AT378955B - Verfahren zur herstellung von mercaptoacyl-lprolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von mercaptoacyl-lprolinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mercaptoacyl-L-prolinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher n 0 oder 1 bedeutet.
Es ist bekannt, dass die Mercaptoacylderivate des L-Prolins als blutdrucksenkende Mittel dienen und durch Hydrolyse der Thioestergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher Rl für Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reinigung der erhaltenen Produkte durch Ionenaustausch (US-PS Nr. 4, 105, 776, 8. 8. 1978) bzw. durch mehrfache Extraktion (EP-A-8831) zugänglich sind.
Ebenso ist es bekannt, dass Mercaptoacylderivate des L-Prolins durch saure Hydrolyse der niederen Alkylester des L-Prolins der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R, für eine Methyl- oder Phenylgruppe und R2 für eine niedere Alkylgruppe stehen, und anschliessende Hydrolyse der Thioesterschutzgruppe (US-PS Nr. 4, 105, 776) erhalten werden.
EMI1.4
welchem man das L-Prolin acyliert und anschliessend die Disulfidbindung des erhaltenen 1-[ Di- thiobis- (2-methyl-3-propionyl)]-bis-L-prolins durch Reduktion mittels Zink spaltet (US-PS Nr. 4, 105, 776).
Es wurde nun gefunden, dass man erfindungsgemäss Mercaptoacyl-L-proline der allgemeinen Formel (I) dadurch erhält, dass man auf an sich bekannte Weise das 4-Nitrobenzylprolinat der Formel
EMI1.5
EMI1.6
EMI1.7
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin n wie oben definiert ist, umsetzt und im erhaltenen 4-Nitrobenzylester des 1- (Dithiobisacyl) - - bis-L-prolins der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher n die obige Bedeutung hat, die Estergruppe entweder auf bekannte Weise durch alkali- sche Hydrolyse oder elektrolytisch spaltet und die Disulfidbindung elektrolytisch spaltet, wobei die elektrolytischen Spaltungen mittels einer Hg-Elektrode in einer Zelle, in welcher der Kathoden- raum vom Anodenraum durch eine Membran getrennt ist, ausgeführt werden.
Die elektrolytische Spaltung der Ester- und Disulfidbindungen wird vorzugsweise in einer
Stufe ausgeführt, wobei als Anolyt ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
Methanol bzw. einem Benzol-Methanolgemisch, und Wasser, das auf einen PH-Wert von 1 angesäuert ist, verwendet wird.
Wenn man die elektrolytische Spaltung der Ester- und Disulfidbindungen in zwei Stufen aus- führt, wird in der Stufe der Esterspaltung als Anolyt ein Gemisch aus einem organischen Lösungs- mittel, vorzugsweise Methanol bzw. einem Benzol-Methanolgemisch, und einer wässerigen Lösung eines Acetatpuffers mit einem PH-Wert von 6 verwendet, welches in der Stufe der Spaltung der
Disulfidbindung auf einen PH-Wert von 1, vorzugsweise mittels HSO, angesäuert wird.
Das 4-Nitrobenzylprolinat ist als solches unstabil und wird als Hydrobromidsalz hergestellt und aufbewahrt. Darum wird beim vorliegenden Verfahren aus praktischen Gründen vom Hydrobromidsalz des 4-Nitrobenzylprolinats ausgegangen, aus welchem durch Zugabe einer Base "in situ" das 4-Nitrobenzylprolinat freigesetzt wird.
Die 4-Nitrobenzylester des l- (Dithiobisacyl)-bis-L-prolins sind neue, bisher nicht beschriebene Verbindungen und werden durch Acylierung von 4-Nitrobenzylprolinat (V) mittels einer niederen Dithiobisalkylcarbonsäure (VI) gemäss der allgemein bekannten"Carbodiimidmethode"zur Bildung der Peptidbindung erhalten. Nach beendeter Reaktion werden die präzipitierten Produkte durch Filtration abgetrennt und das Acylierungsprodukt wird durch Auswaschen mit Wasser und durch Behandlung mit einem sauren und einem basischen Ionenaustauscher gereinigt.
Es soll betont werden, dass die elektrolytische Spaltung gemäss der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ein äusserst sauberes Verfahren ist, welches keine Katalysatoren, die beim chemischen Verfahren nötig sind, erfordert. Die Möglichkeit, dass die Spaltung der Esterund der Disulfidbindung in einer Stufe und in einer Zelle ausgeführt werden kann, ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens im Vergleich mit den bisher bekannten Verfahren, gemäss welchen jede der angeführten Reaktionen gesondert ausgeführt werden muss : die Spaltung der Esterbindung wurde durch Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse und die Spaltung der Disulfidbindung durch Reduktion mittels Zink erzielt.
Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens wird aus der Reaktionslösung durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion der wässerigen Lösung mit Methylenchlorid und Einengen des Extraktes erhalten.
