AT344143B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-aryloxy-4-amino-2-butanolen und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-aryloxy-4-amino-2-butanolen und deren saeureadditionssalzen

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AT344143B AT805575A AT805575A AT344143B AT 344143 B AT344143 B AT 344143B AT 805575 A AT805575 A AT 805575A AT 805575 A AT805575 A AT 805575A AT 344143 B AT344143 B AT 344143B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryloxy-4-amino-butan-2-ole der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ar eine 1- oder 2-Naphthyl-, 4-oder 5-Idenyl, 3-oder 5-Chlor-2-pyridyl-oder eine gegebenenfalls 1- oder 2fach durch Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Acetylamino und/oder durch ein Halogen substituierte Phenylgruppe darstellt, Ri eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine Phenyl- oder Phenalkyl- 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 stoffatomen, Phenylalkylamino-,   2-Hydroxymethyl-2-propylamino-oder   Phenylaminogruppe ist, sind ebenso von besonderem Interesse wegen ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit. 



   Die Symbole der vorausgehenden Formel (I) in der Beschreibung sowie in den Ansprüchen werden wie folgt definiert: Unter "Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen"sindgerade oder verzweigtkettige Gruppen zu verstehen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Isoamyl, Hexyl-, Heptyl- oder   Octylgruppen.   



   Unter Halogenen werden hier Fluor, Chlor oder Brom verstanden. 



   In dem substituierten Phenylreste Ar können die Substituenten verschiedene verfügbare Stellungen am Phenylkern einnehmen und sofern mehr als ein Substituent vorhanden, können die Substituenten gleich und verschieden sein und sie können im Verhältnis zueinander in verschiedenen Kombinationen vorliegen. Die Niedrigalkyl- und Niedrigalkoxysubstituenten haben jeweils vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten unter Bildung einer Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen in dem Rest, ist das bevorzugte Maximum. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Chlor-l-aryloxybutan-2-ol der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der Ar obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin Ri und   R2   obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz   überführt.   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden am zweckmässigsten in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet. Derartige Salze haben verbesserte Wasserlöslichkeit gegenüber den freien Basen.

   Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören solche, die von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Oxal-,   Fumar- und   Weinsäure abstammen. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze werden zweckmässigerweise dadurch hergestellt, dass man die Basenverbindungen mit der ausgewählten Säure umsetzt, wobei einer oder beide in Form von Äther-, Alkohol- oder Acetonlösungen eingesetzt werden können. 
 EMI2.3 
 chlor-butan-2-ol   (Cl-CH-CHOH-CHs-CH-Cl)   umsetzt. Die Zugabe erfolgt bei oder unter 7 0 C, vorzugsweise bei 30 bis   65 C   während etwa 3 bis 8 h.

   Nach der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch bei etwa 50 bis 750C, vorzugsweise 60 bis   700C   etwa 6 bis 48 h, gewöhnlich 12 bis 18 h. Das   1-Aryloxy-4-chlor-bu-     tan-2-ol   (II) isoliert man aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äther, Isopropyläther oder Chloroform, verdampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen unter Bildung des 2-Butanols, das durch geeignete Mittel wie Destillation oder Kristallisation isoliert wird. 



   Man kann auch 1-Aryloxy-4-chlor-butan-2-ol dadurch herstellen, dass man eine wässerige basische Lösung zu einem Gemisch des Phenols oder der Verbindung, die eine saure Hydroxylgruppe aufweist und ein   1, 4-Dichlor-butan-2-01 in   einer solchen Geschwindigkeit zugibt, dass man ein Reaktionsgemisch mit einem PH-Wert von etwa 9,0 bis etwa 10,5 vorzugsweise 9,5 bis 10,0 erhält. Das Produkt isoliert man wie vorausgehend beschrieben. 



