AT371476B

AT371476B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: AT371476B
Application number: AT246881A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-10-27
Filing date: 1981-06-02
Publication date: 1983-06-27
Also published as: ATA246881A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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Diese neuen Verbindungen weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf.

Die Cephalosporinverbindungen in der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham"gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84, 3400 bekannt, wobei der Ausdruck"Cephem"sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporin-Antibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von durch pathogene Keime bei Menschen und Tieren verursachte Krankheiten verwendet und sie sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillin Verbindungen resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Mikroorganismen zeigt und es wurden im grossen Umfang Forschungen auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika betrieben.
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l, 399, 086- Konfiguration aufweist, beschrieben.

Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen charakterisiert, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch verschiedene gramnegative Organismen erzeugt werden, vorliegt.

Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, zu versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, speziell gramnegativen Organismen.

In der GB-PS Nr. l, 496, 757 sind Cephalosporinantibiotika mit einer 7 ss -Acylamidogruppe der Formel
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beschrieben (worin Reine Thienyl- oder Furylgruppe ist ; R A und R B können sehr variieren und können beispielsweise C 1-4 -Alkylgruppen sein oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C,--Cycloalkylidengruppe bilden und m und n sind jeweils 0 oder 1 derart,

dass die Summe von m und n die Zahl 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindungen syn-Isomeren oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit wenigstens 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen von einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten.

Von diesen Verbindungen wurde gefunden, dass sie eine besonders gute Aktivität gegen gramnegative Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter breitbandantibiotischer Wirksamkeit und/oder hoher Wirksamkeit gegen gramnegative Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Variationen nicht nur in der 76-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind beispielsweise in der BE-PS Nr. 865632 Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin
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hält unter zahlreichen andern Beispielen auch Hinweise auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyiminogruppe oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist. Im Hinblick auf die 3-Stellung sind Mono- und Dialkylaminomethyl- - Substituenten unter zahlreichen andern Möglichkeiten angegeben. In der BE-PS Nr. 866038 sind in breitem Rahmen Sulfoxydverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.
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oxyiminogruppe.

In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, welche ihrerseits gegebenenfalls durch eine von einer grossen Anzahl von Resten von den dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen substituiert sein kann. N-Alkylaminomethylgruppen sind als mögliche Substituenten in 3-Stellung beschrieben, jedoch sind nur Mono- und Dialkylaminomethylgruppen speziell angegeben. In der obigen BE-PS wird solchen Verbindungen, die nur als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Antibiotika, die dort beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 70-Stellung in Kombination mit einer Trialkylammoniummethylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche in grösserem Umfang weiter unten beschrieben ist) gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.

Zur Herstellung dieser eingangs definierten Verbindungen wird gemäss der Erfindung so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ra, Rb, R und R'die angeführte Bedeutung haben, B für S oder S-"0 steht, die die 2-, 3-und 4-Stellungen verbindende, gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2- - em-verbindung oder Ceph-3-em-verbindung ist, R eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe

darstellt und R7 und R 7a je carboxylblockierende Gruppen bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel zur Bildung einer Gruppe der Formel
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worin R 1, R2 und R3 die angeführte Bedeutung haben, beispielsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3y,

worin R3 die vorher angeführte Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe, bedeutet, oder wobei R3y Dimethylsulfat ist, in 3-Stellung alkyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine
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einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger carboxylblockierender und bzw. oder N-schützender Gruppen.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. In der folgenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell folgendermassen bezeichnet :
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Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Solvate (besonders der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I), sowie auch der Salze der Ester der Verbindungen der Formel (I).

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Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich günstig mit denjenigen der Aminoglycoside wie Mikacin oder Gentamicin vergleichen. Besonders trifft dies zu auf ihre Aktivität gegen Stämme von verschiedenen Pseudomonas-Organismen, welche auf die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen Antibiotika nicht ansprechen. Anders wie die Aminoglycoside, weisen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen auf. Die Verwendung von Aminoglycosiden in der Humantherapie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden ausserordentlich grosse Vorteile.