Die elektrolytische Spaltung einer Disulfidbindung ist in der anschliessenden Arbeitsvorschrift 1 und die elektrolytische Spaltung eines 4-Nitrobenzyl-carbonsäureesters in der anschliessenden Arbeitsvorschrift 2 illustriert :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
b) 1- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -L-prolin aus dem 4-Nitrobenzylester des 1-[ [Dithiobis- (2-me- thyl-3-propionyl)]-bis-L-prolins
Variante A a) Der gemäss Stufe a) erhaltene 4-Nitrobenzylester des l- [Dithio-bis- (2-methyl-3-pro- pionyl)]-bis-L-prolins (2, 1 g, 6 mMol) wurde in 36 ml Methanol gelöst. Der auf 0 C ab- gekühlten Lösung wurden 3, 6 ml 5 n Natronlauge zugegeben und es wurde 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wurde das Methanol verdampft, der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser vermischt und der abgeschiedene Niederschlag des 4-Nitrobenzyl- alkohols wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit jeweils 10 ml Äther extrahiert und anschliessend mit 1 n Schwefelsäure neutralisiert.
ss t) Die erhaltene Lösung wurde dann durch Zugabe von 4 ml Methanol und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 32 ml sowie 6 ml 40%iger Schwefelsäure für die elektrolyti- sche Stufe des Verfahrens vorbereitet.
Der Aufbau der Elektrolysenzelle sowie der Verlauf des Prozesses wurden in Arbeitsvor- schrift 1 beschrieben.
Nach der Elektroreduktion wurde das Methanol aus der Lösung verdampft, dem wässerigen
Rückstand wurden 6 g Natriumchlorid zugegeben und mit sechs 20 ml-Portionen Methylen- chlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dem Verdampfen des Methylenchlorids wurden 1, 02 g (78, 3% d. Th., bezogen auf die
EMI4.1
441-[ Dithiobis- (2-methyl-3-propionyl) ] -bis-L-prolin (1, 12 g, 4 mMol) wurde in 40 ml eines
Methanol-Wasser-Gemisches (2 : 1) gelöst. Der Lösung wurden 8 ml 40%iger Schwefelsäure zugegeben und es wurde eine elektrolytische Spaltung auf die in Arbeitsvorschrift 1 be- schriebene Weise ausgeführt.
Nach beendeter Elektrolyse wurde aus der Lösung das Methanol durch Verdampfen ent- fernt, anschliessend wurden 5 g Natriumchlorid zugegeben und die Extraktion mittels fünf
15 ml-Portionen Methylenchlorid ausgeführt. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute : 1, 04 g ; 94% d. Th. Das Chromatogramm (Chromatographie wie in Arbeitsvorschrift 1, Rf = 0, 44) und das IR-Spektrum des Produktes entsprechen einer Originalprobe des 1- (3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-prolins.
Variante B Diese Verfahrensweise vereinigt die elektrolytische Spaltung der Ester- sowie der Disulfidbindungen in derselben Zelle, wobei man die Reaktion nach der ersten Stufe unterbrechen und das Zwischenprodukt isolieren konnte.
Der 4-Nitrobenzylester des 1- [Dithiobis- (2-methyl-3-propionyl) ] -bis-L-prolins (2, 1 g, 6 mMol) wurde in 60 ml Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde mit einer wässerigen Lösung von 2 g Natriumacetat-Trihydrat in 10 ml Wasser, deren PH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 6, 0 eingestellt worden war, versetzt. Die derart hergestellte Lösung wurde in eine in Arbeitsvorschrift 2 beschriebene Elektrolysenzelle, in welcher als Anolyt ein Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml 20%iger Schwefelsäure diente, eingetragen.
Unter Rühren mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur und einer Stromdichte von 0,8 A/dm2 dauerte die Elektrolyse um 50% länger, als theoretisch berechnet worden war.
Dann wurden - ohne Reaktionsunterbrechung - in den Kathodenraum der Zelle 8 ml 40%iger Schwefelsäure zugetropft und die Reaktion wurde bei einer Stromdichte von 1 A/dm2 um 50% über die theoretisch berechnete Zeitdauer weitergeführt. Die Isolierung des Produktes, wie sie bei der Variante A beschrieben wurde, ergab 1, 08 g (83% d. Th.) des 1-(3-Mercapto-3-methylpropionyl)-L-prolins, welches gemäss seinem Chromatogramm und IR-Spektrum einer Originalprobe entsprach.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- [DithPATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Mereaptoacyl-L-prolinen der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher n für 0 oder 1 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man auf an sich bekannte Weise das 4-Nitrobenzylprolinat der Formel EMI6.3 mit einer Dithiobisalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel EMI6.4 worin n wie oben definiert ist, umsetzt und im erhaltenen 4-Nitrobenzylester des l- (Dithiobisacyl)- - bis-L-prolins der allgemeinen Formel EMI6.5 in welcher n die obige Bedeutung hat, die Estergruppe entweder auf bekannte Weise durch alkalische Hydrolyse oder elektrolytisch spaltet und die Disulfidbindung elektrolytisch spaltet, wobei die elektrolytischen Spaltungen mittels einer Hg-Elektrode in einer Zelle, in welcher der Kathodenraum vom Anodenraum durch eine Membran getrennt ist, ausgeführt werden.<Desc/Clms Page number 7>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Spaltung der Ester- und Disulfidbindungen in einer Stufe ausgeführt wird, wobei als Anolyt ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol bzw. einem Benzol-Methanol-Gemisch, und Wasser, das auf einen PH-Wert von 1 angesäuert ist, eingesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Spaltung der Ester- und Disulfidbindungen in zwei Stufen ausgeführt wird, wobei in der Stufe der Esterspaltung als Anolyt ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol bzw. einem Benzol-Methanol-Gemisch, und einer wässerigen Lösung eines Acetatpuffers mit einem PH-Wert von 6 verwendet wird, welches in der Stufe der Spaltung der Disulfidbindung auf einen PH-Wert von 1 angesäuert wird.
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1983
- 1983-05-06 YU YU101283A patent/YU42622B/xx unknown
-
1984
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