   Die neuen Verbindungen (I) eignen sich für pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoffe wenigstens eine der neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthalten. Die Verbindungen werden dargeboten in einer Form, die zur oralen, rektalen parenteralen oder intracardialen Verabfolgung geeignet ist. So sind beispielsweise Zubereitungen zur oralen Verabfolgung vorzugsweise Feststoffe und sie können in Form von Kapseln, Tabletten   oder beschichteten Tabletten, die herkömm-   licherweise verwendete Träger enthalten, verabfolgt werden. Zu geeigneten Tablettenexzipienten gehören Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talkum, Gelatine und Stearin- und Kieselsäuren, Magnesiumstearat 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 und Polyvinylpyrrolidon. 



   Zur parenteralen Verabfolgung kann der Träger oder Exzipient eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z. B. Wasser oder ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Erdnussöl, enthalten in Ampullen, sein. 



   Die Zubereitungen zur rektalen Verabfolgung können als Träger eine Suppositorienbasis, z. B. Kakaobutter oder Glycerid enthalten. 



   Zweckmässigerweise werden die Zubereitungen als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Einheit vorgesehen ist, eine bestimmte Dosis Wirkstoff zuzuführen. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und Suppositorien sind Beispiele für bevorzugte Dosierungseinheitsformen nach der Erfindung. Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung geeignet, kann geeigneterweise 10 bis 40 mg Wirkstoff enthalten. Jede Dosierungseinheit, die zur intracardialen oder intravenösen Verabfolgung geeignet ist, kann zweckmässigerweise 1 bis 2 mg pro cm3 Wirkstoff enthalten, während jede Dosierungseinheit, die zur intramuskulären Verabfolgung geeignet ist, zweckmässigerweise 5 bis 10 mg pro cm'Wirkstoff enthalten kann. 



   Die erfindungsgemässe Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durchgeführt werden durch A) Erhitzen eines Gemisches der Chlorverbindung und des Amins mit einem Lösungsmittel in einer Stahlbombe, B) Erhitzen eines Gemisches der Chlorverbindung und des Amins ohne ein Lösungsmittel in einer Stahlbombe, C) am Rückflusshalten eines Gemisches der Chlorverbindung, des Amins und eines Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck oder D) Erhitzen eines Gemisches der Chlorverbindung und des Amins ohne ein Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck. Das ausgewählte Verfahren ist etwas abhängig von der Natur des   Aminreaktionspartners.   Wenn daher das Amin ein flüchtiges Amin mit niederem Molekulargewicht ist, bevorzugt man das Verfahren A oder B und erhitzt den Inhalt des Reaktors auf Temperaturen von etwa 100 bis 1500C etwa 12 bis 24 h.

   Wenn das Amin ein nicht flüchtiges Amin mit hohem Molekulargewicht oder ein Amin mit geringer Flüchtigkeit ist, bevorzugt man das Verfahren C oder D und hält das Reaktionsgemisch bei der Temperatur des verwendeten Lösungsmittels am Rückfluss oder erhitzt das Gemisch bei Temperaturen von etwa 100 bis 150 C. Die Reaktionszeit kann variiert werden ; wobei etwas kürzere Reaktionszeiten verwendet werden können, wenn die Chlorverbindung und das Amin zusammen ohne ein Lösungsmittel umgesetzt werden und höhere Reaktionstemperaturen verwendet werden.

   Das Reaktionsprodukt wird in jedem Falle mittels herkömmlicher Säure-Base-Extraktionsverfahren isoliert und die freie Base wandelt man, wenn gewünscht, m ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz um, das weiter durch Auskristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem gereinigt werden kann. 



    I-Aryloxy-4-amino-butan-2-0Ie,   die keine genau definierten Salze liefern, können mittels Vakuumdestillation gereinigt werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen   1-Aryloxy-4-amino-     - butan-2-olverbindungen durch   eine der vier wahlweisen Arbeitsweisen. Die Tabelle I fasst die physikalisehen Werte weiterer Verbindungen im Bereich der Formel (I) zusammen und gibt gleichzeitig das zur Herstellung jeder Verbindung verwendete Verfahren an. 



