AT338804B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel 
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 in der
R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aro- matischen oder cycloaliphatisch aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydro-   naphthyl- oder Indanylrest)   oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen
Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest,   R1   einen Rest mit der Teilformel 
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 worin 
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 n eine der ganzen Zahlen 2,3 oder 4 darstellt, oder Ri den Rest 
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 Umsetzung von Oxiranen der Formel 
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 worin   R,

  R und   m die oben genannten Bedeutungen haben, mit Aminen der allgemeinen Formel 
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 worin R die oben genannte Bedeutung hat. 



   DieAusgangsverbindungen des Verfahrens sind zum Teil bereits bekannt, zum   Teil lassen   sie sich nach bereits bekannten Methoden herstellen. 



   Die Oxirane der Formel (II) werden hergestellt durch Umsetzung von entsprechend substituiertem 
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 und dann Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel 
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 worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben. Durch katalytische Entbenzylierung und Umsetzung mit Oxiranen der Formel 
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 weinsäure,dungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen   Hilfs-,   Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder
Lösungsvermittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfs- stoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise   Kollidon   oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, her-   gestelltwerden. Zur Erzielung eines Depoteffektes   oder zur Vermeidung von   Inkompatibilitäten   kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke   z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke   oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. 
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 ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. 



   Geeignete   Zäpfchen   lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : 
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 spiel : 17, 7gelöst. Man fügt tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 10, 2 g (0, 11 Mol) Epichlorhydrin hinzu. Anschliessend lässt man 20 h bei Raumtemperatur nachreagieren, erhitzt 20 min auf 50 C, kühlt ab und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit 1 n Kalilauge behandelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Verfahren abdestilliert. Der Rückstand wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert. 



     Ausbeute : 14, 8   g = 63, 5% d.   Th.   



   Schmelzpunkt : 164 bis   165 C.   
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 azin werden in 100 ml Acetonitril 6 hunter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Verfahren abdestilliert, die berechnete Menge alkoholische Salzsäure addiert und nach weiterer Zugabe von Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des   1- {2-Hydroxy-3-[4- (pyrrolic1in-2-on-yl) -phenoxy]-pro-     pyl} -4-phenylpiperazins (Schmelzpunkt :   210 bis   2120C)   in einer Ausbeute von 45% d.   Th.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aro- matischen oder cycloaliphatisch aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydro- naphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, R1 einen Rest mit der Teilformel EMI4.2 worin EMI4.3 n eine der ganzen Zahlen 2,3 oder 4 darstellt, oder R1 den Rest EMI4.4 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome,

   R3 Wasserstoff, eine Alkyl-oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 und R, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R4 und R5 zwei Wasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 4 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxirane der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R1'R2 und m die oben genannten Bedeutungen haben,

   mit Aminen der allgemeinen Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze überführt.