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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Nitroglycerininfusionslösung unter Zusatz von organischen Flüssigkeiten.
EMI1.1
mg Nitroglycerin/l ml Lösung bietet dem Benutzer eine leichte Berechnungsgrundlage für infundierte Mengen und weitere Verdünnungen. Weitere Vorteile bestehen darin, dass Patienten mit geringeren Infusionsvolumina belastet werden und dass Infusionskolbenpumpen bei Intensivbehandlungen selten gewechselt werden müssen.
Tabelle 1: Bekannte Nitroglycennlösungen
EMI1.2
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Nitro- <SEP> Lösungsmittel <SEP> Anmer- <SEP> Literatur
<tb> glyce-nach <SEP> Verdünnen <SEP> mit <SEP> kunrinkon- <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> gen
<tb> zentra- <SEP> Nitroglycenn/ <SEP>
<tb> talion <SEP> ml <SEP> Lösung
<tb> (mg/ml)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> - <SEP> ab <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1980 <SEP> (Ref.
<tb>
54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1980 <SEP> (Ref. <SEP>
<tb>
80 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> ab <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb>
80 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 54 <SEP> 047 <SEP> B) <SEP> und
<tb> 1980 <SEP> (Ref. <SEP> 54 <SEP> 048 <SEP> B)
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1,2-Propylenglykol <SEP> ? <SEP> a,b <SEP> NitrofortinR <SEP> Plantorgan
<tb> + <SEP> (nicht <SEP> dek1arien) <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb>
Ethanol <SEP> 54 <SEP> 032 <SEP> B), <SEP> 1980 <SEP> (Ref.
<tb>
54 <SEP> 031 <SEP> B) <SEP> sowie <SEP> 1984
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 1,2-Propylenglykol <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> dto.
<tb>
+ <SEP> (nicht <SEP> deklariert)
<tb> Ethanol
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> konz. <SEP> Ethanol <SEP> ca. <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Christensson <SEP> B. <SEP> et <SEP> al.
<tb> ca. <SEP> 90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> ScandJ. <SEP> Clin. <SEP> Lab. <SEP> InvesL <SEP>
<tb> 23, <SEP> 49-53 <SEP> (1069)
<tb> 7 <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP> Wasser <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> Ludwig <SEP> DJ. <SEP> et <SEP> al.
<tb>
Am. <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 35,
<tb> 541-544 <SEP> (1978)
<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b. <SEP> d <SEP> Gstimer, <SEP> Grundstoffe <SEP> u.
<tb>
90 <SEP> % <SEP> Wassser <SEP> Verfahren <SEP> der <SEP> Arzneibereitung, <SEP> S. <SEP> 387 <SEP> Stuttgart
<tb> 1960
<tb> 9 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> 9 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Martindale, <SEP> S. <SEP> 1646, <SEP> Un-
<tb> 10 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 91 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> don, <SEP> 27. <SEP> Ausg.
<tb>
10 <SEP> 10 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10% <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Dcan <SEP> & <SEP> Baun, <SEP> Am. <SEP> J.
<tb>
90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Hospital <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP> (1975)
<tb> 1036
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> % <SEP> ElhanoL/ <SEP> 6% <SEP> unmoglich <SEP> c <SEP> dto.
<tb>
Wasse
<tb>
EMI1.3
: a : toxucoioglscn unerwunscnt ; vgl. z. ü. iur tmano) : 106 ; b : nicht isotonisch ; eine isotonische Lösung cnth & tt nur 1, 28% Ethanol oder 2,0% Propylenglykol; c: Konzentration zu gering ; d : Gefahr der Nitroglycennausfällung, vgl. z. B. Martindale 27.
Ausg.