    Bei s pi eIl : 4-Isopropylamino-I- (1'-naphthyloxy) -butan-2-01. Hydrochlorid :   
Ein Gemisch von 27, 1 g (0, 1 Mol) von   1- (1-Naphthyloxy)-2-hydroxybutylehlorid und   100 ml Isopropylamin erhitzt man in einer Stahlbombe bei   120 C   24 h. Man mischt das Reaktionsgemisch mit 300 ml 6N Salzsäure und extrahiert mit Äther bei Raumtemperatur. Die saure wässerige Lösung macht man basisch, extrahiert mit Isopropyläther, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Den Rückstand löst maninisopropanolund mischt mit ätherischem Chlorwasserstoff. Den weissen kristallinen Niederschlag kristallisiert man aus Isopropanol und Isopropyläther um, unter Bildung des Hydrochloridsalzes ; Schmelzpunkt 126 bis   128 C.   



   Analyse : 
 EMI3.1 
 bei Raumtemperatur bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Das Gemisch filtriert man, konzentriert das Filtrat zur Trockne unter reduziertem Druck und kristallisiert den halbfesten Rückstand aus Aceton um. Man erhält 12,2 g kristallines festes Material ; Schmelzpunkt 169 bis   171 C.   



   Analyse :   Errechnet für C HCINC : 71, 96   C,   6, 83   H,   3, 65   N gefunden : 71, 69 C,   6, 76   H,   3, 60   N 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Phenäthylamin erhitzt   man bei 1200C   20min auf einer heissen Platte. Das erhaltene Gemisch mischt man mit 250 ml Aceton, erhitzt zum Siedepunkt und filtriert bei Raumtemperatur. Das Filtrat behandelt man mit 50ml ätherischem Chlorwasserstoff. Den erhaltenen weissen Niederschlag filtriert man. Den weissen kristallinen Feststoff kristallisiert man aus Aceton um und erhält 11, 8 g Hydrochloridsalz ; Schmelzpunkt 163 bis 1650C. 



   Analyse :
Errechnet für C22    H26     NO2 Cl: 71,05   C,   7, 05   H, 3,77 N gefunden : 70, 99 C,   6, 98   H, 3, 61 N 
 EMI4.1 
 hiert zweimal mit 100 ml Isopropyläther. Die wässerige saure Lösung macht man basisch, extrahiert mit Isopropylätherundbehandelt mit ätherischem Chlorwasserstoff. Nach Umkristallisieren mit Isopropanol erhält man 6 g Hydrochlorid-Hydrat des Produkts ; Schmelzpunkt 118 bis   120 C.   



   Analyse :
Errechnet für   CHClNOg ; 59, 07   C,   6, 52   H,   3, 63   N gefunden   : 59,   08 C,   6, 51   H,   3, 55   N 
 EMI4.2 
 misch filtriert man. Das Filtrat konzentriert man zur Trockne und mischt es mit 200 ml 3N Salzsäure, extrahiert mit Äther und macht die wässerige Schicht basisch. Das basische unlösliche Öl extrahiert man mit Isopropyläther, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Den Rückstand löst man in Isopropanol und mischt mit 20 ml ätherischem Chlorwasserstoff. Den harzigen Niederschlag kristallisiert man unter Verwendung von Isopropyläther und Isopropanol um. Das Hydrochlorid (8, 3 g) hat einen Schmelzpunkt bei 83 bis 85 C. 



   Analyse : 
 EMI4.3 
 kristallisiert man mit Isopropanol um unter Bildung von 36 g freier Base des Produkts ; Schmelzpunkt 100 bis 101, 50C. 



   Analyse : 
 EMI4.4 
 oxy-4-chlor-2-butanolen und einem ausgewählten Amin nach den Verfahren A, B, C und D sind in der Tabelle I angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2

Claims (1)

  1. EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 <Desc/Clms Page number 8> 1-Beispiele 7 bisbutan-2-ol der allgemeinen Formel EMI8.1 in der Ar obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI8.2 worin Ri und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und gewunschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säuread- ditionssalz überführt.
AT805575A 1974-10-25 1975-10-22 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-aryloxy-4-amino-2-butanolen und deren saeureadditionssalzen AT344143B (de)

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