AT356660B

AT356660B - Verfahren zur herstellung von neuen arali- phatischen morpholinoverbindungen, deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven ver- bindungen

Info

Publication number: AT356660B
Application number: AT76778A
Authority: AT
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1975-05-28
Filing date: 1978-02-03
Publication date: 1980-05-12
Also published as: ATA76778A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer araliphatischer Morpholinoverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'und R'' (gleich oder verschieden) jeweils H, F, Cl oder Br, m 0 oder 1,
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n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel (I) gelöst.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z. B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21.

[1963] Seiten 127 bis 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich antiarteriosklerotische, cholesterinspiegelsenkende (nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 bis 28) und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen (nachweisbar nach der Methode von Noble und Campbell, Clin. Chem. 16 [1970}, Seiten 166 bis 170). Weiterhin können analgetische, antipyretische, enzyminduzierende, fibrinolytische und thrombozyten-aggregationshemmende Wirkungen nach hiefür geläufigen Methoden beobachtet werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Nachfolgend wird der Einfachheit halber die Gruppe
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als"R"und die Gruppe-CQ' (CHJ-CHQ - (CHJn- als"A"bezeichnet, so dass die Formel (I) auch in der Form
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beschrieben werden kann.

Ferner wird die Morpholinogruppe der Einfachheit halber als"Z"bezeichnet.

In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet der Rest R vorzugsweise einen unsubstituierten
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rest.

Unter den Substituenten des Biphenylrestes ist in erster Linie F, in zweiter Linie Cl bevorzugt. Die Substituenten stehen bevorzugt in der 4'-Stellung (z. B. 4'-Fluor-4-biphenylyl, 4'-Chlor-

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den Biphenylylresten, die verschiedene Substituenten enthalten, sind diejenigen bevorzugt, die mindestens ein Fluoratom tragen, z. B. 2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl, 2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl, 2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl, 2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl. Unter den Substituenten des 4-Phenoxyphenylrestes ist Cl bevorzugt. Die Substituenten des 4-Phenoxyphenylrestes stehen in der Phenoxygruppe insbesondere in der p-, aber auch in der o-Stellung. Bevorzugte substituierte 4-Phenoxyphenylreste sind z.

B. 4-p-Chlorphenoxyphenyl, 4-o-Chlorphenoxyphenyl, 4-p-Fluorphenoxyphenyl und 4-p-Bromphenoxyphenyl. Unter den mehrfach substituierten 4-Phenoxyphenylresten sind diejenigen
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin X OH oder eine reaktionsfähige Gruppe, insbesondere Cl, Br und J bedeutet und R', R", m, Q', Q"und n die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, unter Wasserstoffabspaltung oder durch HX-Abspaltung unter Einwirkung einer Base cyclisiert, und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel
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worin R', R'', m und n die bei Formel (I)

angegebene Bedeutung haben mit einem Dehydratisierungsmittel und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel
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Formel (I) angegebene Bedeutung haben mit einem reduzierenden Mittel behandelt und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit chlorierenden oder bromierenden Mitteln ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt und/oder ein erhaltenes Racemat der Formel (I) mechanisch oder chemisch in seine Antipoden trennt.

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den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In allen vor-und nachstehenden allgemeinen Formeln haben R und A die bei Formel (I) angegebene Bedeutung, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind neu. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

Die neuen Amine der Formel (II) können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel R-A-C1 oder R-A-Br mit Aminen der Formel HN (CHz CHz OH)-CH : CH : X, z. B. Diäthanolamin. In den Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise eine OH-Gruppe. Eine Dehydratisierung derartiger Diole gelingt z. B. durch Einwirkung eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel,
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Weiterhin kann man, falls erwünscht, die vorstehend genannten Hydroxyverbindungen der Formel R-C(OH)(CHs)-(CH,). Z und ungesättigten Verbindungen der Formel R-C (CHs) =CH- (CH,)-Z
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sich vorzugsweise katalytisch unter den oben angegebenen Bedingungen hydrieren, beispielsweise an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Weiterhin kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Halogenierung ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome einführen. Das ist z. B. möglich durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren wie Eisenspäne, Jod oder Ail. zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 100 C.