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EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Tablet- <SEP> Lösung <SEP> Anmer- <SEP> Literatur
<tb> ten <SEP> Lösungsmedium <SEP> NG-Kon-NG-Ge-kungen
<tb> (mg <SEP> NG/zentra-samt-von <SEP> Ta- <SEP>
<tb> Tablette) <SEP> tion <SEP> menge <SEP> belle <SEP> 1 <SEP>
<tb> (mg/m <SEP> !) <SEP> (mg)/ <SEP>
<tb> Ansatz
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> Wasser <SEP> 0. <SEP> 0167 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Flaherty <SEP> et <SEP> al. <SEP> Circulation, <SEP> 51 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 132
<tb> 2 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,4 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> 1) <SEP> Kaplan <SEP> et <SEP> al. <SEP> Anesthesiology,
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 45 <SEP> (1976) <SEP> 14;
<SEP> 2) <SEP> Kaplan <SEP> J. <SEP> A. <SEP> et
<tb> al. <SEP> Mil. <SEP> Med. <SEP> ill. <SEP> 152-153 <SEP> (1977)
<tb> 3 <SEP> 0. <SEP> 6 <SEP> Wasser <SEP> t <SEP> ? <SEP> 1 <SEP> Cottrell <SEP> & <SEP> Turndorf, <SEP> Am. <SEP> Heart
<tb> J., <SEP> 96 <SEP> (1978) <SEP> 550
<tb> 4 <SEP> 0,4 <SEP> Wasser <SEP> 0,4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Sturck <SEP> et <SEP> al.. <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>
Pharm.. <SEP> 35 <SEP> (1978) <SEP> 537
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Dextrose <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> dto.
<tb>
95 <SEP> % <SEP> Wasser
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCI <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> dto.
<tb>
99,1 <SEP> % <SEP> Wasser
<tb> 7 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,08 <SEP> 87,2 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>
99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177 <SEP>
<tb> 80, <SEP> 4 <SEP> (a) <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,03 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>
99. <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177
<tb> (b) <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Dextrose <SEP> +
<tb> 95 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> (a) <SEP> +
<tb> (b) <SEP> = <SEP> 10:240
<tb> oder <SEP> 20 <SEP> :230
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> e <SEP> Swerling, <SEP> Hosp. <SEP> Charm., <SEP> 14
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> (1979) <SEP> 420
<tb> 10 <SEP> ? <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Stach <SEP> P.E., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>
Pharm. <SEP> JQ. <SEP> 579 <SEP> (1973)
<tb>
Anmerkung: e: Gefahr der Hypertonie: hängt von der Art und Menge der Hilfsstoffe ab.
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Tabelle 3 : AuOöscn von Adsorbat (NG = Nttropccnn
EMI3.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Lak-Lösung <SEP> Anmer-Literatur <SEP>
<tb> tose- <SEP> NG- <SEP> Lösungsmittel <SEP> kungen
<tb> 3d- <SEP> Kon- <SEP> nach <SEP> Verdünnen <SEP> von <SEP> Tasor-zen-mit <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> belle <SEP> t <SEP>
<tb> bat <SEP> tra-t <SEP> mg <SEP> NG/ml
<tb> (% <SEP> NG) <SEP> tion <SEP>
<tb> (mg/m))
<tb> l <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb>
90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Phann. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 2 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> a. <SEP> b <SEP> WardetaI., <SEP> Drug.
<tb>
90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Intell. <SEP> Clin. <SEP> Pharm.
<tb>
13 <SEP> (1979) <SEP> 14-16
<tb> 3 <SEP> 10 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J.
<tb>
99. <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 36
<tb> (1979) <SEP> 173
<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> Wasser <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am. <SEP>
<tb>
J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP> ? <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Propy- <SEP> ? <SEP> a <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb> lenglykol <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb>
Wie man Tabelle 1 entnehmen kann, sind bereits Nitroglycerinlösungen bekannt. Diese bekannten
EMI3.2
s l mg/m !(gegebenenfalls nach Verdünnen auf eine Nitroglycerinkonzentration von 1 mg/ml) einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertonischen Wen.
