AT340903B - Verfahren zur herstellung von neuen polyenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen polyenverbindungen

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AT340903B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der    Ri   und R2 niederes Alkyl bedeuten,   R,,R.undR Wasserstoff,   niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino,   mono- oder di-nieder   Alkylamino, niederes Alkanoylamino oder einen 
 EMI1.2 
 Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, sowie von Salzendieser Verbindungen. 



   Vorstehend genanntes niederes Alkyl und Alkenyl enthält vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl und Vinyl, Allyl oder Butenyl. Niederes Alkoxy und niederes Alkenoxy enthält ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome wie Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy und Vinyloxy oder Allyloxy. 



   Als Halogene sind Fluor und Chlor bevorzugt. 



   Die Aminogruppe kann durch verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl,   z.   B. durch Methyl, Äthyl, Isopropyl mono- oder di-substituiert sein. 



   Die niederenAlkanoylamidogruppen enthaltenReste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure ableiten. 



   Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hiefür sind 
 EMI1.3 
 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder   Isopropoxy.   Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxygruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere Cetyloxy, in Frage. 



   Auch die Alkenoxy-und Alkinoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyloxy oder Propargyloxy. 



   Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren   Alkancarbonsäuren   mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen,   z.   B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab. 



   Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z. B. durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl, mono- oder disubstituiert sein, wie   z. B.   die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyloder   Diäthylcarbamoylgruppe,  
Die N-Heterocyclylreste der   N-Heterocyclylcarbonylgruppen   sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hiefür sind der Piperidin-, Morpholino-,   Thiomorpholino- oder   Pyrrolidinorest. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfon der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 mit einem Sulfon der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 in denen m= 0 und n =   1,   oder m = 1 und n = 0 sind,   R,R,R, R   und   R, A   und E die oben gegebene Bedeutung haben, und   R ;

   Formyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl   oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, nach der Reaktion von Julia umsetzt und die Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet, einen erhaltenen Ester der Formel (I) nötigenfalls verseift, die so erhaltene Carbonsäure der Formel (I) nötigenfalls in ein Säurehalogenid überführt, und dieses mit Ammoniak oder mit einem mono- oder di-nieder-Alkylaminin das entsprechende Amid umwandelt und eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I) erwünschtenfalls verestert, und eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin der Formel (I) erwünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   0=
Als Beispiele für die in der Sulfongruppe der Formel 0= mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten, Aryl- oder Aralkenylreste können   genanntwerden : Phenyl   und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiert durch - Methoxy, Phenoxy, Acetoxy, - Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino, - Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl, - Chlor, Brom, - Cyan, oder - Nitro in m-Stellung. 



   Die Ausgangssubstanzen der Formeln (IIa) und (IIb) sowie   (lila)   und (IIIb) sind zumTeil. neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich : 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der Formel   0= S-E \      HO-,   in der E obige Bedeutung hat, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt, Das Sulfon kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässerigen   Natriumhydrogencarbonatlösung   neutral stellt und das Sulfon mit einem organischen   Lösungsmittel, z, B,   mit Essigsäureäthylester oder Äther extrahiert. 



   Verbindungen der Formel (IIa), in der m = 1 ist, sind in analoger Weise durch Umsetzung eines durch die Reste   -R5-substituierten   Phenyl-3-methyl-penta-2, 4-dien-l-ol oder eines Halogenids dieses Alkohols mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich. 



   Auch die Verbindungen der Formel   (lila)   bzw.   (nib)   sind zum Teil   neu :  
Verbindungen der Formel (IIIa), in der   n =   0 ist, lassen sich z, B, in der Weise darstellen, dass man   4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-1-al   oder das Acetat oder Bromid dieses Alkohols in einem polaren Lösungmittel, z.   B.   in Isopropanol oder n-Butanol, wie vorstehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt. 



   Verbindungen der Formel (IIIa), in der n = 1 ist, lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispielsweise 8-Hydroxy-3,   7-dimethyl-octa-2, 4-6-trien-1-säure   oder dem Acetat oder Bromid dieses Alkohols mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen,
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels, zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels miteinander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid,   Tetrahydrofuran und Hexame-   thylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert, Butanol. 



   Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden : Alkali-und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natriumcarbonat,   Alkalimetallhydroxyde wie   Kalium- oder Natriumhydroxyd, Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat und insbesondere Kalium-tert. Butylat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid, sowie ferner auch Alkalimetallamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, insbesondere in einem zwischen -50 und -800C liegenden Temperaturbereich   durchgeführt.   



   Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die   Kondensationskomponenten   ohne das betreffende Sulfon zu isolieren miteinander zu verknüpfen. 



   Eine Carbonsäure der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise,   z. B.   durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann. 



   Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und über ein Säurehalogenid amidiert werden. 



   Ein Amin der Formel (I) bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze, Als Beispiele können genannt werden : Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren,   z. B.   mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren,   z. B. mit der Benzoesäure,   Essigsäure, Zitronensäure oder   Milchsäure.   



   Eine Carbonsäure der Formel (I) bildet mit Basen, insbesondere mit denAlkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze,
Die Verbindungen der Formel (I) können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden   können.   



   Die Verfahrensprodukte der Formel (I) stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar, Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden. Sie sind   desweiteren für   die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und andern mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet.

   Die Verfahrensprodukte der Formel   (I)   können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. 
 EMI3.1 
 2,3,   6-trimethyl-phenyl)-3,   7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-1-säure[A]   und des 9- (4- Methoxy-2, 3, 6-tri-   methylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säure-äthylesters [B] z.

   B. liegt-wie   aus der inder nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich - bei der Maus nach intraperi- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Dl10 <SEP> mg/kg <SEP> DL50 <SEP> mg/kg <SEP> DL90 <SEP> mg/kg
<tb> Substanz <SEP> A
<tb> nach <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> 
<tb> nach <SEP> 10 <SEP> Tagen <SEP> 580 <SEP> 700 <SEP> 890
<tb> nach <SEP> 20 <SEP> Tagen <SEP> 580 <SEP> 700 <SEP> 890
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> DL <SEP> mg/kg <SEP> DL <SEP> mg/leg <SEP> DL <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> B
<tb> nach <SEP> 1Tag <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> 
<tb> nach <SEP> 10 <SEP> Tagen <SEP> 1400 <SEP> 1900 <SEP> 2600
<tb> nach <SEP> 20 <SEP> Tagen <SEP> 710 <SEP> 1000 <SEP> 1400
<tb> 
 
Die 

  tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit   Dimethylbenzanthracen und Krotonöl   induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> bei <SEP> 50 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 38%
<tb> von <SEP> Substanz <SEP> A <SEP> : <SEP> 
<tb> bei <SEP> 100 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 69%
<tb> bei <SEP> 25 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 45%
<tb> von <SEP> Substanz <SEP> B <SEP> :

   <SEP> 
<tb> bei <SEP> 50 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 63%
<tb> 
 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Für die topische Anwendung sind zweckmässig zirka 0, 01 bis zirka   0, 3%ige,   vorzugsweise 0, 02 bis   0, 1%ige, Lösungen   sowie zirka 0, 05 bis zirka 5% ige, vorzugsweise zirka 0, 1 bis zirka 2, 0%ige, Salben oder Cremen geeignet. 



   Den Präparatenkann gegebenenfalls   ein Antioxydationsmittel, z.   B. Tocopherol,   N-Methyl-y-tocopher-   amin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein. 



    Beispiel 1 : A) 2 g 1- (Phenyl-sulfonyl) -methyl-4-methoxy-2, 3, 6-trimethyl-benzol werden in 10 ml    Tetrahydrofuran gelöst Die Lösung wird   auf -780C   gekühlt und nach Zugabe vom 0, 51 g Butyllithium mit einer Lösung von 1, 8 g 8-Brom-3,   7-dimethyl-octa-2, 4, 6-trien-l-säureäthylester   in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h   bei -780C,   zwei weitere Stunden   bei -40oC,   und anschliessend 16 h bei 0 bis +50C gerührt. Das Gemisch wird danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2-n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 



   Der zurückbleibende   9     (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-phenyl)-9- (phenylsulfonyl)-3, 7-dimethyl-nona-     2, 4, 6-trien-l-säureäthylester (2, 8   g) wird in 8 ml abs. Äthanol   gelöst.   Die Lösung wird bei   0 Cinzwei   Portionen mit insgesamt 1, 2 g Natriumäthylatpulver versetzt. Das Gemisch wird zunächst 30 min bei OOC, dann 2 h bei   800C   gerührt, danach abgekühlt, auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2-n Salzsäure mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-phenyl)-3, 7-dime-   thyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säureäthylester   schmilzt bei 104 bis 1050C. 



