AT380018B

AT380018B - Verfahren zur herstellung des neuen 7-acetylspiro (benzo (b) furan-2(3h), 1'-cyclopropan)-3-ons

Info

Publication number: AT380018B
Application number: AT470181A
Authority: AT
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1979-05-04
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1986-03-25
Also published as: ATA470181A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des   7-Acetylspiro[benzo [b]furan-2 (3H), I'-     - cyclopropan] -3-ons der   Formel 
 EMI1.1 
 
Die neue Verbindung der Formel (I), welche als Heilmittel bzw. Heilmittelwirkstoff verwendbar ist, wird erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass   a- [ (6-Acetyl-2-methoxycarbonylphenyl) oxy]-Y-butyrolacton   der Formel 
 EMI1.2 
 in einer einstufigen Umsetzung (Eintopfreaktion) der Dieckmann-Kondensation und Decarboxylierung mit einer organischen Base und einem die Decarboxylierung fördernden Katalysator unterworfen wird. 



   In der vorstehend beschriebenen Umsetzung dient die organische Base dazu, die Esterkondensation, d. h. Dieckmann-Kondensation, zu fördern, der Decarboxylierungskatalysator dient dazu, um die Decarboxylierung des dabei als Zwischenprodukt entstehenden 7-Acetyl-4', 5'-dihydrospiro-   [benzo [b] furan-2 (3H), 3' (2'H)-furan]-2', 3-dions   der Formel 
 EMI1.3 
 zu fördern. 



   Bevorzugte Beispiele für organische Basen sind tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin, 1, 4-Di-   azabicyc10[2, 2, 2 ]octan   oder   1, 8-Diazobicyclo [5, 4, 0] -7-undecen.   Bevorzugte Beispiele für den die Decarboxylierung fördernden Katalysator sind Metallhalogenide wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid, Kaliumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumjodid   u. dgl.   und quaternäre Ammoniumsalze (wie z. B. Tetramethylammoniumbromid   u.   dgl.). Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 100 bis 200 C, vorzugsweise etwa 140 bis   160 C,   obgleich diese Werte   über- oder   unterschritten werden können, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert werden soll. Einleiten eines inerten Gases, wie    z. B.

   N2 oder   Argon, empfiehlt sich in manchen Fällen, um Nebenreaktionen zu verhindern und die Ausbeuten zu verbessern. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Obwohl jedes beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden kann, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, ist es üblicherweise vorteilhaft, ein Lösungsmittel einzusetzen, dessen Siedepunkt über der Reaktionstemperatur liegt, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N, N-dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid. 

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   Es ist auch möglich, das Ausgangsprodukt der Formel (II), gegebenenfalls nach Esterhydrolyse und darauffolgender Laktonisierung der Dieckmann-Kondensation in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triäthylamin,   1, 4-Diazobicyclo [2, 2, 2]octan   oder   1, 8-Diazobicyclo[5, 4, 0 ]-7-undecen   zu unterwerfen, das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (III) abzutrennen und gesondert zu decarboxylieren, was unter analogen Reaktionsbedingungen vorgenommen werden kann, wie sie oben für die Eintopfreaktion der Verbindung der Formel (II) beschrieben sind, jedoch in Abwesenheit der nicht mehr nötigen, die Esterkondensation fördernden organischen Base. 
 EMI2.1 
 die Bildung von Geschwüren bei durch Eintauchen in Wasser hervorgerufenem Stress, auch ist die Verbindung der Formel   (I)   weniger toxisch.

   Die Verbindung ist daher wertvoll für die Bekämpfung von Geschwüren und Entzündungen, sie ist wirksam als Analgetikum und als Mittel für die Behandlung von Magengeschwüren, akuter oder chronischer Gastritis, Hexenschuss, Arthritis und anderen Erkrankungen. 



   Die Behandlung von Magengeschwüren kann sowohl die prophylaktische Verabreichung der Verbindung der Formel   (I)   zur Verhinderung der Bildung von Geschwüren bei für Geschwürbildung anfälligen Patienten als auch die Behandlung von schon bestehenden Magengeschwüren umfassen. 



