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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, welche psychotrope Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Morpholinderivats der Formel
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sowie von dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Es ist ersichtlich, dass das erfindungsgemäss hergestellte Morpholinderivat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, u. zw. jenes, das in der Formel (I) mit 2 bezeichnet ist. Die racemische Form der Verbindung der Formel (I) kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung sowohl der racemischen Form der Verbindung der Formel (I) als auch jeder optisch aktiven enantiomeren Form, welche die weiter unten angegebenen brauchbaren Eigenschaften aufweist, umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomeren gespalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in racemischer Form oder in Form des gespaltenen Isomeren dehydratisiert und daraufhin, falls die Verbindung der Formel (I) in der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise unter Verwendung von Toluol-p-sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, wobei das Wasser während der Reaktion azeotrop entfernt wird, oder unter Verwendung von Methyltriphenoxy-phosphonlumjodid in Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim erfindungsgemässen Verfahren kann hergestellt werden, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, u. zw. durch Umsetzung von 4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin mit Natriumcyanid und durch anschliessende Umsetzung des resultierenden 4-Benzyl-2-cyanome- thylmorpholins mit einem Aryllithium oder einem Aryl-Grignard. Das erhaltene Keton wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert, der als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind psychotrope Mittel, d. h. sie besitzen das Vermögen, einen anormalen Gemütszustand bei Warmblütern in einen normalen Gemütszustand zurückzuführen.
Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine antidepressive und sedative Aktivität. Unter dem Ausdruck"antidepressive Aktivität"ist der klinische Effekt zu verstehen, der durch die tricyclischen Antidepressiva, wie z. B. Imipramin, erzeugt wird, wenn sie zur Behandlung des als Depression bekannten klinischen Syndroms verwendet werden.
Die antidepressive Aktivität wird demonstriert durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen, ein Standardtest (Askew, Life Sciences, 1963,2, 725), der in der Technik zur Bestimmung der relativen quantitativen antidepressivenAktivität bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen verwendet wird.
Die sedarive Aktivität wird demonstriert durch die Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen, wie sie durch die Photostrahlunterbrechung gemessen wird, ein Standardtest (Riley and Spinks, J. Pharm.
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Pharmacol., 1958,10, 662-663), der in der Technik für die Bestimmung der sedativen Aktivität verwendet wird. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, sind deshalb brauchbare Sedativa, beispielsweise zur
Hervorrufung eines Beruhigungseffekts bei erregbaren und aggressiven Tieren.
Alle hier speziell angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem der obigen Versuche aktiv, obi wohl nicht alle diese Verbindungen bei beiden Versuchen aktiv sind. Ausserdem findet sich vielfach auch eine analgetisch Aktivität.
Die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie, nämlich der RHL-Test, wird wie folgt aus- geführt :
Mäuse werden bei einer konstanten Raumtemperatur von 21 1 C gehalten. Einer jeden Maus einer I Gruppe von 4 Mäusen wird Reserpin verabfolgt (2 mg Base je kg Körpergewicht, subkutan als Acetat). 17 h später wird die Ösophagustemperatur (To) einer jeden Maus mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemes- sen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht und auf 0, 1 C genau abgelesen werden kann.
Unmittelbar nach der Temperaturmessung erhält die Maus eine orale Dosis der Testverbindung oder von
Imipramin, wobei jede Maus in einer Gruppe von 4 Mäusen den gleichen Stoff erhält. Die Ösophagustempera-
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der Temperatur einer reserpinisierten Maus von 30C ergibt. Bei 1 mg/kg wird dagegen ein durchschnittlicher Anstieg von 1, 70C gemessen. Eine Testverbindung, die bei einer gewissen Dosis einen Anstieg der
Temperatur ergibt, der gleich oder grösser als derjenige ist, der mit 1 mg/kg Imipramin erhalten wird, wobei die letztere Dosierung bei einer andern Gruppe von Mäusen am gleichen Tag durchgeführt wird, wird bei dieser Dosis als"aktiv"bezeichnet.
