AT362051B

AT362051B - Verfahren zur herstellung von injektions- praeparaten

Info

Publication number: AT362051B
Application number: AT236577A
Authority: AT
Inventors: Hans Dr Buehlmann; Dieter Dr Welzel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1977-04-05
Filing date: 1977-04-05
Publication date: 1981-04-27
Also published as: ATA236577A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   a)   Verbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

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   Die günstige antithrombotische Wirkung der erfindungsgemässen Injektionspräparate zeigt sich insbesondere im   3"'-Fibrinogen-Test.   
 EMI2.1 
 gen, das sich selektiv in thrombotischem Material der Beinvenen anreichert   [K. H.   Frey et   al.,   Med. Klin. 70 (1975), Seiten 1553-1558, insbesondere Seite 1555]. 



   In der nachfolgenden Tabelle wird an Hand einer Kombination von Dihydroergotamin und Heparin gezeigt, welche Vorteile bei der Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Kombination von Verbindungen der Formel (I) und Heparin im Vergleich zu den Einzelkomponenten sowie andern für diese Zwecke bekannten Verbindungen (Acetylsalicylsäure und Dextran) bei der Bekämpfung von Thrombosen erhalten werden. 



   Die Tabelle beschreibt Thromboseraten bei Verwendung von Heparin allein sowie bei Kombination von Dihydroergotamin und Heparin und bei Prophylaxebeginn vor und nach der Operation : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verabreichtes <SEP> N <SEP> T+ <SEP> T+/N
<tb> Antithrombotikum <SEP> (%) <SEP> 
<tb> Chirurgie
<tb> Kontrolle <SEP> 175 <SEP> 63 <SEP> 36, <SEP> 0
<tb> Heparin
<tb> 2500 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> vor <SEP> (2 <SEP> x <SEP> tgl.) <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Heparin
<tb> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> vor <SEP> (2 <SEP> x <SEP> tgl.) <SEP> 103 <SEP> 19 <SEP> 18, <SEP> 4
<tb> Heparin
<tb> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> nach <SEP> (2 <SEP> x <SEP> tgl.) <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> 20, <SEP> 0
<tb> Heparin
<tb> 5000 <SEP> I. <SEP> E.

   <SEP> vor <SEP> (3 <SEP> x <SEP> tgl.) <SEP> 98 <SEP> 17 <SEP> 17, <SEP> 3
<tb> Dextran
<tb> vor <SEP> 111 <SEP> 33 <SEP> 29, <SEP> 7
<tb> ASS
<tb> vor <SEP> 106 <SEP> 19 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Kombination
<tb> Heparin <SEP> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> 
<tb> und <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> DHE <SEP> vor <SEP> 376 <SEP> 37 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Heparin <SEP> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> 
<tb> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> DHE <SEP> nach <SEP> 51 <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 7
<tb> Heparin <SEP> 2500 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> 
<tb> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> DHE <SEP> vor <SEP> 162 <SEP> 19 <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> (alle <SEP> 2 <SEP> # <SEP> tgl. <SEP> )
<tb> 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) :

   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verabreichtes <SEP> N <SEP> T+ <SEP> T+/N
<tb> Antithrombotikum
<tb> Gynäkologie
<tb> Kontrolle <SEP> 75 <SEP> 22 <SEP> 29,3
<tb> Heparin
<tb> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> vor <SEP> (2 <SEP> xtgl.) <SEP> 100 <SEP> 7 <SEP> 7,0
<tb> ASS
<tb> vor <SEP> 79 <SEP> 14 <SEP> 17,7
<tb> Kombination
<tb> Heparin <SEP> 5000 <SEP> I. <SEP> E. <SEP> 
<tb> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> DHE <SEP> vor <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 2,0
<tb> (2 <SEP> x <SEP> tgl.) <SEP> 
<tb> 
   Zeichenerklärung :

