AT344711B

AT344711B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2- (2-hydroxyaethyl)tetrahydro-1,4-oxazinen und ihren quaternaeren derivaten

Info

Publication number: AT344711B
Application number: AT110977A
Authority: AT
Original assignee: Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1978-08-10
Also published as: ATA110977A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfnhren zur Herstellung neuer substitueerter 2-(2-Hydroxyäthyl)-tetrahydro- - 1, 4-oxazine sowie ihrer quaternären Derivate, die in der Humanmedizin   zur Behandlung spasmodischer   Syndrome der glatten Muskulatur Anwendung finden. 



   Eine grosse Zahl von Derivaten von Aminoalkoholen ist bekannt, von denen man weiss, dass sie spasmolytische Eigenschaftenaufweisen (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel II, S. 75 bis   97). Diese spasmolytischen Eigen-   schaften stehen mit einem anticholinergischen oder einem muskulotropen Effekt im Zusammenhang. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren quaternären Derivate von   2- (2-Hydroxyäthyl) -tetrahydro-1, 4-oxazi-   nen weisen gleichzeitig und in erheblichem Masse die anticholinergischen und muskulotropen Bestandteile auf. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-(2-Hydroxyäthyl)-tetrahydro-1,4-oxazinen der Formel 
 EMI1.1 
 worin Ar und   Art, dise   gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte aromatische Reste stehen und   R   für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, und ihre quaternären Derivate der Formel 
 EMI1.2 
 worin Ar, Art und R die oben genannten Bedeutungen haben, während   Rt,   das mit R identisch oder verschieden davon sein kann, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und X e ein Anion der Formel   Cl",   
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 worin R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit   HCI   in Äthanol oder n-Butanol umsetzt,

   das Produkt hydrolysiert und mit wasserfreiem NH3 behandelt und hiedurch über die
Zwischenstufe des Iminoesters, den entsprechenden Ester bildet, b) den erhaltenen Ester mit wenigstens einer Organomagnesiumverbindung der Formel   Ar-MgX'   oder   Ar1-MgXI umsetzt,   worin Ar und Art, die gleich oder verschieden sein können, gegebe- nenfalls mit einemHalogenatom substituierte aromatischeReste sind undX'einHalogenatomist, und gegebenenfalls, c) das in dieser Weise erhaltene   tertiäre Amin   mit einer Verbindung der Formel   RX,   worin Rt ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und X für Cl, Br, J oder   CHgSO steht,   umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten 2-(2-Hydroxyäthyl)-tetrahydro-1,4-oxazine selbst sind insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese der Verbindungen der Formel (IV) wertvoll. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, der 2-Cyanmethyltetrahydro-1, 4-oxazinen der Formel (I), ist Gegenstand der DE-OS 2520872 (Patentanmeldung P   2520872.   4). 



   Ein Derivat dieser Art lässt sich leicht wie oben angegeben in den entsprechenden Ester umwandeln, wobei die Zwischenstufe des Iminoesters, dessen Isolierung nicht notwendig ist, durchlaufen wird. 

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  Das   erfindungsgemässe   Syntheseverfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden : 
 EMI2.1 
 
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert. 



   Pharmakologische Versuche
Die pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erstreckten sich im wesentlichen auf den Nachweis der antispasmodischen Wirkungen der Kationen insbesondere auf Spasmen der glatten Muskulatur, die durch Acetyleholin, Histamin und Ba++-Ionen ausgelöst werden. Diese Versuche wurden in vitro nach der Methode von Magnus (Pflug. Arch. Ges. Physiol. 102   [1904],   349 und 103 [1904], 515 und 525) durchgeführt, wobei als biologische Versuchsobjekte das jejunumder Ratte für den ersten Antagonisten und das Ileum des Meerschweinchens für die beiden andern Antagonisten verwendet wurden, Die isolierten Organe wurden in einer sauerstoffangereicherten und mit einem Thermostaten bei 300C gehaltenen Tyrode-Lösung lebend erhalten. Ihre Kontraktionen wurden registriert. 