Die Messung der Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen wird wie folgt ausgeführt :
Gruppen von 6 Mäusen erhalten eine orale Dosis der zu testenden Verbindung. 45 min später werden sie einzeln in Käfige eingebracht, durch welche ein zentraler Photostrahl hindurchgeht. Die Anzahl der Strahlun- terbrechungenin den ersten 45 min wird gemessen, und die prozentuale Inhibierung der Bewegung im Vergleich zu Vergleichstieren wird berechnet. Die Verbindung wird als aktiv eingestuft, wenn die Anzahl der Bewegungen der dosierten Tiere um mehr als ein Drittel im Vergleich zu den Vergleichstieren verringert wird.
Alle hier angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser beiden Versuche bei einer Dosis von 100 mg/kg freier Base oder weniger aktiv, wobei sie bei der gleichen Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zeigen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Massen verwendet werden, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäss hergestelltes Morpholinderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die pharmazeutischen Massen können beispielsweise eine Form aufweisen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignet, für welchen Zweck sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren beispielsweise in Tabletten, Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbare Pulver überführt werden können.
Die pharmazeutischen Massen können auch zusätzlich zum Morpholinderivat oder zum Salz desselben ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, wie z. B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol ; andern sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z. B. Chlordiazepoxyd, Phenobarbital und Amylobarbital ; ss-adrenergetischen Blockie- rungsmitteln, wie z. B. Propranolol ; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie z. B. Trihexyphenidyl ; und andern antidepressiven Mitteln, wie z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Mitteln der Amphetamintype ; und Monoaminoxydase-Inhibitoren, wie z. B.
Phenelzin und Mebanazin.
Eine bevorzugte pharmazeutische Masse ist eine solche, die sich für orale Verabreichung In Einheitsdosierungsformen eignet, wie z. B. in Form von Tabletten und Kapseln, welche zwischen 20 und 200 mg des aktiven Bestandteiles enthalten, oder eine solche, die sich für intravenöse oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z. B. sterile wässerige Lösungen, die zwischen 0, 5 und 4 Gew.-% von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die pharmazeutischen Massen werden normalerweise an den Menschen zum Zwecke der Wiederherstellung eines normalen Gemütszustandes in solchen Dosen verabreicht, dass jeder Patient eine gesamte orale Dosis zwischen 50 mg und 1 g des aktiven Bestandteiles je Tag oder eine gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 200 mg je Tag erhält, wobei das pharmazeutische Mittel 2 bis 3 mal am Tag verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er- läutert :
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sphäre gerührt und auf 75 C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser (1200 ml) verdünnt, mit 18n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x250 ml) extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit 50%iger(V/V)wässeriger Kochsalzlösung (2 x 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äther aufgelöst und zu ätherischer Oxalsäure (1 Mol) zugegeben, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wird. Der Äther wird abdekantiert, frischer Äther wird zugegeben und wieder abdekantlert, und der Rückstand wird mit heissem Aceton trituriert.
Auf diese Weise wird 2- (ss-Phenyl-trans-vinyl) morpholin-hydrogen-oxalat erhalten ; Fp. 173 bis 176 C nach Umkristallisation aus Methanol. Das Hydrogenoxalat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt werden ; Fp. 122 bis 1230C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (ss-Hydroxy-ss-phenyläthyl) morpholin kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 4-Benzyl-2-phenacylmorpholin (9, 2 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wird bei Raumtemperatur und Raumdruck über einem 5%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1, 0 g) hydriert.
Nach 3 Tagen wird weiterer 5%iger (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0, 3 g) zugegeben, worauf wieder 24 h hydriert wird. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Auf diese Weise wird 2-(ss-Hydroxy-ss-phenyläthyl)morpholin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-phenacylmorpholin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus feingemahlenem Natriumcyanid (39, 6 g) und 4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymethyl)- morpholin (144, 4 g) in Dimethylsulfoxyd (600 ml) wird 3, 5 h gerührt und auf 60 bis 65 C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser (6 l) verdünnt und mit Äther (3 x 2 I) extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 x11) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei 4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholin erhalten wird ; Fp. 620C.
