AT340921B

AT340921B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin- und piperidinderivaten und ihren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT340921B
Application number: AT418876A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-03-02
Filing date: 1976-06-09
Publication date: 1978-01-10
Also published as: ATA418876A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12Kohlenstoff- atomen oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substi- tuiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl- (niederalkyl)- -restbedeutet, indessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35,

niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Me- thylendioxy-und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlen- stoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine
Methylgruppe sein darf, falls A den Äthylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R,,R,RundR je Wasserstoff bedeuten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenato- me bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen,

und R auch eine Trifluormethyl- gruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl-oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycyclo- alkyl-, Cycloalk-1-enyl-oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder Rund
R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankonden- sierten Benzolring, den 1, 3-Butadienylen-rest,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und
A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutischannehmbarenAdditionssalzederVerbindungender allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist R1 als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-,
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zugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl-bzw. Methoxygruppen.

Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl- (niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m-oder p-Chlor-, p-Brom-, 3, 4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o-oder
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4-Dimethoxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy-, 3, 4-Methylendioxy-undp-Tri-3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.

Als niedere AlkylgruppelstR insbesondere eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.

Der Substituent zist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Als niedere 1-Hydroxyalkyl-oder niedere Alk-1-enylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 5 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxy- äthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy-l-methylpropyl-oder 1-Hydroxy-1-äthylbutylgruppe bzw. die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop-
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oder 1-Äthylprop-l-enylgruppe.-l-enyl- oder Cyclohexylgruppe.

Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R genannten Reste in Betracht.
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re eine Methylgruppe.

Zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste A und B sind Methylen-, Äthylen- und Tri-
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Kettengliedern, wie die Methylen- bzw. die Trimethylengruppe, und B entsprechend einen Rest mit drei oder zweiKettengliedern bzw. die direkte Bindung darstellt, bedeuten die Symbole X und Y vorzugsweise Wasserstoffatome, können aber ebenfalls eine zusätzliche Bindung bedeuten.

DieVerbindungenderallgemeinen Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxydase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivitäthervorgeht. Zugleichhemmensiean der Ratte bei oraler und subkutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kgdie Aufnahme vonNoradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen vonRatten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.

Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verab- reichunganderRatte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die oben. genannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R die unter der For- mel (I) angegebene Bedeutung hat, R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder
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in 5, 6-Stellung, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen-oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, undX undY eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise, vor allem wenn A kein Rest mit 2 Kettengliedern ist, Wasserstoff bedeuten.

Besonders wichtig sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-0xobutyl-oder3-Hydroxybutylgruppeund vor allem die 2-Propinyl-oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R, R, R, A, B, X und Y die vorstehenden, eingeschränkten Bedeutungen haben, jedoch vor- zugsweise Wasserstoff als R, Wasserstoff, Chlor, Brom, der Methyl- oder Methoxygruppe als R, vorzugs- weise in 5-Stellung, Wasserstoff oder, vor allem neben einer Methylgruppe R.

die Methylgruppe als R, Wäs- 3 4

serstoff als R, die Methylengruppe als A und die Äthylengruppe als B oder vorzugsweise die Äthylengruppe als A und die Methylengruppe als B, und eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff als X und Y enthalten, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe R1 angegebenen Bedingungen zu beachten sind.

DieneuenTetrahydropyridin-und Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, R, RundR die unter der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen E ster einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von, falls in der Formel (H) R,R,
R4 und R5 Wasserstoff, A die Äthylengruppe und B die Methylengruppe bedeuten, der Methylgruppe hat,
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einem unter die Definition von R fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert,

gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von oxo-und hydroxysubstituierten Resten hat, R, R, X und Y Wasserstoff bedeuten und R2, R5, A und B die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder in das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogensubstitu-
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mel (I) angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung hydriert,

deren Gruppe R keine Drei- fachbindung oder keine oder eine geringere Anzahl nichtaromatischer Doppelbindungen und/oder eine primä- re oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) für die erfindungsgemässe Um- setzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (B) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäure- ester, insbesondere Chloride, Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfon- säureester wie die Methansulfonsäureester bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von andern starken Säuren, z. B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.