Eine erhaltene Base der Formel (I) kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 3-Phenylpropionsäure,

Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- und Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren.

Die freien Basen der Formel (I) können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In

diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomeren gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsäuren wie 3-Camphersulfonsäure.

Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel (I) nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.

Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antiphlogistika appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0, 2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der
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nation und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung" : man gibt, falls erforderlich, Wasser oder, falls das Produkt eine Base ist, verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist (z. B. Benzol, Chloroform oder Dichlormethan), trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation. Falls das Produkt basisch ist, kann es auch durch Kristallisation eines seiner Säureadditionssalze gereinigt werden.

Beispiel 1 : Man löst 3, 48 g 1-Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan [ er- hältlich aus l-Chlor-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan und Diäthanolamin] in 100 ml Xylol, versetzt mit 2 Tropfen HSO,. und kocht 1 h. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man
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(41-chlor-4-biphenylyl)-butan,l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, F. 106 bis 1080C l-Morpholino-3- (4'-brom-4-biphenylyl)-butan-3-ol, F. 97 bis 99 C

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(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan-3-ol,1-Morpholino-3-p-biphonylyl-butan, Hydrochlorid, F. 208 bis 2100C l-Morpholino-3- (4'-fluor-4-biphenylyl)-butan, F. 54 bis 56 C l-Morpholino-3- (2', 4 l-difluor-4-biphenylyl) -butan,
Hydrochlorid, F.

198 bis 2000C l-Morpholino-3- (4-p-chlorphenoxy-phenyl) -butan,
Hydrochlorid F. 172 bis 174 C.

Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 3, 1 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, 0,1 g Benzolsulfonsäure und 80 ml Benzol wird 24 h mit Wasserabscheider gekocht. Nach üblicher Aufarbei-
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Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 3, 1 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, 10 ml 67%iger Jodwasserstoffsäure und 18 ml Essigsäure wird 1, 5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan. F. 77 bis 79 C.

92%.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Hydroxyamine : l-Morpholino-3- (4'-fluor-5-biphenylyl)-butan, F. 54 bis 56 C l-Morpholino-3- (4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan. Hydrochlorid.

F. 172 bis 174 C.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 32, 8 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-2-buten in 500 ml Äthylacetat wird an 10 g 5%igem Pd-C bei 200C und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan, F. 77 bis 79 C. 75%.

Beispiel 5 : Man löst 3, 46 g 1-Morpholino-3-p-biphenylyl-butan-3-ol in 20 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren bei 20 C mit einer Lösung von 0, 8 g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 h und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man l-Morpholino-3- (4'-chlor- -4-biphenylyl)-butan-3-ol. F. 106 bis 108 C. 39%.
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F. 97 bis 99 C 40%.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen araliphatisch substituierten Morpholinoverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> worin R'und R'' (gleich oder verschieden) jeweils H, F, Cl oder Br, m 0 oder 1, Q'H, OH oder zusammen mit Q'eine C-C-Bindung, Q'H oder zusammen mit Q 1 eine C-C-Bindung und n 0, l oder 2 bedeuten, deren Säureadditionssalzen und optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel unter Wasserabspaltung oder durch HX-Abspaltung unter Einwirkung einer Base cyclisiert und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel EMI6.3 worin R',

R'', m und n die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise durch Einwirken eines sauren Katalysators, und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel EMI6.4 worin Q3 OH oder zusammen mit Q2 eine C-C-Bindung bedeutet und R', R 1 I, m, Q2 und n die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem reduzierenden Mittel wie Jodwasserstoffsäure oder katalytischer Hydrierung behandelt und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit chlorierenden oder bromierenden Mitteln ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt und/oder ein erhaltenes Racemat der Formel (I)

mechanisch oder chemisch in seine optischen Antipoden trennt.