Eine Phenyllithiumlösung wird hergestellt durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von trockenem Brombenzol (26, 25 ml) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml) zu einem mechanisch gerührten Gemisch aus kleinen Stücken Lithium (3, 5 g) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml).
Die Zugabe erfolgt in einer Argonatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit, dass ein mässiger Rückfluss aufrecht erhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe der Brombenzollösung wird eine weitere Portion trokkenes Brombenzol (5 ml) zugegeben, und das gerührte Gemisch wird 30 min auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf - 200e (Aceton/Trockeneis) abgekühlt, und eine Lösung von 4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholin (27, 0 g) in über Natrium getrocknetem Äther (135 ml) wird tropfenweise unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei-20 bis-150C gehalten wird. Das Gemisch wird 15 min bei -150e gerührt, unter Rühren zu eiskalter Salzsäure (n, 2 l) zugegeben und 15 min gerührt, währenddessen ein Feststoff aus der Lösung auskristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Wasser und dann mit Äther gewaschen und In Vakuum getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt
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;(2, 4 g) in über Natrium getrocknetem Toluol (50 ml) wird 2 h unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre und unter Zuhilfenahme einer Dean-Stark-Falle auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ergibt beim Abkühlen 2- (j3- Phenyl-trans-vinyl) morpholin-toluol-p-sulfonat ; Fp. 170, 5 bis 172, 50C nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol. Das Toluol-p-sulfonat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt werden ; Fp. 122 bis 1240C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat.
Beispiel 3: EineLösung von 63 g 2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)morpholin in 400 cm3 heissem Äthanol wird zu einer unter Rückflusskühlung erhitzten Lösung von 31, 36 g (0,25 Molanteile (-)-O,O-Dibenzoylweinsäure-
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der1650C. Das Filtrat wird beiseitegestellt.
Der obige Feststoff wird aus 500 ems Methanol umkristallisiert, indem die Lösung auf -200C gekühlt wird ; man erhält 23 g eines Feststoffes, Fp. 178 bis 1810C, welcher neuerlich aus einer Lösung in 400 cm3 Methanol durch Kühlen auf -200C umkristallisiert wird ; man erhält dabei 14, 9 g grosse, farblose Kristalle, Fp. 177 bis 1810C.
Dieses umkristallisierte neutrale Dibenzoylweinsäuresalz wird in die freie Base überführt, indem es in einer Mischung von 100 cm3 2n Natriumhydroxyd und 150 cm3 Äther gerührt wird, bis es sich vollständig gelöst hat. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit je 75 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat- und Ätherphasen werden vereinigt, mittels
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Durchleiten durch ein Phasentrennpapier getrocknet und zur Trockne eingedampft ; man erhält dabei 7,3 g eines Öles, das beim Stehen kristallisiert.
Ein Teil dieses Rückstandes (1 g) wird aus Petroläther 15 ems Petroläther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert, wobei 0, 84g Stäbe von (-)-2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)morpholin, Fp. 65 bis 65, 5 C, [o']s.5 -32, 60 (c = 5 in Methanol) erhalten werden.
Der Rest des Rückstandes wird in das Hydrochlorid überführt, indem er in Äther gelöst wird und äthe-
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Dieses umkristallisierte Salz wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in die freie Base überführt, wobei 10,3 g eines kristallinen Feststoffes erhalten werden. Ein Teil (1 g) hievon wird aus 15 cm3 Petrol- äther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert, wobei 0, 825 g grosse farblose Kristalle von (+)-2- (ss-Phenyl-trans-
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morpholin,PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung eines neuen Morpholinderivats der Formel
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sowie von dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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In der racemischen Form oder in Form des gespaltenen Isomeren dehydratisiert und daraufhin, falls die Verbindung der Formel (I) In der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt.
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The invention relates to a process for the preparation of new morpholine derivatives which have psychotropic properties.