Beispielsweise zeigt die in der Roten Liste (1979 Referat 54 032 B) beschriebene Lösung einer Konzentration von 5 mg Nitroglycerin/1 ml Lösung auf Basis von 1, 2-Propylenglykol nach dem Verdünnen auf eine Konzentration von 1 mg Nitroglycerirdl ml Lösung einen toxikologisch bedenklich hohen Lösungsmittelgehalt bei hypertonischem Wert. Es ist anzunehmen, dass dieses bekannte Präparat 1,2-Propylenglykol als Lösungsmittelbasis wählt, da Nitroglycerin in diesem Lösungsmittel im Vergleich zu Wasser eine höhere Sättigungskonzentration besitzt, so dass der Befürchtung Rechnung getragen wird, dass es beim Verdünnen des Präparats mit Wasser zu einer Nitroglycerin-Ausfällung kommen könnte ; vgl. auch im folgenden.
In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf : Kuhn und Loogen. Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschliesslich der Alkoholcardiomyopathie, Internist 19 (1978) 97-106. Zumindest beim Verdünnen von Lösungen mit einer Nitroglycerinkonzentration von 10 mg/ml kann es sogar zu einer gefährlichen Nitroglycerinausfällung kommen; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopocia, 27. Aufl., S. 1647, London. Zur Gefährlichkeit einer Nitroglycerintröpfchenbildung vgl. auch Kutkiewicz und Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971) 170, Referat 128 368 w.
Gemäss Tabelle 2 sind auch schon Nitroglycerinlösungen durch Auflösen von Tabletten hergestellt worden.
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: Nitroglyccin) einen hypertonischen Wert.Laktose auf (Tabelle 3). Dabei ist jedoch folgendes zu beachten Nicht zufällig schlagen Fung und Rhodes sowie Ward et al. die Extraktion des Adsorbats mit Äthanol vor. um Lösungen herzustellen, mit denen sich Nitroglycerinkonzentrationen von 1 mg/ml erzielen lassen. Nitroglycerin weist nämlich in Wasser, für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wässrigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermiulern eine geringe Sättigungskonzentration auf, wobei Äthanol noch am besten abschneidet ; vgl.
Tabelle 4.
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EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> 4* <SEP> Sattigungskon, <SEP> 7, <SEP> entratjoicn <SEP> von <SEP> NiuorlycennLösungsmittel <SEP> Sätùgungskonzentration <SEP> Literatur
<tb> von <SEP> Nitroglycerin <SEP> (mg/mi)
<tb> Wasser <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> Ul.man. <SEP> Bd. <SEP> 16. <SEP> S. <SEP> 70. <SEP> 1965 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> + <SEP> 5% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 4. <SEP> 5 <SEP> Gstimer. <SEP> S. <SEP> 955. <SEP> 1960 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> + <SEP> 10% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Äthanol <SEP> 540 <SEP> Ullmann, <SEP> Bd. <SEP> 16, <SEP> S.
<SEP> 70, <SEP> 1965
<tb> 1,2-Propylenglykol <SEP> ca.80 <SEP>
<tb>
Wenn man Nitroglycerin auf einem wasserlöslichen festen Träger in Wasser einträgt, so löst sich der wasserlösliche Träger, wobei örtlich eine hohe Nitrogfycerinkonzentration auftritt, die über seiner Sättigungskonzentration liegt. Das Nitroglycerin sammelt sich in Tröpfchen bzw. Tropfen, so dass solange
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technischem Massstab.
Trotz der geringen Löslichkeit von Nitroglycerin in für parenterale Applikationeh üblichen Lösungsvermittlern und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittiem wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man erfindungsgemäss eine äthanolfreie isotonische wässrige Nitroglycerininfusionslösung einer Konzentration von etwa l mg Nitroglycerin/ml Lösung herstellen kann, wenn man neben einem festen Nitroglycerinträger eine kleine Menge eines für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlers vorsieht.
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Nitroglycerininfusionslösung unter Zusatz von organischen Flüssigkeiten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Gemisch aus (a) Nitroglycerin, (b) jeweils einem flüssigen Lösungsvermitùer ausgewählt aus mehrwertigen niederen oder höheren Alkoholen, niederen oder höheren Ätheralkoholen, niederen oder höheren Äthem oder organischen Säureamiden
EMI4.4
Wasser bei erhöhter Temperatur von 70 bis 100 C unter Einstellung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitrog ! yccrin/m ! Lösung löst, wobei die gewählte Trägermenge die Isotonie der Lösung im Sinne von Äquivalenz zu etwa 0, 9% Natriumchlorid garantiert.
