vasculär-Visceralmuskeln auf.
Dementsprechend haben sie eine vasodilatatorische, intestinalkontraktionsinbibierende und blasenkontraktionsinhibierende Wirkung, weisen jedoch keine bronchodilatatorische Wirkung auf und sind geeignet als vasodilatatorische, intestinalkontraktionsinbibierende und blasenkontraktionsinbibierende Mittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Substituiertes 6,7-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R,R undX die oben angegebene Bedeutung haben, R'und R"Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe der Hydroxygruppe, R4 eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe der Iminogruppe, R5 Hydroxy, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe
<Desc/Clms Page number 2>
geschütztes Hydroxy, Amino, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Amino, Mono- oder Di-(nied.)-alkylamino, nied.
Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Nitro, Halogen oder Halogen- - (nied.)-alkyl und Ra Wasserstoff, Hydroxy, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, Amino, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Amino, nied. Alkoxy oder Halogen bedeuten, einer hydrolytischen oder reduktiven Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterworfen wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten l-substituierten 6, 7-Dlhydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochino- linderivate (II), die neue Verbindungen sind, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Rj, R, R'und R"die oben angegebene Bedeutung haben und Y Halogen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
R,3, 3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden und Di- oder Trialkylsilyl.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Säure oder einem Alkali oder durch katalytische Reduktion, je nach Art der Schutzgruppen.
Unter den konventionellen Verfahren Ist die Hydrolyse mit einer Säure eines der üblichsten Verfahren und wird im Falle von derartigen Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Toluolsulfonyl, Trityl, Methoxymethyl, substituiertem Phenyltbio und nied. Alkylen, das durch Verbinden von R'und R"gebildet wird, angewendet. Die geeignetsten Beispiele der bei der Hydrolyse verwendeten Säure sind Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl., die aus dem Reaktionssystem bei vermindertem Druck leicht abdestilliert werden können.
Die Hydrolyse kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die katalytische Reduktion kann auf Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Benzyl oder Trityl angewendet werden. Der gebräuchlichste Katalysator ist Palladiumkatalysator, es können aber auch andere Katalysatoren verwendet werden. Bei der Reduktionsreaktlon wird die Gruppe R, wenn sie eine Nitrogruppe ist, ebenfalls zu einer Aminogruppe reduziert, es ist jedoch selbstverständlich, dass die von einer derartigen Nebenreaktion begleitete Reduktion ebenfalls unter die Erfindung fällt.
Es ist selbstverständlich, dass die andern konventionellen Verfahren zur hydrolytischen oder reduktiven Entfernung von Schutzgruppen ebenfalls verwendet werden können. Beispielsweise kann eine Trifluoracetylgruppe durch Behandlung der trifluoracetylgrschützten Verbindung mit Wasser entfernt werden ; halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxyoarbonyl können durch Behandeln der geschützten Verbindung mit einem Schwermetall, wie Kupfer oder Zink, entfernt werden, und schliesslich können Methansulfonyl, Toluolsulfonyl od. dgl. durch Behandeln der geschützten Verbindung mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn notwendig, mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsäure oder Pikrinsäure, in ein Salz übergeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Bei spiel 1 : Eine Mischung von 450mg 1- (4-Cblorphenyl)-oxymethyl-2-acetyl-6, 7-diaoetoxy- - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, 10 ml konz. Salzsäure und 15 ml 95% igem Äthanol wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat zugesetzt und die wässerige Schicht wurde herausgenommen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst ; dazu wurde Äther zugegeben. Die Mischung wurde stehengelassen. Die erhaltenen Niederschläge wurden abdekantiert und getrocknet, wobei 150 mg 1-(4-Chlor- phenyl) -oxymethyl-6, 7-dihydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahyc1roisochinolinhydrocblorid, Fp. 226 C, erhalten wurden.
EMI3.2
gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat und Chloroform gewaschen und dann in Isopropanol gelöst. Der Mischung wurde Äther zugesetzt und die Mischung stehengelassen. Die ausgefällten kristallinen Stoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 420 mg 1- (4-Cblorphenyl) -oxymethyl-6, 7-dihydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroiso- chinolinhydrochlorid, Fp. 2260C, erhalten wurden.