  Bei der medizinischen Anwendung kann die Verbindung der Formel   (I)   gefahrlos peroral oder parenteral entweder wie sie ist oder als Formulierung mit an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen   Träger- oder   Verdünnungsmitteln, in geeignete Dosierungsformen wie   z. B.   Tabletten, Pulvern, Kapseln, Injektionen und Suppositorien übergeführt eingesetzt werden. Obgleich die empfohlene Dosierung vom zu behandelnden Patienten bzw. Subjekt, von dessen Zustand, der Verabreichungsmethode   u. dgl.   abhängt, beträgt die übliche perorale Dosierung für die Behandlung von Magengeschwüren oder akuter oder chronischer Gastritis etwa 1 bis 20 mg Verbindung der Formel   (I)   per kg Körpergewicht bei   l-bis   3mal täglicher Dosis. 



   Die Ausgangsverbindung der Formel   (II),   die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann nach dem folgenden oder einem analogen Reaktionsschema hergestellt werden : 
 EMI2.2 
 A bedeutet 7-Acetyl. 
 EMI2.3 
 oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. 



   Es sei hier erwähnt, dass die im Beispiel beschriebene carboxy-substituierte Verbindung durch Oxidation der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel   (I)   hergestellt werden 

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 kann. Deren pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalz) sind von gleicher Nützlichkeit wie die Verbindung (I) selbst. 



   Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels näher erläutert. a) Herstellung der Ausgangsverbindung :
Ein Gemisch aus Methyl-3-acetylsalicylat (5, 8 g) und Kaliumcarbonat (10, 4 g) in Aceton (200 ml) wurde unter Rühren mit a-Brom-y-butyrolacton (12, 5 g) versetzt, die Mischung wurde 11 h lang am Rückfluss gekocht. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und-mit Chloroform eluiert.

   Es wurde   a-[ (6-Acetyl-2 -methoxy-carbonylphe-   nyl) oxy]-y-butyrolacton in Form eines blassgelben Öls erhalten. 
 EMI3.1 
 Elementaranalyse für   C 14 H 1406  
Berechnet : C 60, 43 ; H 5, 07 
 EMI3.2 
 :b) Umsetzung :
Ein Gemisch von   3,   5   g &alpha;-[(6-Acetyl-2-methoxy-carbonylphenyl)oxy]-&gamma;-butyrolacton, 0,14   g   1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0]-7-undecen, 1, 1   g NaCl und 66, 5 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei 150 bis   160 C   (150 bis   155 C)   5 h (4 h) lang gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert.

   Das Produkt wurde aus   CHCL/Hexan   umkristallisiert und es wurden 0, 22 g   7-Acetylspiro[benzo[b]-     furan-2 (3H), l'-cyclopropan] -3-on   in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 114 bis   115 C   erhalten. 
 EMI3.3 
 
12 H 10 03c) Weiterverarbeitung :
Ein Gemisch aus 7-Acetylspiro[benzo[b]furan-2(3H),l'-cyclopropan]-3-on (86 mg), 2, 4 ml einer wässerigen Natirumhypochloritlösung und einer kleinen Menge eines oberflächenaktiven Mittels (Polyoxyäthylenoctylphenyläther) wurde bei   60 C   2 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 40%iger wässeriger Natriumhydrogensulfit-   - Lösung   versetzt.

   Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, die anfallenden Kristalle wurden mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und es wurde 7-Carboxyspiro [benzo[b]furan-2(3H),l'-cyclopropan]-3-on in Form von farblosen Nadeln erhalten. 
 EMI3.4 
 
J = 8 Hz,   5-aromat. H), 8, 02 (1H,   dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 4-oder 6-aromat. H),
8, 40 (IH, dd, J = 2 Hz, 4-oder 6-aromat. H) Elementaranalyse für   C 11 Ha04  
Berechnet : C 64, 70 ; H 3, 95

Claims

EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass a- - (6-Acetyl-2-methoxycarbonylphenyl) oxy]-Y-butyrolacton der Formel EMI4.2 in einer einstufigen Umsetzung der Dieckmann-Kondensation und Decarboxylierung mit einer organischen Base in Gegenwart eines die Decarboxylierung fördernden Katalysators unterworfen wird.