   Die Schar der Kurven, die das Ansprechen in Abhängigkeit von der Dosis graphisch darstellten, ermöglichte die Berechnung der Affinitätsparameter   (pA2   und pD2) der neuen Verbindungen für die verschiedenen Typen von Empfängern (J. M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. 143   [1963],   299 bis 330). 



   Die mit den Verbindungen, hergestellt gemäss der Erfindung, und zwei als Vergleichsprodukte verwendeten klassischen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt. 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Antagonist <SEP> Acetylcholin <SEP> Histamin <SEP> Ba++ <SEP> Art <SEP> des
<tb> ausgeübten
<tb> pA2 <SEP> pD <SEP> pA2 <SEP> pD2' <SEP> pA2 <SEP> pD2' <SEP> Antagonismus
<tb> Verbindung
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 7-5, <SEP> 20-4, <SEP> 90-kompetitiv <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 5,46 <SEP> 3,21 <SEP> 5 <SEP> 3,70 <SEP> 5,87 <SEP> 4,04 <SEP> dualistisch
<tb> Tiemonium <SEP> 7-5, <SEP> 21-4, <SEP> 95-kompetitiv <SEP> 
<tb> Papaverin <SEP> - <SEP> 5,03 <SEP> - <SEP> 4,98 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 78 <SEP> nicht
<tb> kompetitiv
<tb> 
 

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 EMI3.1 
 des Wirkungsmechanismus und der Wirkungsintensität zwischen der Verbindung Nr. 2 und Tiemonium und für die Verbindung Nr. 7 einen Wirkungsmechanismus erkennen, bei dem gleichzeitig der kompetitive Mechanismus von Tiemonium und der nicht kompetitive Mechanismus von Papaverin eine Rolle spielen. 



   Soweit der Patentinhaberin bekannt ist, ist diese Doppelwirkung bei keinem andern Spasmolytikum bekannt. 



   Auf Grund dieser Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen kann somit die Anwendung dieser Verbindungen in der Humanmedizin für die Behandlung aller spasmodischen Syndrome der glatten Muskulatur ohne Rücksicht darauf, ob sie vaskulären, digestiven oder bronchiale Ursprungs sind, ins Auge gefasst werden. Die Verbindungen können in Form üblicher Arzneimittel in Tagesdosen zwischen 10 und 500 mg je nach Darreichungsart verabreicht werden. 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 l : Herstellung von 2- (2-Dlphenyl-2-hydroxyäthyl)-tetrahydro-N-methyl-l, 4-oxazinhergestellt. Zu diesem Zweck werden 70 g 2-Cyanmethyltetrahydro-1, 4-oxazin in 1000 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird   bei-10 C   mit wasserfreiem   HCI-Gas   gesättigt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird 1 h am   Rückflusskühler   erhitzt.

   Das Lösungsmittel wird dann abgetrieben und der Rückstand in 400 ml wasserfreiem Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit strömendem wasserfreiem NHs behandelt. 
 EMI3.6 
 
Eine Lösung von   Phenylmagnesiumbromid   in wasserfreiem Äthyläther wird in üblicher Weise aus 7,2 g   Mägnesiumspänen, 47, l   g (0, 3 Mol) Brombenzol und 100 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Unter gutem Rühren werden allmählich 18,7 g (0, 1 Mol)   2-Carbäthoxy-methyl-4-methyltetrahydro-1, 4-oxazin   so zugesetzt, dass der Rückfluss des Lösungsmittels aufrecht erhalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 3 h am Rückflusskühler erhitzt. 



   Man hydrolysiert unter üblichen Bedingungen mit einer gesättigten   NH.   Cl-Lösung. Die dekantierte organische Phase wird mit einer   wässerigen   4n   HCl-Lösung   extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und dann mit Na2   C03   alkalisch gemacht. Das Produkt kristallisiert. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äther werden 10,5 g der Verbindung 1 vom Schmelzpunkt   1100C   erhalten.