The invention thus relates to a process for the preparation of a new morpholine derivative of the formula
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as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
It can be seen that the morpholine derivative prepared according to the present invention contains an asymmetric carbon atom, u. between that which is designated by 2 in the formula (I). The racemic form of the compound of formula (I) can therefore be separated into two optically active forms.
It should be understood that the invention encompasses the preparation of both the racemic form of the compound of formula (I) and any optically active enantiomeric form which exhibits the useful properties set out below. It is generally known how a racemate can be split into its optically active isomers and how the biological properties can be determined.
A suitable pharmaceutically acceptable acid addition salt of the morpholine derivative prepared according to the invention is, for example, a hydrochloride, hydrobromide, phosphate or sulfate or a citrate, acetate, maleate or oxalate.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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dehydrated in racemic form or in the form of the resolved isomer and then, if the compound of the formula (I) is obtained in the racemic form, if desired, this compound obtained is cleaved in a conventional manner into the optically active isomer and then, if desired, one obtained to produce a salt Compound in the form of the free base with an acid which has a pharmaceutically acceptable anion, reacts.
The inventive method can, for example, using toluene-p-sulfonic acid in a solvent, such as. B. toluene or xylene, the water being removed azeotropically during the reaction, or can be carried out using methyltriphenoxy-phosphonium iodide in hexamethylphosphoric triamide as the solvent.
The starting material for use in the process according to the invention can be prepared as described in Example 1, u. between. By reacting 4-benzyl-2- (toluene-p-sulfonyloxymethyl) morpholine with sodium cyanide and then by reacting the resulting 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholine with an aryl lithium or an aryl Grignard. The ketone obtained is then reduced to the corresponding alcohol, which is obtained as a mixture of the diastereoisomers.
The compounds prepared according to the invention are psychotropic agents, i. H. they have the ability to restore an abnormal state of mind in warm-blooded animals to a normal state of mind.
For example, the compounds prepared according to the invention show an antidepressant and sedative activity. The term "antidepressant activity" is to be understood as meaning the clinical effect produced by the tricyclic antidepressants, e.g. , Imipramine, when used to treat the clinical syndrome known as depression.
Antidepressant activity is demonstrated by reversing reserpine-induced hypothermia in mice, a standard test (Askew, Life Sciences, 1963,2,725) used in the art to determine the relative quantitative antidepressant activity of a number of chemically related compounds .
Sedarive activity is demonstrated by the reduction in spontaneous activity in mice as measured by photo-beam interruption, a standard test (Riley and Spinks, J. Pharm.
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Pharmacol., 1958, 10, 662-663), which is used in the art for the determination of sedative activity. Compounds that are active in this test are therefore useful sedatives, for example for
Induction of a calming effect in excitable and aggressive animals.
All the compounds specifically listed here are active in at least one of the above attempts, although not all of these compounds are active in both attempts. In addition, there is often an analgesic activity.
The reversal of a reserpine-induced hypothermia, namely the RHL test, is carried out as follows:
Mice are kept at a constant room temperature of 21 ° C. Reserpine is administered to each mouse in a group of 4 mice (2 mg of base per kg of body weight, subcutaneously as acetate). 17 hours later, the esophageal temperature (To) of each mouse is measured with the aid of an orally inserted probe that is coupled to an electrical thermometer, which can be calibrated in degrees Celsius and read with an accuracy of 0.1 C.
Immediately after the temperature measurement, the mouse is given an oral dose of the test compound or of
Imipramine, each mouse in a group of 4 mice receiving the same substance. The esophageal temperature
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the temperature of a reserpinized mouse of 30C. At 1 mg / kg, however, an average increase of 1.70C is measured. A test compound that, at a certain dose, causes an increase in
Temperature which is equal to or greater than that obtained with 1 mg / kg imipramine, the latter dosage being carried out in a different group of mice on the same day, is referred to as "active" at this dose.