EMI3.3
konz. Salzsäure zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nachdem die Wasserstoffabsorption aufgehört hatte, wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei 160 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)-xoymethyl-6,7-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Tabelle I
EMI4.2
<tb>
<tb> Beispeil <SEP> R1 <SEP> R' <SEP> R" <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R'5 <SEP> R'6 <SEP> X <SEP> Eigenachaft <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Produides
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CO <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> S <SEP> amorph
<tb> 5 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 2-OCH3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 201, <SEP> 5oC <SEP>
<tb> 6 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 244-245 <SEP> C
<tb> 7 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 2-Cl <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 4-OCH3 <SEP> O <SEP> Fp.
<SEP> 215-219 <SEP> C
<tb> 8 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> h <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> O <SEP> Fp. <SEP> 99 <SEP> C
<tb> 9 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> C
<tb> 10 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2 <SEP> CH3CO- <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 235 <SEP> Oc <SEP>
<tb> 11 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2 <SEP> CH3CO- <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> Oc <SEP>
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp.
<SEP> 161-162 <SEP> OC <SEP>
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 104 <SEP> - <SEP> 107 <SEP> Oc <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 193 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> C
<tb> 15 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OCH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> S <SEP> amorph
<tb> 16 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 2-OCH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> C
<tb> 17 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-OCH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp.
<SEP> 252 <SEP> - <SEP> 254 <SEP> C
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OCH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fop. <SEP> 262 <SEP> C <SEP>
<tb> 19 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> O <SEP> Fp.240 <SEP> - <SEP> 243 <SEP> C
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R' <SEP> R" <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R'8 <SEP> R'9 <SEP> X <SEP> Eigenschalt <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Produites
<tb> 20 <SEP> CHg <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OCH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 156 C
<tb> 21 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp.
<SEP> 238-240 C
<tb> 22 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 3-OCH3- <SEP> 4-OCH3 <SEP> O <SEP> Fp. <SEP> 231-232 C
<tb> 265-257 C
<tb> 23 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 200-203 C
<tb> 24 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO <SEP> 4-NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-NH2 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 287-288 C
<tb> 25 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-NHCOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-NH2 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 287-288 C
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 262
<tb> 27 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> S <SEP> Fp.
<SEP> 200-203 C
<tb> 28 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> 4-C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-C6H5 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 242-245 <SEP> OC <SEP>
<tb> 29 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-OC6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH5 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 222-223, <SEP> ec <SEP>
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 4-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-N(CH302 <SEP> H <SEP> S <SEP> NMR <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 72 <SEP> T <SEP> (6H, <SEP> S,
<tb> -N(CH3)2), <SEP> 3,44,
<tb> 3,45 <SEP> (jeweils <SEP> 1H, <SEP> S,
<tb> arom-H <SEP> [5, <SEP> 8]) <SEP> und <SEP>
<tb> 2, <SEP> 40 <SEP> (4H, <SEP> S,
<tb> arom-H)
<tb> 31 <SEP> H <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CO- <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 3-OCH, <SEP> 4-OCHg <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 229-231 <SEP> OC <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Bemerkung :
Die Eigenschaft des Produktes in Tabelle I ist in Beispiel 19 in Form des Hydrobromids und in den andern Beispielen in Form des Hydrochlorids gezeigt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 worin R1pharmazeutisch verwendbarensalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein l-substituiertes 6, 7-Di- hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R1'Rr und X die oben angegebene Bedeutung haben, R'und R"Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe der Hydroxygruppe, R4 eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe der Iminogruppe, R5 Hydroxy, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, Amino, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Amino, Mono-oder Di- (nied.)-alkylamino, nied.-Alkoxy,Aryl, Aryloxy, Nitro, Halogen oder Halogen- - (nied.)-alkyl und Ra Wasserstoff, Hydroxy, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, Amino, durch eine hydrolytisch oder reduktiv entfernbare Schutzgruppe geschütztes Amino, nied. Alkoxy oder Halogen bedeuten, einer hydrolytischen oder reduktiven Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterworfen wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT202475A AT333762B (de) | 1972-06-20 | 1975-03-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6196172A JPS55381B2 (de) | 1972-06-20 | 1972-06-20 | |
| AT538173A AT328448B (de) | 1972-06-20 | 1973-06-19 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| AT202475A AT333762B (de) | 1972-06-20 | 1975-03-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA202475A ATA202475A (de) | 1976-04-15 |
| AT333762B true AT333762B (de) | 1976-12-10 |
Family
ID=27148159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT202475A AT333762B (de) | 1972-06-20 | 1975-03-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT333762B (de) |
-
1975
- 1975-03-17 AT AT202475A patent/AT333762B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA202475A (de) | 1976-04-15 |
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