   Das Hydrochlorid dieser Verbindung, das durch Behandlung einer Lösung der Base in absolutem Äthanol mit wasserfreiem   HCl-Gas   erhalten worden ist, hat einen Schmelzpunkt von 2120C und die folgenden Analysenwerte : (M = 333,88) 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> HCI
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68,35 <SEP> 7,24 <SEP> 4, <SEP> 19 <SEP> 10,92
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 14 <SEP> 7,26 <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> 10,91
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61,22 <SEP> 6,67 <SEP> 3,57 <SEP> 20,36
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61,31 <SEP> 6,73 <SEP> 3,41 <SEP> 19,93
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> :

   <SEP> Herstellungvon <SEP> 2- <SEP> (2-Diphenyl-2-hydroxyäthyl)-tetrahydro-N-n-butyl-1, <SEP> 4-oxazinC <SEP> H <SEP> N <SEP> HCI
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70,29 <SEP> 8,04 <SEP> 3,72 <SEP> 9,70
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71,00 <SEP> 7,97 <SEP> 3,63 <SEP> 9,64
<tb> 
 
 EMI4.9 
 
 EMI4.10 
 
 EMI4.11 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63,74 <SEP> 7,21 <SEP> 3,23
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,01 <SEP> 7,38 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61,44 <SEP> 7,85 <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 18 <SEP> 7,63 <SEP> 2,93
<tb> 
 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 
 EMI5.9 
 
 EMI5.10 
 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> :

   <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 2- <SEP> (2-Di-p-fluorphenyl-2-hydroxyäthyl)-tetrahydro-N-methyl-1, <SEP> 4-oxazinC <SEP> H <SEP> N <SEP> HC1
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61,70 <SEP> 5,99 <SEP> 3,79 <SEP> 9,86
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61,57 <SEP> 5,82 <SEP> 3,75 <SEP> 9,80
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 stallisation aus wasserfreiem Isopropanol werden 4,8 g des Produktes vom Schmelzpunkt 134 C (hygroskopisch) erhalten. 



   Elementaranalyse (Molekulargewicht 428,33) 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56,08 <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> 3,27 <SEP> 18,66
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 15 <SEP> 5,62 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 19,00
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   2- (2-Hydroxyäthyl) -tetrahydro-1,   4-oxazinen der Formel 
 EMI6.5 
 worin Ar und Art, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte aromatische Reste stehen und R für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, und ihre quaternären Derivate der Formel 
 EMI6.6 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin Ar, Ar 1 und R die oben genannten Bedeutungen haben, während Ridas mit R identisch oder verschieden davon sein kann, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und X'ein Anion der Formel Cl", Br, J' oder CH3SO4' ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2-Cyanmethyltetrahydro-1, 4-oxazine der Formel EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> worin R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit HCl in Äthanol oder n-Butanol umsetzt, das Produkt hydrolysiert und mit wasserfreiem NH3 behandelt und hiedurch, über die Zwischenstufe des Iminoesters, den entsprechenden Ester bildet, b) den erhaltenen Ester mit wenigstens einer Organomagnesiumverbindung der Formel Ar-MgX' oder Ar-MgX'umsetzt, worin Ar und Art, die gleich oder verschieden sein können,

gege- benenfalls mit einem Halogenatom substituierte aromatische Reste sind und XI ein Halogenatom ist, und gegebenenfalls, c) das in dieser Weise erhaltene tertiäre Amin mit einer Verbindung der Formel EX, worin Rl ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und X für Cl, Br, J oder CH3S04 steht, um- setzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe b) den Ester mit EMI7.1 =umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyanmetbyltetra- hydro-1, 4-oxazine der Formel EMI7.2 worin R für CH3 oder C4H9 steht, umsetzt. EMI7.3 len Stufe c) das tertiäre Amin mit einer Verbindung der Formel R1X, worin R1 = CH3 und X für Cl, Br, J oder CHaS04 steht, umsetzt.