The measurement of the reduction in spontaneous activity in mice is carried out as follows:
Groups of 6 mice are given an oral dose of the compound to be tested. 45 minutes later they are placed individually in cages through which a central photo beam passes. The number of ray disruptions in the first 45 minutes is measured and the percent inhibition of movement compared to control animals is calculated. The compound is classified as active if the number of movements of the dosed animals is reduced by more than a third compared to the reference animals.
All of the compounds listed here are active in at least one of these two tests at a dose of 100 mg / kg free base or less, and at the same dose they show no signs of toxicity.
The compounds prepared according to the invention can be used in the form of pharmaceutical compositions which contain as active ingredient a morpholine derivative prepared according to the invention together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
The pharmaceutical compositions can, for example, have a form that is suitable for oral or parenteral administration, for which purpose they are by methods known per se in the art, for example in tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, sterile injectable aqueous or oily Solutions or suspensions, or dispersible powders can be transferred.
In addition to the morpholine derivative or the salt thereof, the pharmaceutical compositions can also contain one or more known active ingredients selected from neuroleptic sedative agents such as, for. B. chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoroperazine and haloperidol; other sedatives and tranquilizers, such as B. chlordiazepoxide, phenobarbital and amylobarbital; SS adrenergic blocking agents, such as B. propranolol; Agents used to treat Parkinson's disease such as: B. Trihexyphenidyl; and other antidepressants such as B. imipramine, desipramine, amitriptyline and nortriptyline; Amphetamine-type agents; and monoamine oxidase inhibitors, such as. B.
Phenelzine and mebanazine.
A preferred pharmaceutical composition is one suitable for oral administration. In unit dosage forms, such as. B. in the form of tablets and capsules containing between 20 and 200 mg of the active ingredient, or one that is suitable for intravenous or intramuscular injection, such as. B. sterile aqueous solutions containing between 0.5 and 4% by weight of the active ingredient.
The pharmaceutical compositions are normally administered to humans for the purpose of restoring a normal state of mind in doses such that each patient receives a total oral dose between 50 mg and 1 g of the active ingredient per day or a total intravenous or intramuscular dose between 10 and 200 mg received per day, the pharmaceutical agent being administered 2 to 3 times a day.
The invention is explained in more detail by the following examples, to which, however, it is not restricted:
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Sphere stirred and heated to 75 C. The cooled mixture is diluted with water (1200 ml), made alkaline with 18N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (3 × 250 ml).
The combined ethyl acetate extracts are washed with 50% (V / V) aqueous sodium chloride solution (2 x 200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The remaining yellow oil is dissolved in ether and added to essential oxalic acid (1 mole) to give a sticky solid. The ether is decanted off, fresh ether is added and decanted off again, and the residue is triturated with hot acetone.
In this way 2- (ss-phenyl-trans-vinyl) morpholine hydrogen oxalate is obtained; Mp. 173 to 176 ° C. after recrystallization from methanol. The hydrogen oxalate can be converted into the free base and then into the hydrogen maleate; Mp. 122 to 1230C after recrystallization from ethanol / ethyl acetate.
The 2- (ss-hydroxy-ss-phenylethyl) morpholine used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 4-benzyl-2-phenacylmorpholine (9.2 g) in absolute ethanol (200 ml) is at room temperature and room pressure over a 5% (w / w) palladium-on-charcoal catalyst (1.0 g ) hydrogenated.
After 3 days, a further 5% (w / w) palladium-on-charcoal catalyst (0.3 g) is added, followed by hydrogenation again for 24 hours. The mixture is heated to reflux and filtered through diatomaceous earth and the filtrate is evaporated in vacuo. In this way 2- (ss-hydroxy-ss-phenylethyl) morpholine is obtained, which is used without further purification.
The 4-benzyl-2-phenacylmorpholine used as the starting material can be obtained as follows:
A mixture of finely ground sodium cyanide (39.6 g) and 4-benzyl-2- (toluene-p-sulfonyloxymethyl) morpholine (144.4 g) in dimethyl sulfoxide (600 ml) is stirred for 3.5 hours and adjusted to 60 to 65 C heated. The mixture is cooled, diluted with water (6 L) and extracted with ether (3 x 2 L). The ether extracts are combined and washed with saline solution (2 × 11) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent is removed in vacuo. The residue is recrystallized from petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.), 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholine being obtained; M.p. 620C.