   Das als Ausgangsverbindung eingesetzte   1- (Phenyl-sulfonyl) -methyl-4-methoxy-2, 3, 6-trimethyl-benzol   kann wie folgt hergestellt werden :
16,   8g 4-Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-benzylalkohol 17, 4g   Na-Salz der Benzolsulfinsäure, 20, 0 ml Isopropanol und 30, Oml Eisessigwerdenin einer Stickstoffatmosphäre 16   h unter Rückfluss erhitzt   Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten portionenweise mit 200 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit einer   5% igenwässeri-   gen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Das zurückbleibende 1- (Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2, 3, 6-trimethylbenzol zeigt folgende I-R-Banden : 1592,1580, 1302,1149, 1118   cm-i.   



   B) 1, 08 g   4-Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-benzylchlorid, 1, 67 g 8- (Phenyl-sulfonyl) -3, 7-dimethyl-octa-     2, 4, 6-trien-l-säureäthylester   und 10 ml Dimethylformamid werden auf 0 C gekühlt und mit 0, 374 g festem Natriumäthanolat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2-n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der zurückbleibende   9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-phenyl)-8- (phenylsulfonyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,-4, 6-trien-l-säure-   äthylester wird, wie unter A) beschrieben, unter Abspaltung von Benzolsulfinsäure und unter Ausbildung 
 EMI5.1 
 äthylester kann wie folgt hergestellt werden :   8,     5 g   8-Brom-3, 7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester werden in 95   ml Dimethylsulfoxydge-     löst.   Die Lösung wird unter Stickstoff in der Kälte mit 0, 45 g Natriumsalz der Benzolsulfinsäure versetzt. 



  Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert, Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester schmilzt bei 114 bis   1150C.   



   Der in Beispiel 1 erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure umgewandelt werden :
116,   7 g 9- (4-Methoxy-2,   3,   6-trimethyl-phenyl)-3,   7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-l-säure-äthylester   werden in 2000 ml abs. Äthanol eingetragen und mit einer Lösung von 125, 8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 30 min zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 10   l   Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von zirka 240 ml konz. Salzsäure (PH 2 bis 4) erschöpfend mit insgesamt 91 Methylenchlorid extrahiert, Der Extrakt wird mit etwa 61 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen.

   Die ausfallende 9- (4-Methoxy-2, 3,   6-trimethyl-phenyl) -3, 7-dimethyÌ-nona-2,   4,6, 8-tetraen- 1-säure schmilzt bei 228 bis   230OC,  
Gemäss Beispiel 1 erhält man : 
 EMI5.2 
 den 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-l-säurebutylester   Fp. : 80 bis   81 C ;   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 (Öl), und daraus die 9- (4-Methoxy-2, 3,5,   6-tetramethylphenyl)-3,   7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-l-säure ; Fp. : 230 bis   2330C ;   
 EMI6.2 
 (Öl), und daraus die 9- (3-Chlor-2, 4,   6-trimethylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona-2,   4,6,   8-tetraen-l-säurej  
Fp. : 208 bis 2090C. 



   Beispiel 2: 60g 9-(4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4,6,   8-tetraen-l-säure   werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g   Kaliumcar-   bonat unter Stickstoffbegasung 16h bei 55 bis   600C   gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther   (Kp.   80 bis 1050C) gelöst, Der   bei -200C   auskristallisierende 9- (4-Methoxy-2, 3,   6-trimethylphenyl)-3, 7- dimethyl-nona-2,   4,   6, 8-tetraen-l-säuremethylester   schmilzt bei 98 bis 990C. 



   In analoger Weise erhält man aus 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-1-säure und Äthyljodid 
 EMI6.3 
    (4-Methoxy-2,Fp.   51 bis 520C aus 9- (4-Methoxy-2, 3,5,   6-tetramethylphenyl)-3,   7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-1-säure und Äthyljodid den 9- (4-Methoxy-2, 3,5,   6-tetramethylphenyl)-3,   7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-l-säureäthylester   Fp. : 105 bis 1060C ;

   aus 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-1-säure und   Diäthylaminoäthylchlorid   den 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-l-säure-2-   (diäthylami- 
 EMI6.4 
 aus 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6,   8-tetraen-l-säure   und   ss-Picolinohlorid   
 EMI6.5 
 thylester Fp. : 113 bis 114 C. 



   Beispiel 3 : 20 g 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-1-säure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5,5 ml Phosphortrichlorid 2 h bei Raumtemperatur gerührt, danach auf   OOC   gekühlt, zunächst mit 50 ml Pyridin und danach bei 0 bis   50C   tropfenweise mit 50 ml Propargylalkohol versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und mit einer 2%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der zurückbleibende 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-   2,   4,6, 8-tetraen-1-säurepropargylester schmilzt nach Adsorption an Aluminiumoxyd (Elutionsmittel : Benzol) bei 94 bis   95 C.   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  In analoger Weise erhält man aus   9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säure   und Allylalkohol 
 EMI7.1 
 (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säureallylester-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphortrichlorid versetzt. Das Benzol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert, Das zurückbleibende 9- (4-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nana-2,4,6,8-tetraen-1-säurechlorid wird in 1200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -33 C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 h   gerührt.   Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Äther verdünnt und ohne Kühlung 12 h weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft.

   Der Rückstand wird in 10   l   Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2mal mit 3   l   Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9- (4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207 bis 2090C. 



   In analoger Weise erhält man aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säurechlorid und Äthylamin 
 EMI7.2 
 durch Umsetzen mit Methylamin, das   9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säuremethylamid  
Fp.   2060C,   durch Umsetzen mit Isopropylamin das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säurelsopropylamid   Fp, : 2000C,    durch Umsetzen mit n-Butylamin das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-n-butylamid   Fp. : 1780C,    durch Umsetzen mit Hexylamin das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säurehexylamid
Fp. : 157 bis   1580C.   



    Bei spiel 6 : 15 g 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säu-    reäthylester (cis/trans Gemisch   50 :   50) werden an 1, 5 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe   I) cbromatogra-   phiert (Elutionsmittel : Hexan/Äther 80 : 20). Der aus dem Vorlauf isolierbare   9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trime-   thylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,6-trans,8-trans-tetraen-1-säureäthylester ist ein hellgelbes 
 EMI7.3

Claims (1)

  1. ; n23, 5= 1,4771.PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der allgemeinen Formel EMI8.1 EMI8.2 tet, R4 von Alkoxy verschieden ist, R6 Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarba- EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 ziehenden Gruppen aus der Reihe Methoxy, Phenoxy, Acetoxy, Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino, Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl, Chlor, Brom, Cyan, Nitro substituiertes Aryl oder Aralkenyl darstellt, A Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bezeichnet, und R7 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.8 mit einen Sulfon der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 deutung haben, und Ri Formyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxyearbonyl bedeutet, nach der Reaktion von Julia, umsetzt und die Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-KohlenstoffBindung abspaltet, einen erhaltenen Ester der Formel (I) nötigenfalls verseift, die so erhaltene Carbonsäure der Formel (I) nötigenfalls in ein Säurehalogenid überführt, und dieses mit Ammoniak oder mit einem monooder di-nieder-Alkylaminin das entsprechende Amid umwandelt und eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I) erwünschtenfalls verestert, und eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin der Formel (I)
    erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester oder 1-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man l- (Aryl- EMI9.3
    3, 6-trimethylbenzol3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 9- (4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl)-3, 7-dimethyl- nona-2, 4, 6, 8-tetraen-l-säureäthylester oder 1-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4- Methoxy-2, 3, 6-trimethyl-benzylhalogenidmit8- (Arylsulfonyl)-3, 7-dimethyl-octa-2, 4, 6-trien-l-säureäthyl- ester umsetzt und den erhaltenen Ester nötigenfalls verseift.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- EMI9.4
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002533A3 (en) * 1977-12-21 1979-07-25 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Use of retinoids as medicines
AT392780B (de) * 1982-06-24 1991-06-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen saeurederivaten

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