      N = Anzahl der Patienten T+ = Anzahl der Thrombosen vor = Prophylaxebeginn vor der Operation   nach =   Prophylaxebeginn nach der Operation ASS = Acetylsalicylsäure DHE = Dihydroergotamin 
Günstige antithrombotische Wirkungen erhält man bei täglicher Verabreichung von 0,2 bis
4 mg, vorzugsweise von 0, 5 bis 2 mg Verbindungen der Formel (I) und von 2000 bis 14000   I. E.,   vorzugsweise von 4000 bis 10000   I. E.   Heparin, wobei beide Komponenten in Salzform vorliegen können. Insbesondere bevorzugt ist ein Präparat von 0,5 mg Dihydroergotamin in Form des Methansulfonats und 5000 I. E. Heparin in Form des Natriumsalzes, das zweimal täglich verabreicht werden soll. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Injektionspräparaten, indem man entweder
A} Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Salze mit Polyvinylpyrrolidon sowie gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen zu einem festen Stoff verarbeitet und diesen mit
Heparin bzw. seinen Salzen sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen, die für die Erreichung einer Blutisotonie notwendig sind, vermischt und daraus gegebenenfalls durch Auflösen in Wasser eine isotonische Injektionslösung herstellt, oder
B) den unter A) erhaltenen festen Stoff unter Zusatz von Heparin bzw. seinen Salzen in Was- ser löst, die Lösung mit für die Blutisotonie notwendigen Salzen sowie Polyvinylpyrrolidon versetzt und das so erhaltene Gemisch der Gefriertrocknung unterwirft. 



   Das unter A) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden :
Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Salze werden zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Form von Poly-N-vinylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit Molekulargewichten zwischen 10000 und 100000, insbesondere 11500 bis 40000, vorzugsweise 25000, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie Polyäthylenglykol-Fettsäureestern, insbesondere Polyäthylenglykolstearat, sowie stabilitätsfördernden Zusätzen, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäuren, Maleinsäure, Weinsäure, zur Erzielung eines PH-Wertes von weniger als   7,   vorzugsweise von zirka 4 bis 5 vermischt.

   In dem Gemisch soll der Anteil von Ver- 

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 bindungen der Formel (I) von 0, 1 bis 5%, vorzugsweise von 0, 5 bis   1, 0% (Gew.-%)   betragen. Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere von 30 bis   80oC,   vorzugsweise von 40 bis   70  C,   gelöst. Nach der vollständigen Auflösung (klare Lösung) wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis   80 C,   vorzugsweise von 40 bis 70QC, zunächst unter Normaldruck und anschliessend im Vakuum verdampft.

   Hiebei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz des restlichen Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Nach vollständigem Verdampfen der Lösung wird eine klare Flüssigkeit erhalten, die bei Raumtemperatur (15 bis   25 C)   erstarrt. Der Rückstand wird in üblicher Weise zu einem feinen Pulver zermahlen und dieses während zirka 12 h im Vakuum bei zirka   30 C   nachgetrocknet. 



   Das nachgetrocknete Produkt wird mit Natriumchlorid und/oder Natriumphosphat zur Erreichung der Blutisotonie sowie der entsprechenden Menge Heparin bzw. seinen Salzen, wie beispielsweise Alkalimetallsalzen, insbesondere   Natrium- oder Kaliumsalzen. Erdalkalimetallsalzen,   wie Kalziumsalzen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in an sich bekannter Weise homogenisiert. Durch Auflösen des homogenisierten Gemisches in sterilem destilliertem Wasser erhält man eine isotonische Injektionslösung mit einem PH von 7 bis 7,   5.   



   Das unter B) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden :
Der erhaltene feste Stoff aus Verbindungen der Formel   (I)   bzw. deren Salzen und Poly- vinylpyrrolidon gemäss obigem Verfahren A wird in Wasser gelöst und diese wässerige Lösung mit einer wässerigen Lösung von Heparin bzw. seinen Salzen vermischt, wobei den einzelnen Lösun- gen bzw. dem Gemisch der Lösungen Natriumchlorid und/oder Natriumphosphat zur Erreichung der
Blutisotonie und/oder des benötigten PH-Wertes sowie weiteres Polyvinylpyrrolidon zugesetzt und das Gemisch anschliessend einer Gefriertrocknung unterworfen wird. 



   Beispiel 1 : Herstellung einer Trockenmischung zur Injektion a) Zubereitung aus Dihydroergotaminmethansulfonat und Polyvinylpyrrolidon
In einen Kolben von 4   I   Rauminhalt werden 4, 0 g Dihydroergotaminmethansulfonat, 476 g
Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gew. 25000) und 1600 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von   60 C   wird bei rotierendem
Kolben der Inhalt auf zirka   60 C   erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung. 



   Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (zirka 33250 Pa) und einer Badtemperatur von   60 C   soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz hat, und etwa 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt wird. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank,
30 C, zirka 133 Pa, zirka 12 h), das Vermahlen und Nachtrocknen. b) Trockenmischung
480 g der nach Stufe a) hergestellten Zubereitung werden unter aseptischen Bedingungen mit einer 40000000 I. E. Einheiten entsprechenden Menge Heparin-Natrium, 8 g di-Natriumhydrogenphosphat. 2 H 2 0 und 72 g Natriumchlorid, besonders gereinigt, gemischt und in Durchstichfläschchen abgefüllt, wobei für jedes Durchstichfläschchen 105 mg des Gemisches verwendet werden. 



   Beispiel 2 : Eine gute Trockenmischung zur Injektion erhält man, falls man im Beispiel 1 das Dihydroergotaminmethansulfonat durch äquivalente Anteile von   6-nor-6-Isopropyl-9,   10-dihydro-   2tss-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin-methansulfonat   und Dihydroergovalin-methansulfonat ersetzt. 



   Beispiel 3 : Herstellung einer gefriergetrockneten Mischung zur Injektion a) Eine 5000000 I. E. entsprechende Menge Heparin Natrium, 1 g Di-Natriumhydrogenphosphat. 2 H   2 0   und 9 g Natriumchlorid werden in 500 ml Wasser (das zu Injektionszwecken geeignet ist) gelöst. b) Ein gemäss Beispiel 1, Abschnitt a) erhaltener fester Stoff von 0,5 g Dihydroergotamin- - methansulfonat und 59, 5 g Polyvinylpyrrolidon wird in 500 ml Wasser (das zu Injektionszwecken geeignet ist) gelöst. c) Die in den Stufen a) und b) hergestellten Lösungen werden vermischt und steril filtriert. 



  Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullenflaschen abgefüllt, wobei für jede Ampullenflasche 1 ml der Lösung verwendet wird, und anschliessend gefriergetrocknet. 

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   Beispiel 4 : Herstellung einer Trockenmischung zur Injektion a) Zubereitung aus Dihydroergotaminmethansulfonat und Polyvinylpyrrolidon
In einen Kolben von 4 1 Rauminhalt werden 4, 6 g Dihydroergotaminmethansulfonat (entspricht 4, 0 g Dihyroergotamin), 476 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gew. 25000) und 1600 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von   60 C   wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf zirka   60 C   erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung. 



   Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (zirka 33250 Pa) und einer Badtemperatur von   60 C   soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. 



  Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank. 30 C, zirka 133 Pa, zirka 12 h), das Vermahlen und Nachtrocknen. b) Trockenmischung
480 g der nach Stufe   a)   hergestellten Zubereitung werden unter aseptischen Bedingungen mit einer 20000000 I. E. Einheiten Heparin entsprechenden Menge Heparin-Natrium, 8 g di-Natriumhydrogenphosphat. 2   HO   und 72 g Natriumchlorid, besonders gereinigt und gemischt. Danach wird das Gemisch in 5000 ml Wasser (das zu Injektionszwecken geeignet ist) gelöst und steril filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullenflaschen abgefüllt, wobei für jede Ampullenflasche 1 ml der Lösung verwendet wird, und anschliessend gefriergetrocknet. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel 
 EMI5.1 
 worin
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R, für Methyl, Äthyl oder Isopropyl,
R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl, und
X für Wasserstoff oder Methoxy stehen bzw. ihre Salze zusammen mit Polyvinylpyrrolidon sowie gegebenenfalls pharmazeu- tisch unbedenklichen Zusätzen zu einem festen Stoff verarbeitet und diesen mit b) 500 bis 70000 Teilen (I. E.) Heparin, bezogen auf die Masse von 1 mg Verbindungen der
Formel (I), bzw. seinen Salzen sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen vermischt bzw. hieraus gegebenenfalls eine wässerige Lösung herstellt und diese gefriertrocknet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (I) Dihydroergotamin einsetzt.