A phenyllithium solution is prepared by adding dropwise a solution of dry bromobenzene (26.25 ml) in sodium dried ether (125 ml) to a mechanically stirred mixture of small pieces of lithium (3.5 g) in sodium dried ether (125 ml ).
The addition takes place in an argon atmosphere at such a rate that a moderate reflux is maintained. When the addition of the bromobenzene solution is complete, another portion of dry bromobenzene (5 ml) is added and the stirred mixture is refluxed for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to -200e (acetone / dry ice) and a solution of 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholine (27.0 g) in ether dried over sodium (135 ml) is added dropwise with stirring at such a rate that the Temperature is kept at -20 to-150C. The mixture is stirred for 15 min at -150e, added with stirring to ice-cold hydrochloric acid (n, 2 l) and stirred for 15 min, during which time a solid crystallizes out of the solution.
The product is filtered off, washed with a small volume of water and then with ether and dried in vacuo. Recrystallization from isopropanol results
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; (2.4 g) in toluene (50 ml) dried over sodium is heated to reflux for 2 hours with stirring in a nitrogen atmosphere and with the aid of a Dean-Stark trap. On cooling the mixture gives 2- (j3-phenyl-trans-vinyl) morpholine-toluene-p-sulfonate; Mp. 170.5 to 172.50 ° C. after recrystallization from absolute ethanol. The toluene-p-sulfonate can be converted into the free base and then into the hydrogen maleate; Mp. 122 to 1240C after recrystallization from ethanol / ethyl acetate.
Example 3: A solution of 63 g of 2- (ss-phenyl-trans-vinyl) morpholine in 400 cm3 of hot ethanol is converted into a refluxed solution of 31.36 g (0.25 molar parts of (-) - O, O-dibenzoyltartaric acid -
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the1650C. The filtrate is set aside.
The above solid is recrystallized from 500 ems methanol by cooling the solution to -200C; 23 g of a solid are obtained, melting point 178 to 1810C, which is recrystallized again from a solution in 400 cm3 of methanol by cooling to -200C; 14.9 g of colorless crystals, melting point 177 to 1810 ° C., are obtained.
This recrystallized, neutral dibenzoyltartaric acid salt is converted into the free base by stirring it in a mixture of 100 cm3 of 2N sodium hydroxide and 150 cm3 of ether until it has completely dissolved. The layers are separated and the aqueous layer is saturated with sodium chloride and extracted four times with 75 cc of ethyl acetate each time. The ethyl acetate and ether phases are combined by means of
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Passing through a phase separation paper, dried and evaporated to dryness; 7.3 g of an oil are obtained which crystallizes on standing.
Part of this residue (1 g) is recrystallized from petroleum ether 15 ems petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.), with 0.84 g of rods of (-) - 2- (ss-phenyl-trans-vinyl) morpholine, melting point 65 to 65.5 C, [o '] s.5-32, 60 (c = 5 in methanol) can be obtained.
The rest of the residue is converted into the hydrochloride by dissolving it in ether and adding ether
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This recrystallized salt is converted into the free base by the method described above, 10.3 g of a crystalline solid being obtained. A portion (1 g) of this is recrystallized from 15 cm3 of petroleum ether (b.p. 40 to 60 ° C.), whereby 0.825 g of large colorless crystals of (+) - 2- (ss-phenyl-trans-
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morpholine, PATENT CLAIMS: 1.
Process for the preparation of a new morpholine derivative of the formula
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as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of the formula
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Dehydrated in the racemic form or in the form of the resolved isomer and then, if the compound of the formula (I) is obtained in the racemic form, if desired, this compound obtained is cleaved into the optically active isomers in a conventional manner and then, if desired, to produce a salt The compound obtained in the form of the free base is reacted with an acid which has a pharmaceutically acceptable anion.