DieUmsetzungenmitVerbindungenderallgemeinenFormel (IT) werden vorzugsweise in Gegenwart eines säu- rebindendenMittels in einem unter denReaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt,
Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Col-
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undzwischen Raumtemperatur und zirka 120 C.

Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen liegen meist an der unteren Grenze der angegebenen
Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefässen durchzufüh- ren sind, wobei der Einsatz eines besonders wirksamen säurebindenden Mittels, wie Äthyldiisopropylamin, von Vorteil ist.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Oxoverbindungen der allgemeinen For- mel (nia) können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen zirka 70 und 100 C, oder ge- gebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B.

Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium-Kohle, bei normalen oder mässig erhöhten Drücken und Tempera- turen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Dioxan, durchgeführt werden.

Als Oxoverbindungenkommenbeispielsweise aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, ali- phatische und cycloaliphatische Ketone, Benzaldehyd und definitionsgemäss substituierte Benzaldehyde in Be- tracht. Vor allem jedoch eignet sich, sofern in der als Reaktionskomponente eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (II) mindestens einer der Reste R, R, R und R von Wasserstoff verschieden ist und/ oder A nicht Äthylen und/oder B nicht Methylen ist, Formaldehyd, der vorzugsweise zusammen mit Amei- sensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.

Die Addition von Verbindungen der allgemeinen Formel (IT) an ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (Eb) erfolgt beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (nib) bedeutet vorzugsweise mindestens eines der Symbole RC und Rd Wasserstoff ; durch gute Reaktionsfähigkeit und leichte Herstellbarkeit zeichnen sich solche Verbindungen aus, in denen beide Symbole Wasserstoff be- deuten.

Die gewünschtenfalls anschliessende Einführung eines Chlor- oder Bromatoms kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines
Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen (ill) -chlorid, Aluminiumchlorid bzw. der entsprechenden Bromide.

In den für die gewünschte nachfolgende metallorganische Reaktion geeigneten Verbindungen der allgemei- nen Formel (I) wird das Chlor- oder Bromatom R vorzugsweise mittels aktiviertem Magnesium in einen Chlormagnesium-bzw. Brommagnesiumrest übergeführt oder mittels einer Alkalimetallverbindung, wie Bu- tyllithium, durch einen Alkallmetallrest, insbesondere den Lithiumrest, ersetzt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise ein Äther oder ein ätherartiges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ver- wendet wird.

Im gleichen Medium oder gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Ben- zol, kannauch die anschliessende Umsetzung mit dem niederen Oxoalkan oder dem definitionsgemässen Cyclo- alkanon, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -100C und Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt werden.

Die gewünschtenfalls anschliessenden Wasserabspaltungen werden in an sich bekannter Weise durch Er- wärmen der zur Wasserabspaltung geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit Vorteil unter
Abscheidung des gebildeten Wassers und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z. B. von Schwefel- säure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet wird, oder von p-Toluolsulfonsäure durchge- führt Die Wasserabspaltung kann auch durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel vorge- nommen werden, z. B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol,

und mit Vorteil unter Wasserabscheidung.

Die gewünschtenfalls durchzuführende katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), derenRest R nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält oder deren Rest R ein 1-Cyolohexenylrest in 5-Stellung ist, kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000C von erhöhten Drücken bis zirka 100bar durchgeführt werden.

Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel die als R eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden mit Vorteil in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff durchgeführt und nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff abgebrochen.

Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (ill), Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (nia) wie auch Verbindungen der allgemeinen Formel (nib) sind teilweise bekannt und weitere sind analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.

Die Ausgangsstoffe für das obengenannte Verfahren lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
R6 und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten und R,RundR die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, herstellen.

Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4- (2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 2- (2-Ben- zofuranyl) -6-methylpyridin und weitere, im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochloride bereits in der Schweizer Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auchfranz. PatentschriftNr. 5337M, USA-Patentschrift Nr. 3, 470, 192) beschrieben. Das in der Schweizer Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren (J. Org.

Chem. 21 [1956], S. 1039 bis 1041) mit 4-Picolin, 2-Picolin oder geeigneten Dimethylpyridinen in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gege- benenfalls entsprechend substituierten o- [2- (4- oder2-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. DurchBrom- addition werden daraus die entsprechenden o- [l, 2-Dibrom-2- (4- oder 2-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxyds oder-alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o- [2-Brom-2- (4- oder 2-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

cyclisieren lassen.

Gemäss einer zweiten, in der Schweizer Patentschrift Nr. 501610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entspre- chendenAlkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)- - acetonitril umgewandelt, dieses mit gegebenenfalls methylsubstituiertem Isonicotinsäure- oder Picolinsäure-äthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konz.

Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-oder 2- (2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert. In dieser Reaktionsfolge können auch andere, durch Niederalkylgruppen substituierte Isonicotin- und Picolinsäure-niederalkylester, sowie auch gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Nicotinsäure-niederalkylester eingesetzt werden.

Es wurde nuneine weitere, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen der 2-Benzofuranylrest mit der 4-oder 2-Stellung des Pyridinringes verbunden ist, führende Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die oben erwähnten bekannten Reaktionsfolgen, Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in welcher R,R und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasser- stoff bedeutet, inGegenwarteines säurebindenden Mittels mit einem gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten 4- (Halogenmethyl)- oder 2-(Halogenmethyl)-pyridin,

insbes ondere mit 4- oder 2- (Chlormethyl) -pyridin
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haltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind mit Ausnahme der in den oben genannten Schweizer Patentschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) mit 4- oder 2- (Chlormethyl) - oder 4oder 2-(Brommethyl)-pyridinen kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z, B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen zirka 50 und 150 C, vorzugsweise bei zirka 70 bis 100 C, durchgeführt und gewunsch- tenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel (IVb) auf Temperaturen zwischen zirka 240 und 3200C vollzogen.

Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/ oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereiches durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden entweder direkt zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (tri) hydriert, oder zunächst mit Methyl- oder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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umgesetzt, in welcher
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oderHal ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, bedeutet, während ,R R R undR die unter der Formel (I) bzw. (IV) angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel

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dieVerbindungen der allgemeinen Formel (VI), in denen Re eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleichzeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (H) übergeführt werden. Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in denen Re eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer Methylgruppe alsR erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z.

B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäureniederalkylresten oder mit Bromoyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl-bzw. Cyanogruppe die gewünschten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) herstellt.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässerigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegtenLösungderVerbindung der allgemeinenFormel (V) in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässerige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen zirka 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 350C, eingehalten wird.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI) kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000C und erhöhten Drücken bis zirka 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel (VI) geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung der allgemeinen Formel (IV).

Die nach dem erfindungsgemässenverfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durchFiltrationabgetrenntwerdenkann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetztwerden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommendenDosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungenkönnen je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise er-

haltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-ToluyIweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden,
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.

Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab, Die täglichen Dosen der freien Basen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0, 1 und 10mg/kg für Warmblüter, Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) undvonbishernichtbeschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1-10, 0g4- (2-Benzofuranyl)-piperidinund6, 0g3-Brompropinwerdenin200mIMethanol gelöstundnach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert, Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1- (2- Propinyl) -4- (2-benzofuranyl) -piperidin. Die Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei 75 bis 770. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 203 bis 2050C.

Analog erhält manausgehend von 11, 4g 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin (s. Beispiel 3aund3b) das 1-(2-Propinyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Schmp. 104 bis 106 und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 231 bis 2330.

Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung von 10, 0 g 4- (2-Benzofuranyl)-piperidin mit 7, 8 g Äthyljodid das 1-Äthyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Schmp. 1980 (aus Äthylacetat), mit 6, 8 g Cyclopropylmethylbromid das 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin vom Schmp.