Die Trägermenge ergänzt also die Gesamtmenge aller gelösten Stoffe auf das etwa 0, 9 % Natriumchlorid entsprechende Isotonie-ÄquivalenL
Zur Herstellung isotonischer Lösungen ist es auf dem Arzneimittelscktor üblich, die Menge der einzelnen Arzneimittelbestandteile in Natriumchlorid-Äquivalenten auszudrükken ; vgl. z. B. Gstimer, Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Stuttgart 1960, S. 204, Tabelle 24.
Bei der Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung werden Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10%, vorzugsweise bis zu 5% und insbesondere bis zu 2% erfindungsgemäss toleriert.
Bei speziellen Ausführungsformen kann das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:Lösungsvermittler 0,2:1
EMI4.5
Zur Lösungsvermitüung wird allgemein auf die folgende Literatur hingewiesen, deren Offenbarungsgehalt hier mit einbezogen wird : Rohdewald, Grundlagen der Lösungsvermittlung, Pharm. Z., Nr. 19 (1971) 673-680 ; Anschel, Lösungsmittel und Lösungsvermittler, Pharm. Ind., 27 (1965) 781-787 ; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 341 und 342 etc., Aulendorf 1971 ; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Seiten 283 etc.. 551 etc. und 556 etc., Stuttgart 1978; Gstimer, Einführung
EMI4.6
;Dimethylmethoxyacetamid.
Als Nitroglycerinträger kommen feste Stoffe in Betracht, die üblicherweise zur Herstellung von Basisinfusionslösungen bzw. isotonen Grundlösungen verwendet werden, nämlich Natriumchlorid, Mannit,
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vgl. AhnefeldDie nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht weiter verdünnt zu werden.
Dadurch werden eine Kontaminationsgcfahr beim Verdünnen sowie eine mögliche
EMI5.1
EMI5.2
<tb>
<tb> vgl. <SEP> AhncfcldLösungsvermittler <SEP> x <SEP> = <SEP> Nitroglyccrinausfällung
<tb> (Tröpfchenbildung) <SEP> bei
<tb> 24 <SEP> C <SEP> 60 <SEP> C <SEP> 70 <SEP> C <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2-Propylenglykol¯ <SEP> x <SEP> x-
<tb> 2 <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> (M <SEP> 300) <SEP> x <SEP> x-
<tb> 3 <SEP> N,N-Dimethylacetamid <SEP> x <SEP> x <SEP> -
<tb> 4 <SEP> 1,2-Propylenglykol-1-n- <SEP> x <SEP> x <SEP> propyläther
<tb> Vergleichsbeispiel <SEP> 1 <SEP> fehlt <SEP> x <SEP> x <SEP> x
<tb>
EMI5.3
(b) Es wurden 11,550 kg der Zubereitung gemäss (a) in einem Kessel unter Rühren und portionsweiser Zugabe in zuvor auf 70 C erwärmtem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Rest von insgesamt 220 1 Wasser zugegeben. Diese Lösung konnte danach in 10-ml-Ampullen oder in 50-ml-Stechkappenflaschen abgefüllt werden.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Nitroglycerininfusionslösung unter Zusatz von organischen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus (a) Nitroglycerin, (b) jeweils einem flüssigen Lösungsvermittler ausgewählt aus mehrwertigen niederen oder höheren Alkoholen, niederen oder höheren Ätheralkoholen, niederen oder höheren äther oder organischen Saureamidcn sowie (c) einem festen Träger ausgewählt aus Natriumchlorid, Mannit, Sorbit. Glukose.
Laktose, Lävulose oder deren Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler (b) von 0,1:1 bis 10 : 1 in Wasser bei erhöhter Temperatur von 70 bis 100 C unter Einstellung einer Konzentration von etwa I ml Nitroglycerin/ml Lösung löst, wobei die gewählte Tragcrmenge die Isotonie der Lösung im Sinne von Äquivalenz zu etwa 0. 9% Natriumchlorid garantiert.
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