AT381931B - Verfahren zur herstellung neuer salze der salicylamid-o-essigsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer salze der salicylamid-o-essigsaeureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze von Salicylamid-O-essigsäu- re, welche besonders gute Gewebeverträglichkeit besitzen und rasche Einstellung höherer Blutspiegel bewirken. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Salze der Salicylamid-O-essigsäure mit organischen Stickstoffbasen, der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R1 und R Methyl oder Äthyl bedeuten, wobei R1 auch Wasserstoff sein kann, und R3 EMI1.2 ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure mit der organischen Stickstoffbase in Lösung im stöchiometrischen Verhältnis, gegebenenfalls unter Einsatz eines geringen Überschusses an Base, umsetzt. Insbesondere werden als organische Basen 2-Dimethylaminoäthanol, N-Methylglucamin oder Procain eingesetzt. Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Salze eignen sich besonders zur Herstellung von stabilen, wässerigen Lösungen, welche neben antirheumatischen Wirkstoffen auch Vitamin B 12 enthalten. Antirheumatische Wirkstoffe, wie z. B. Pyrazolidin-, Phenylessigsäure-, Salicylamid- und Corticosteroid-Derivate, sind schwer wasserlöslich. Um das Injektionsvolumen möglichst gering zu halten, ist aber eine relativ hohe Wirkstoffkonzentration und damit gute Löslichkeit erforderlich, welche ohne Zusatz von Lösungsvermittlern nur im alkalischen Medium erreicht wird. Das Vitamin B12 welches in antirheumatischen Injektionspräparaten zur Verstärkung der antineuraligischen und analgetischen Wirkung eingesetzt wird, ist jedoch im alkalischen Milieu unbeständig. Wie aus der Literatur bekannt ist, liegt das Stabilitätsoptimum der Cobalamine im schwach sauren Bereich. Wegen der divergierenden PH-Erfordernisse der Antirheumatica einerseits und der Cobalamine anderseits war es bisher üblich, die bekannten Wirkstofflösungen voneinander getrennt entweder in zwei Ampullen oder in zwei hintereinander angeordneten Kammern einer Fertigspritze anzubieten. Die Verwendung zweier Ampullen pro Injektion ist jedoch für den behandelnden Arzt umständlicher und erfordert grössere Verpackungen, der Einsatz der Doppelkammerspritze bedingt einen mit entsprechenden Mehrkosten verbundenen technischen Aufwand. EMI1.3 tica geeignet, so dass hier beide Arten von Hilfsstoffen zur Anwendung kommen. Gemäss der AT-PS Nr. 345447 werden z. B. injizierbare Vitamin B-Lösungen, die als Entzündungshemmer Pyrazolidin-Derivate enthalten, durch eine Cystein/Disulfit-Kombination stabilisiert, wobei als Lösungsvermittler Glyzerinformal oder 1, 2-Propylenglykol Verwendung finden. Wegen des bekannten Risikos allergischer Reaktionen werden aber Disulfite als Stabilisatoren in Injektionslösungen vielfach nicht mehr verwendet (Scrip No. 856, S. 17, 1983). Weiters sind in letzter Zeit Berichte über gesundheitliche Risiken bei Anwendung von Pyrazolidin-Derivaten erschienen, welche die Gesundheitsbehörden veranlassten, bezüglich dieser Wirkstoffe restriktive Massnahmen zu treffen (Pharmazeut. Ztg. 129,188 [1984] ; Österr. Apoth. Ztg. 38,132 [1984]). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man, auch ohne Zusatz anderweitiger Stabilisatoren, beständige, injizierbare Vitamin B.,,-Kombinationspräparate zur Rheumatherapie erhält, wenn man an Stelle von Pyrazolidin-Verbindungen Phenylessigsäure-Derivate verwendet, zusätzlich das erfindungsgemäss erhaltene Salz als gelösten Bestandteil einsetzt und einen pH-Wert zwischen <Desc/Clms Page number 2> 6 und 8 einstellt. Salze von Stickstoffbasen mit dem Phenylessigsäure-Derivat Diclofenac sind bereits wegen ihrer höheren Blutspiegel, der besseren lokalen Verträglichkeit und ihrer besonderen Resorptionseigenschaften bekannt (AT-PS Nr. 368129, vgl. AT-PS Nr. 370721, Beispiel 7). Die gemäss der Erfindung herstellbaren wässerigen Injektionslösungen der antirheumatischen Wirkstoffe mit einem Gehalt an Vitamin B 12 können steril filtriert und unter sterilen Bedingungen, gegebenenfalls in einer Stickstoff-Atmosphäre, entweder in Fertigspritzen oder in Durchstichflaschen abgefüllt werden. Beide Anwendungsformen bieten den Vorteil der einfachen Handhabung bei geringem Packungsvolumen und guter Beständigkeit des Vitaminzusatzes. Zur Erleichterung für den Patienten können solche Lösungen auch ein Lokalanästheticum wie z. B. Lidocain enthalten. Die Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, aber nicht darauf beschränken. Temperaturangaben betreffen jeweils Celsiusgrade. Beispiel 1 Zu einer Suspension von 10 g (0, 051 Mol) Salicylamid-O-essigsäure in 90 ml Äthanol tropft man unter Rühren eine Lösung von 4, 57 g (0, 051 Mol) 2-Dimethylamino-äthanol in 10 ml Äthanol. Der Eindampfrückstand der entstandenen Lösung kristallisiert nach dem Abkühlen beim Anreiben