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von neuen 4- (m-BromphenYl) pyrazoldiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 jeweils Methyl oder Athyl, R Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und von deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine 4- (nicht substituiertes Phenyl)- pyrazoldiazepin-Verbindung der allgemeinen Formel
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inwelcher R , R , Rg undR dieobenangegebeneBedeutunghaben. inGegenwartvonSilbersuIfatinSohwe- felsäurelösung mit Brom bei einer Temperatur von 20 bis 40 C innerhalb einer Zeit von 10 bsi 24 h umgesetzt wird.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können direkt in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes gewonnenwerden. DieAusgangsprodukte undZwisehenmaterialien
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in der Form der freien Base oder in Form der Säureadditionssalze erhalten werden. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze können wie oben oder durch Reaktion der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden, wie mit Salz-
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in wasserfreier Form ebenso wie in solvatierter, einschliesslich hydratisierter Form vorkommen. Im allgemeinen sind die hydratisierten unddie solvatierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln den wasserfreien und nicht solvatierten Formen für die Zwecke der Erfindung jedoch äquivalent.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue chemische Verbindungen und als Zwischenprodukte wie als pharmakologische Wirkstoffe zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antidepressive Wirkung, welche in einer pharmakologischen Untersuchung gezeigt und quantitativ bestimmt werden kann, die die Fähigkeit einer Testverbindung, den bekannten psychisch kräftigenden Effekt von Methamphetamin zu verstärken, misst. Diese Untersuchung wird wie folgt durchgeführt.
MännlicheAlbinoratten erhalten 20 h vor derUntersuchung nichts zu fressen und nichts zu trinken. Wenn die Zeit für die Untersuchung gekommen ist, wird ihnen die Testverbindung intraperitoneal verabreicht, u. zw. separaten Gruppen zu acht Ratten, von denen eine jede eine Dosis von 10, 5 oder 2, 5 mg/kg (Basis) erhält.
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Unmittelbar nach der Verabreichung der Dosierungen werden die Ratten ohne Nahrung und Wasser über einen
Wartezeitraum in einzelne Metabolismuskäfige gegeben ; für die Hälfte der Ratten beträgt die Wartezeit bei jedem Dosierungsniveau 15 min, für die andere Hälfte beträgt die Wartezeit 2 h. Nach der Wartezeit wird allen Ratten eine intraperitoneale Injektion von 0,75 mg/kg Metamphetamin (Basis) verabreicht und 20 min später gewährt man den Ratten ein Milchpräparat in einem graduierten und geeichten Rohr. Das Präparat besteht aus einem Teil gesüsster Kondensmilch und aus zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milehaufnahme eines jeden Tieres nach 30 min, 1 h, 90 min und 2 h wird aufgezeichnet und wird mit der von Kontrolltieren verglichen, welche nur eine Methamphetamin-Dosis erhalten haben.
Die Gesamtmenge, welche nach 2 h auf- genommen wurde, wird als kritische Menge betrachtet und ist die Menge, welche verwendet wird, um die Aktivität zu schätzen.
Eine Testverbindung wird als aktiver antidepressiver Wirkstoff in dieser Untersuchung angesehen, wenn sie eine bedeutende Metamphetamin-Verstärkung zeigt, d. h. eine verstärkte Hemmung der Milchaufnahme bei einer Dosis von 10 mg/kg (Basis) oder weniger in einer von den zwei Gruppen der untersuchten Ratten bei jeder Dosierungsmenge. Hochaktive antidepressive Wirkstoffe können weiters dadurch unterschieden werden, dass sie eine noch grössere Verstärkung der Hemmung der Milchaufnahme zeigen in der Gruppe der Testtiere, welche einer zweisttindigen Wartezeit zwischen dem Injizieren der Testverbindung und Metamphetamin ausgesetzt sind.
Da bei dieser Untersuchung Ratten, welche nur eine Dosierung Metamphetamin erhielten normalerweise durchschnittlich 4,2 ml Milch (pro 100 g Körpergewicht) konsumieren, wird daher eine Testverbindung als aktiv angesehen, wenn sie bei einer Dosis von10 mg/kg (Basis) oderweniger zu einer Aufnahme von 3, 5 ml oder darunter führt, bei jenen Ratten, welche 15 min nach dem Injizieren der Verbindung eine Dosis Metamphetamin erhielten ; und die Testverbindung gilt als noch höher aktiv, wenn sie bei gleicher Dosierung zu einer noch niedrigeren Milchaufnahme bei jenen Tieren führt, welche eine Dosis Metamphetamin nach einer Wartezeit von 2 h bekamen.
Durch die Anwendung des oben beschriebenen Testvorganges ist es möglich geworden, die Aktivität für bekannte klinisch verwendbare antidepressive Wirkstoffe, Amitriptylin und Imipramin, zu demonstrieren, wodurch die Gültigkeit dieser Untersuchung zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung bestätigt wird.
Die in dieser Untersuchung erhaltenen Resultate für einige repräsentative erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, in welcher die Verbindung unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel identifiziert ist. In dieser Tabelle sind die Mengen der Milchaufnahme in Milliliter pro 100 g Körpergewicht für beide Gruppen von Ratten zum angegebenen Dosierungsniveau angegeben, d. h. für die Gruppe von Ratten, welche 15 min nach dem Injizieren der Testverbindung eine Metamphetamin-Dosis erhielten und fiir jene Ratten, welche die Metamphetamin-Dosis nach einer 2stündigen Wartezeit bekamen.
Aus der Tabelle geht hervor, dass eine Reihe der vorliegenden Verbindungen zu Dosierungen verabreicht wurden, welche bedeutend niedriger als 2, 5 mg/kg (Basis) sind, und dass sie bei diesem geringeren Dosierungsniveau Aktivität zeigten.
Antidepressive Aktivität
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Milchaufnahme <SEP> ml/100 <SEP> g
<tb> mg/kg <SEP> (Basis) <SEP> nach <SEP> einer <SEP> Wartezeit <SEP> von
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 2 <SEP> h
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 0,5 <SEP> 0,0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2,5 <SEP> 0,3 <SEP> 0,2
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Imipramin <SEP> 10 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Sie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder mit einem Verdiinnungsmittel kombiniert werden und können in unterschiedlichen Mengen zu pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und wässerigen oder nichtwässerigen Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel illustriert :
Einer gerührten Lösung von 6 g 1, 6, 7, 8-Tetrahydro-1, 3-dimethyl-4-phenylpyrazoI[3, 4-e][l, 4]diazepin
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in einer Mischung aus 30 ml konz. Schwefelsäure und 3 ml Wasser von Zimmertemperatur werden zuerst 4, 8 g Silbersulfat und dann tropfenweise 4 g Brom zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird in 300 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Mischung mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht.
Die basische Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, um 4- (m-Bromphenyl)-
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l,folgt erhalten :
Eine Mischung aus 11, 7 g 4-Benzoyl-5-chlor-1, 3-dimethylpyrazol, 9 g Äthylendiamin und 125 ml 1-Me- thyl-2-pyrrolidinon wird 16 h lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und sodann unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit verdünntem wässerigem Ammoniak gerührt und die basische Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um einen Rückstand von 1,6,7,8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-phenylpyrazol[3,4-e][1,4]diazepin zu ergeben ; Fp. 140 bis 141 C nach Umkristallisierung aus Chloroform-Isooktan. (Ausbeute 7, 0 g).