Die nichttoxischen Salzderivate, welche durch Reaktion von einer oder beiden in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfas-
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B. Natrium-undäthanolamin-und N-Methylglycosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, z. B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, welche beispielsweise gebildet werden durch ein Polystyrolharz oder ein vernetztes Polystyroldivinylbenzolcopolymer-Harz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sul-
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mel (I) können bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden, auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Anwendung, z. B. zur Verwendung in Depotpräparaten gewünscht sind, so können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Toluol-p-Sulfonsäure und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester, wie Acetoxymethyl-oder-äthylester, oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung auch die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d. h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die Stammantibiotikum-Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Bevorzugte Verbindungen umfassen solche der Formel (I), worin R', R"und R alle Methyl-
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de Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester sind besonders bevorzugte Verbindungen. Andere bevorzugte Verbindungen umfassen (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)- -acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylatsäure und deren nichttoxische Salze und nichttoxische, metabolisch labile Ester.

Andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind solche, worin beispielsweise die Gruppen Ra, Rb, R', R"und R"in der Formel (I) folgende Bedeutungen haben :
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<tb>
<tb> Ra <SEP> Rb <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> a) <SEP> Alkylgruppen
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5
<tb> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5
<tb>

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ist. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt ; das Amin selbst kann als säureentfernendes Mittel dienen.

Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren abgetrennt werden, umfassend Umkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makrovernetzter Harze.

A'-Cephalosporinesterderivate, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, können in das entsprechende 3-Derivat übergeführt werden, beispielsweise durch Behand-
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werden, wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu er- geben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B S--0 bedeutet, so kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid in dem Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion bewirkt wird, z. B. durch Natriumdithionit oder Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid), zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschliessend falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoat-oder Hydrogencarbonatsalzes erhalten werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die dementsprechenden Säurehalogenide und-anhydride in der syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-Isomeren, vorzugsweise verwendet.
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gruppe, Acylierung der entstandenen 7ss-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ss-Acylamidogruppe, z. B. in analoger Weise zu dem in der GB-PS Nr. 2, 040, 921 beschriebenen Verfahren, gefolgt von der Reduktion der Iss-Oxydgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in der GB-PS Nr. l, 326,531 beschrieben.

Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können hergestellt werden nach der Methode der NL-OS 6902013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethyl-ceph-2-em-verbindung.

Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien beispielsweise hergestellt werden durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure z. B. in analoger

Weise zu dem in der GB-PS Nr. 2, 040, 921 beschriebenen Verfahren. Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der ent-
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Es sei erwähnt, dass bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindliche Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben
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Anwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmässig im letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen zu verwenden, wie Acyloxymethyl- oder-äthylgruppen (z. B. Aoetoxymethyl oder-äthyl) oder Pivaloyloxymethyl), und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt und eine Aufzäh-
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gruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräth- oxycarbonyl. Carboxylblockierende Gruppe (n) können nachher durch irgendeine der in der Literatur beschriebenen geeigneten Methoden entfernt werden ; so ist beispielsweise in vielen Fällen säureoder basenkatalysierte Hydrolyse anwendbar, wie beispielsweise enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Der Petroläther hat einen Siedebereich von 40 bis 60 C.

Herstellung 1 : Äthyl- (Z) -2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) -acetat
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 100C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde während etwa 30 min fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde während 1 h gerührt.

Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet und ergab 309 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat.
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in 400 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde während 3 Tagen bei Raumtemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und 42 g Harnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g

der Titelverbindung.

Fp. = l880¯ (Zer-s.).

Herstellung 2 : Äthyl- (Z)-2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-aoetathydrochlorid
16, 75 g Tritylchlorid wurden anteilweise über einen Zeitraum von 2 h zu einer gerührten und auf -300 gekühlten Lösung von 12, 91 g des Produkts der Herstellung 1 und 8, 4 ml Triäthyl- amin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Man liess die Mischung auf 150 während 1 herwärmen, rührte während weiterer 2 h und verteilte sie dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthyl- acetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit
500 ml IN HCl geschüttelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser,
200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16, 4 g der
Titelverbindung als weissen Feststoff.

Fp. = 184 bis 186 (Zers.).

Herstellung 3 : Äthyl- (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- - acetat
34, 6 g Kaliumcarbonat und 24, 5 g tert. Butyl-2-bromo-2-methylpropionat wurden unter Stick- stoff zu einer gerührten Lösung von 49, 4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulf- oxyd gegeben und die Mischung wurde während 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2 l Wasser gegossen, 10 min lang gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Was- ser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser,
2N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g der Titelverbindung.

Fp. = 123, 5 bis 1250.

Herstellung 4 : (Z)-2- (2-tert. Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl essig- säure
2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 3, 3 ml 2N Natriumhydroxyd wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und
50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und ergab 1 g der Titelverbindung.

Fp. = 152 bis 156 (Zers.).