mit Aceton. Das so erhaltene Salz von Salicylamid-O-essigsäure mit 2-Dimethylaminoäthanol wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit getrocknet und schmilzt bei 98 bis 101 . Beispiel 2 Eine Suspension von 10 g (0, 051 Mol) Salicylamid-O-essigsäure in 100 ml Äthanol wird allmählich mit einer alkoholischen Lösung von 10 g (0, 051 Mol) N-Methylglucamin unter Rühren versetzt. Die erhaltene Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen ein Öl. Eine Probe dieses Öls wird in Methanol gelöst, mit Äthylacetat kalt angerieben und ergibt dabei Impfkristalle. Diese werden dazu verwendet, eine methanolische Lösung der öligen Hauptmenge zur Kristallisation zu bringen. Nach dem Trocknen schmilzt das N-Methylglucamin-Salz von Salicylamid-O-essigsäure bei 130 bis EMI2.1 Beispiel 3 Eine wässerige Lösung von 13, 6 g (0, 05 Mol) Procain-Hydrochlorid wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Na-SO, sicc. getrocknete und filtrierte Methylenchloridlösung hinterlässt nach dem Eindampfen einen öligen Rückstand. Dieser wird in der Isopropanollösung von 9, 76 g (0, 05 Mol) Salicylamid-O-essigsäure aufgenommen. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Essigester fällt ein Niederschlag aus, der aus unumgesetzter Sali- cylamid-O-essigsäure (1, 8 g) besteht. Der nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand kristallisiert aus Aceton. Das so erhaltene Procainsalz der Salicylamid-O-essigsäure schmilzt bei 109 bis 110 . Beispiel 4 Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 30 ml Polyäthylenglykol 400 und 50 ml aqua dest. gibt man 3 g Diclofenac-Deanolsalz, 10 g Salicylamid-O-essigsäure-Megluminsalz, 166, 7 mg Lidocain-Base und 133, 3 mg Dexamethason. Die durch weiteres Rühren erhaltene Lösung wird mit 100 mg Cyanocobalamin versetzt, mit aqua dest. ad 100 ml aufgefüllt und steril filtriert. PH-Wert der Lösung : 7, 42. Beispiel 5 Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 40 ml Polyäthylenglykol 400 und 40 ml aqua dest. gibt man 3, 54 g Diclofenac-Megluminsalz, 197 mg Diclofenac als freie Säure, 10 g Sali- cylamid-O-essigsäure-Megluminsalz, 166, 7 mg Lidocain-Base und 133, 3 mg Dexamethason. Die durch weiteres Rühren erhaltene Lösung wird mit 100 mg Cyanocobalamin versetzt, mit aqua dest. ad 100 ml aufgefüllt und steril filtriert. PH-Wert der Lösung : 6, 75. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Salze der Salicylamid-O-essigsäure mit organischen Stickstoffbasen, der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 chiometrischen Verhältnis, gegebenenfalls unter Einsatz eines geringen Überschusses an Base, umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salicylamid-O-essigsäure mit 2-Dimethylaminoäthanol, N-Methylglucamin oder Procain umsetzt.3. Verwendung der neuen Salze nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit Phenylessigsäurederivaten und/oder deren Salzen mit organischen Stickstoffbasen, insbesondere 2-Dimethylaminoäthanol und N - Methylglucamin, einem Cobalamin sowie gegebenenfalls Steroiden unter Einstellung eines PH-Wertes zwischen 6 und 8 zur Herstellung einer stabilen und bei i. m. Applikation gut verträglichen wässerigen antirheumatischen Injektionslösung.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT152484A AT381931B (de) | 1984-05-09 | 1984-05-09 | Verfahren zur herstellung neuer salze der salicylamid-o-essigsaeure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT152484A AT381931B (de) | 1984-05-09 | 1984-05-09 | Verfahren zur herstellung neuer salze der salicylamid-o-essigsaeure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA152484A ATA152484A (de) | 1986-05-15 |
| AT381931B true AT381931B (de) | 1986-12-10 |
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ID=3515449
Family Applications (1)
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| AT152484A AT381931B (de) | 1984-05-09 | 1984-05-09 | Verfahren zur herstellung neuer salze der salicylamid-o-essigsaeure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT381931B (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126373B (de) * | 1957-03-04 | 1962-03-29 | Thiemann Chem Pharm Fab | Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsaeureamiden |
| DE2161739A1 (de) * | 1971-12-09 | 1973-06-14 | Sanorania Dr Gerhard Strohsche | Procain-praeparate, ihre herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-05-09 AT AT152484A patent/AT381931B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126373B (de) * | 1957-03-04 | 1962-03-29 | Thiemann Chem Pharm Fab | Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsaeureamiden |
| DE2161739A1 (de) * | 1971-12-09 | 1973-06-14 | Sanorania Dr Gerhard Strohsche | Procain-praeparate, ihre herstellung und verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA152484A (de) | 1986-05-15 |
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