680 (aus Hexan) und sein Hydrochlorid vom Schmp. 223 bis 2250 (aus Äthylacetat), mit 8, 6 g Benzylbromid das 1- Benzyl-4- (2-benzofuranyl) -piperidin vom Schmp. 77 bis 790 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 217 bis 2180 (aus Äthylacetat), und mit 13, l g 3, 4, 5-Trimethoxybenzylbromid das 1- (3, 4, 5-Trimethoxybenzyl)-4- (2-benzofuranyl)-piperidin
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sung abgenutscht und das Filtergut mit 1 1 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 1 2 n Natriumhydroxyd und dann mit l l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.

Der zurückbleibende, rohe o- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
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dium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70 und 800 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert.

Nach 15 h sind 25, 8 l Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

Die bei 122 bis 1290 und 0, 10 Torr destillierende Fraktion ist das 4- (2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228 bis 230 .

Beispiel 2: 5,8 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (s. Beispiel la bis1),27 ml N,N-Di-isopropyl-äthylamin und 27 g Isopropylbromid werden in 100 ml Isopropanol 15 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die
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net, filtriertundeingedampft. Das aus der zurückbleibenden, rohen Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete 1-Isopropyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 186 bis 1880.

Beispiel 3 : 100 g 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin werden in 50 ml Ameisensäure gelost.

Zu dieser Lösung werden unter Rühren 6 ml einer 40%igen wässerigen Formaldehydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird5hbei95bis 100 erwärmt und anschliessend 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird durch Zugabe von 10 ml konz. Salzsäure die Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die nichtbasischen Substanzen mit Toluol extrahiert, die wässerige Phase durch Zugabe von 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf PH 12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität ! !, neutral) chromatographiert.

Die erste mit 500ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist nach Dünnschichtanalyse nicht einheitlich und wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist reines 1-Methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 122 bis 1240.

In analoger Weise erhält man ausgehend vonl0, 0g 4- (5, 7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin das l-Methyl-4- (5, 7-dimethyl-Z-benzo- furanyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Schmp. 210 bis 2120, und ausgehend von 10,5 g 4-(5,6-Trimethylen-2-benzofuranyl)-piperidin das 1-Methyl-4- (5, 6-trimethylen- -2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Schmp. 2540.

Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden : a) 58, 5 g 4,5-Dimethylsalicylaldehyd, 64,0 g4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2, 0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 h auf 150 bis 1700 erhitzt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit 11 Chloroform nachgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxyd (Aktivität H, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2, 8 I Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (5, 6-Dimethyl-1-benzofuranyl) -pyridin, Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168 bis 170 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278 bis 2800.

In analoger Weise erhält man aus58, 5g3, 5-Dimethylsalicylaldehyddas 4- (5, 7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Schmp. 107 bis
1090, Hydrochlorid Schmp. 2850, und
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Analog Beispiel 4b erhält man ausgehend von 21, 3 g 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)- - piperidin und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 230 bis 2330 (aus Methanol-Äthylacetat, als Hydrat vorliegend), ausgehend von 21, 3 g 4- (5, 7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4- (5, 7-Dimethyl-2-benzofuranyl)- - piperidin und dessen Hydrochlorid vom Schmp.

2160, und ausgehend von 22, 5 g 4-(5,6-Trimethylen-2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,6-Trimethylen-2-benzofu- ranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 229 bis 2300.

Beispiel 4 : Analog Beispiel 3 erhält man
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und unter Verwendung von 9, 4 g 4- (6-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin das 1-Methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 2220.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden : a) 173, 8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g 4- (Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat
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20wirddieLösungabgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 11 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch von 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4- (5-Methyl-2-benzofu- ranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert.

Die bei 170 bis 1900 und 0, 1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (5-Methyl-2-ben- zofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160 bis 1620.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 173, 8 g 4-Methylsalicylaldehyd das 4- (6-Methyl- -2-benzofuranyl)-pyridin. b) 20 g 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines

Äquivalent Wasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70 und 800 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 h ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wässeriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extra- hiert.

Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pi-Wert 12 eingestellt und mit 11 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert
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Pentan bei 51 bis 530 schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis 1610.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 20 g 4- (6-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4- (6-Methyl-2-benzofuranyl) -piperidin und sein Hydrochlorid vom Schmp. 2200.

Beispiel 5 : Analog Beispiel 3 erhält man unterverwendung von 10, 1 g 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin das 1-Methyl-4- (5-methoxy-2-ben- zofuranyl)-piperidin vom Schmp. 680 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 282 bis 2840.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 65, 6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20h auf 1000 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 1 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Das zurückbleibende 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 1230. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 2280. b) 11 g 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl) -pyridin werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium -K ohle-Katalysator (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 40 und 500 und einem Anfangsdruck von 4 bar hydriert. Nach 90 h sind 3, 31 Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Ka- talysator abfiltriertund das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

Diebeil20bis 128 und 0, 10 Torr destillierende Fraktion ist das 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)- - piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 220 bis 2220.

Beispiel 6 : Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 10, 3g 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin das 1- Methyl-4- (5-chlor-2 -benzofu- ranyl)-piperidin vom Schmp. 1070 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp, 2600, und unter Verwendung von 12, 2 g 4- (5-Brom -2-benzofuranyl) -piperidin das 1-Methyl-4- (5-brom -2-benzofu- ranyl)-piperidin vom Schmp. 116 bis 1190 und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 272 bis 2750.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden : a) 210 g 5-Chlorsalicylaldehyd, 220 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3, 3g Kaliumjodid werden in 21 Dimethylformamid unter Rühren 20h auf 800 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 11 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 1 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 11 2 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der zurückbleibende, rohe 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) 272 g 2-[ (4-Pyridyl) -methoxy]-5-chlorbenzaldehyd werden 30 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt.

Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 1 Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (5-Chlor-2-ben- zofuranyl)-pyrldin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132 bis 133 .

Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2650. c) Analog a) erhält man unter Verwendung von 269 g 5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2-[ (4-Pyridyl) - - methoxy]-5-bromsalicylaldehyd, weiter ausgehend von 320g dieses Rohproduktes analog b) das 4- (5-Brom- - 2-benzofuranyl)-pyridin vom Schmp. 156 bis 158 . d) Analog Beispiel. 4b erhält man unter Verwendung von 22, 0 g 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl) -pyridin das 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-pipe- ridin vom Schmp.

77 bis 780 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp, 252 bis 2540 (aus Äthyl- acetat), und unter Verwendung von 26, 3 g 4- (5-Brom-2-benzofuranyl) -pyridin das 4- (5-Brom-2-benzofuranyl)-pipe- ridin und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 2680.

Beispiel 7 : Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 11, 0 g 4- (Naphtho [2, 1-blfuran--2-yl)-piperidin das 1-Methyl-4- (naphtho [2, 1-b] fu- ran-2-yl) -piperidin vom Schmp. 83 bis 850 (aus Pentan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 2430.
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ten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 11 2 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der zurückbleibende, rohe 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]- -1-naphthaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) 93, 0 g 2-[ (4-Pyridyl) -methoxy]-1-naphthaldehyd werden 30 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt, Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 31 Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (Naphtho[2, 1-b]furan- - 2-yl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 137 bis 1390.

Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 295 bis 3000. c) Analog Beispiel 4b erhält man unter Verwendung von 11, 75 g 4- (Naphtho [2, 1-blfuran-2-yl)-pyridin das 4- (Naphtho[2, I-b]furan-2-yl) -piperidin und dessen Hydrochlorid vom Schmp. 2250 (aus Äthylacetat).

Beispiel 8 : Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 12, 35 g 4- (5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidin das 1-Methyl-4- (5-cyclohe- xyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Schmp. 89 bis 900 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Schmp.

238 bis 2400 (aus Äthylacetat).