Herstellung 5 : Äthyl- (Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1-tert. butoxycarbonyl-cyclobut-l-oximi- no) -acetat
55, 8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31, 2 g feingemahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur verrührt. Nach 30 min wurden 29, 2 g tert. Butyl-l-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach 8 h wurden 31, 2 g weiteres Kaliumcarbonat zugesetzt.

Während der nächsten 3 Tage wurden noch weitere 6 x 16 g Portionen Kaliumcarbonat zugesetzt und nach 3 Tagen wurden 3, 45 g weiteres tert. Butyl-l-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 1 Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petrol- äther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g der Titelverbindung als gelben Schaum.

"max (CHBr,) 3400 (NH) und 1730 cm- 1 (Ester).

Herstellung 6 : (Z)-2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- -essigsäure
Eine Mischung von 3, 2 g des Produkts der Herstellung 5 und 1, 65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 h zum Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde

dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12, 2 ml 2N HC1 zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2, 3 g der Titelverbindung.
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diimid während 30 min bei 220 behandelt.

Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, die zu einer Lösung von 0, 95 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-bromomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd in 550 ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methylenchlorid wurde nacheinander mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu 2, 2 g eines Schaums eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Toluol : Äthylacetat : Essigsäure = 40 : 10 : 1 zur Entwicklung, gereinigt wurde und ergab 1, 4 g Titelverbindung.
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3360 (NH), 1805 (ss-Lactam), 1730 (CO. R) und 1689 und 1520 cm-' (CONH).

Beispiel :
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6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (1-tert. butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino) -2-0, 52 g des Produkts von Herstellung 7 in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit 0, 20 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (33% Gew./Gew.) behandelt. Nach 15 min bei 210 wurde die Mischung zwischen 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit 25 ml weiterem Äthylacetat extrahiert und die gesamte organische Lösung wurde mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (0, 498 g). Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagelplatten (2 mm dick) unter Eluieren mit Äthylacetat gereinigt. Die Hauptbande Rf 0, 4 ergab 0, 331 g eines Schaums, der in 2 ml Äthylacetat gelöst und langsam unter Rühren zu 50 ml Petrol- äther gegeben wurde.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0, 224 g der Titelverbindung als festen Stoff.

[a] D -210 (c 0, 87%, CHCl3)
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didsalz
0, 201 g des Produkts von Stufe a) wurden in 1 ml Methyljodid gelöst und die Lösung wurde 1 1/2 h bei 210 stehengelassen. Es wurden 20 ml Diäthyläther zugesetzt und der Niederschlag trituriert und dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0, 199 g der Titelverbindung als Feststoff.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu andern Antibiotika, und man erhält dabei pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine neue antibiotische Verbindung, angepasst

zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen.

Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer
Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formu- liert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältern falls not- wendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässe- rigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur
Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwen- dung.

Falls gewünscht, können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass, falls das Pulver mit Wasser zubereitet wird, der PH-Wert der entstandenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert sein, z. B. enthaltend übliche Suppositorien-Basen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zur Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder in langwirkenden oder schnell freisetzenden Basen vorhanden sein.

Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99% des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Erwachsenenbehandlung verwendet wird, liegt vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei der Behandlung eines Erwachsenen 1000 bis 3000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die neuen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Wirkstoffen wie Antibiotika, beispielsweise. Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel EMI11.1 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 bilden, und Rl, R'und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Cl-4 -Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.2 worin Ra, Rb, R1 und R2 die angeführte Bedeutung haben, B für > S oder'-S-0 steht, die die 2-, 3-und 4-Stellungen verbindende, gestrichelte Linien anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph- - 2-em-verbindung oder Ceph-3-em-verbindung ist,

R eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe darstellt und R7 und R7a je carboxyblockierende Gruppen bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel zur Bildung einer Gruppe der Formel EMI12.3 worin R', R und R die angeführte Bedeutung haben, beispielsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3y, worin R3 die vorher angeführte Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe, bedeutet, oder wobei R3Y Dimethylsulfat ist, in 3-Stellung alkyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls EMI12.4 :ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für #S#O steht, zur Bildung einer Verbin- dung, worin B gleich #S ist;

iii) Überführung einer Verbindung mit Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und EMI12.5 dung (VI) Ra und Rb, welche gleich oder verschieden sind, jeweils Cl-4 -Alkylgruppen bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der eingesetzten Verbindung (VI) Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C 3-7 -Cycloalkyliden- gruppe bilden.