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu einerLosung von 56 g 4- (5-Brom-Z-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 6b) in 300 ml Diäthyläther werden bei -50480 ml einer 1, 35 n Lösung von n-Butyllithium in abs. Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft. Währenddes Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen-5 und 00 gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 min bei 5 bis 100 gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 50 gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschliessend 15hbeiRaumtemperaturgerührt und dann unter Rühren auf 300g Eis gegossen und die'wässerige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. DerRückstand wird in 300 ml 2 n Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und ein-
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Salzsäure 48 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2 n Natronlauge gewaschen.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4-[5- (1-Cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] -pyridin erhalten wird. c) Das Rohprodukt von b) wird analog Beispiel 4b hydriert, wobei das 4- (5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)- - piperidin entsteht, das man durch Überführen in das Hydrochlorid und Umkristallisation des letzteren aus Äthylacetat reinigt, Schmp. 223 .

Beispiel 9 : Eine Lösung von 6, Og 4- (2-Benzofuranyl) -piperidin (vg1. Beispiel1c) und 6, 0 g Methyl- vinylketon in 100 ml Benzol wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft (Badtemperatur maximal 450), Der Eindampfrückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und das entstandene 1- (3-0xo-butyl)-4- (2-benzofuranyl)-piperidin-hydro- chlorid ( {2-[4- (2-Benzofuranyl) -piperidino]-äthyl} -methyl-keton-hydrochlorid) abfiltriert. Es schmilzt bei 184 bis 186 .

Beispiel 10. 10, 0 g 4- (2-Benzofuranyl)-piperidin (s. Beispiel 1) und 6, 0 g Allylbromid werden in 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Natriumcarbonat 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung genutscht und das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 300 ml 2 n Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität n, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt 2 1 Methylenchlorid, enthalten das 1-Allyl-4- (2-benzofuranyl) -pipe- ridin. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 224 .

Beispiel 11 : Analog Beispiel 3 erhält man aus 9, 4 g 4- (3-Methyl-2-benzofuranyl) -piperidin das 1-Methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) -piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Schmp. 228 bis 230 .

DenAusgangsstofferhältmananalogBeispiel4b durch Hydrierung von 20 g 4- (3-Methyl-2-benzofuranyl)- - pyridin. Letzteres kann wie folgt hergestellt werden : a) 64, 0 g o-Hydroxyacetophenon, 64, 6 g 4- (Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 250 g Natriumcarbonat und 3 g Kaliumjodid werden in 11 Dimethylformamid 20 h unter Rühren auf 1200 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 11 2 n Natronlauge und dann mit 1 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Das zurückbleibende, rohe 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-aceto- phenon wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. b) 80 g 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-acetophenon werden 40 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 1000 g Aluminiumoxyd (Aktivität n, neutral) chromatographiert. Die erste mit 1, 51 Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (3-Methyl-2-benzo- furanyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 55 bis 570. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2800.

Beispiel 12 : Analog Beispiel 3 erhält man aus 8, 8 g3- (2-Benzofuranyl) -piperidindas 1-Methyl-3- (2-benzofuranyl) -piperidin vom Kp. 108 bis 1100/
0, 09 Torr und daraus das Hydrochlorid vom Schmp. 193 bis 1950 (aus Äthylacetat).

Das als Ausgangsstoff benötigte 3- (2-Benzofuranyl)-piperidin vomKp. 160 bis 1660/0, 2 Torr (Hydrochlorid Schmp. 216 bis 2180 aus Äthylacetat) kann analog Beispiel 4b durch Hydrieren des 3- (2-Benzofuran- yl)-pyridin (Chim. Thérap. 6 [1971], S. 159 bis 166) hergestellt werden.

Beispiel 13 : Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 10, 1 g 4- (7-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin (Hydrochlorid Schmp. 1740) das 1-Methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) -piperidin vom Schmp. 76 bis 780 (aus Pentan) und dessen Hy- drochlorid vom Schmp. 172 bis 1730 (aus Äthylacetat), und unter Verwendung von 10,8 g 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-piperidin (Schmp. 95 bis 980) das 1-Me- thyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-piperidin vom Schmp. 73 bis 750 (aus Hexan) und dessen Hydro- chlorid vom Schmp. 228 bis 2310 (aus Äthylacetat).

Die Ausgangsstoffe kann man analog Beispiel 5b durch Hydrierung von 4- (7-Methoxy-2-benzofuranyl)-py- ridinbzw. 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin erhalten. Die genannten Pyridinderivate werden ihrerseits wie folgt hergestellt : a) 106, 5 g ortho-Vanillin, 116 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 420 g Natriumearbonat und 2 g Natriumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 h auf 90 bis 950 erhitzt. Hierauf wird die Mischung ge- nutschtunddas Filtergut mit 11 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 11 Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von 4- (7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[ (4-Pyridyl) -meth- oxy]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) 140 g des gemäss a) erhaltenen Gemisches werden unter Stickstoff 4 min auf 250 erhitzt. Nach dem
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erste,zofuranyl)-pyridin. DieVerblndungsohmilztnaohUmkrista. llisationaus Äther bei 138 bis 1410. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 240 bis 2420.

Analog a) erhält man ausgehend von 127,5 g 4,5-Dimethoxysalicylaldehyd ein rohes Gemisch von 2- [ (4-Py- ridyl) -methoxy]-4, 5-dimethoxybenzaldehyd und dessen Ringschlussprodukt.

Dieses Gemisch wird analog b) vollständig in das 4- (5, 6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin vom Schmp.

129 bis 1330, Hydrochlorid 241 bis 2420, übergeführt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin-undPiperidinderivatenderallgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 in welcher R1 einengesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12 Kohlenstoff- atomen oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substi- tuiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl- (niederalkyl)- -restbedeutet, indessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl-und niederen Alkoxygruppen,

derMe- thylendioxy-und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und des- sen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Koh- lenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch kei- ne Methylgruppe sein darf, falls A den Äthylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zu- EMI13.2 R,R R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,

X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, undihrenAdditionssalzenmitanorganischenundorganischenSäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.3 in welcher EMI13.4 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 EMI14.3 einem unter die Definition von R fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert, gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von oxo- und hydroxysubstituierten Resten hat, R,R , X und Y Wasserstoff bedeuten und , R, A und B die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder in das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)

-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, und/odergewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogensubstituierten Phenyl-(niederalkyl)-restenhat, R3 Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R,R , A, B, X und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von R3 überführt und letztere Verbindung mit einem niederen Oxoalkan oder einem Cycloalkanon mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt, und/oder gewünschtenfalls aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),

inderR eine niedere 1-Hydroxyalkylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R, ruz, R,R, A, B, X und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), deren Gruppe R nichtaromatisehe Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält, oder deren Rest R 3ein 1-Cyclohexe- nylrest in 5-Stellung ist, und in der X und Y Wasserstoff bedeuten, während R, R,R,R, A und B die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung hydriert,

deren Gruppe R keine Dreifachbindung oder keine oder eine geringereAnzahlnichtaromatischerDoppelbindungenund/odereine primäre oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, EMI14.4 derCycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R + R4 einen in 4, 5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5, 6-Stellung, R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- EMI14.5 Trimethylenreste und die direktelen-und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

4. Verfahrennach Anspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemei- EMI14.6 Rlen-und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) 4- (2-Benzofuranyl)-piperidin verwendet. EMI14.7 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allge-8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (H) 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin verwendet. <Desc/Clms Page number 15>

9. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl-oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet. EMI15.1 gemeinen Formel (IIIa) Formaldehyd verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (nib) Methylvinylketon verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem optisch aktiven Ausgangsstoff das Racemat oder einen isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein Racematgemisch, ein bestimmtes Racemat oder ebenfalls einen isolierten Antipoden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manein erhaltenes Isomerengemisch (Racematgemische) in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren Racemate auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegt.