AT399277B - Festes pharmazeutisches piroxicam-präparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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Description

AT 399 277 B
Die Erfindung betrifft ein festes pharmazeutisches Präparat in Form eines Homogenisats bzw. von Tabletten oder Kapseln, das den Wirkstoff N-(2-Pyridyl)*2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxa-mid-1,1-dioxid - im weiteren Piroxicam - in mikronisierter Form sowie sprühgetrocknete Lactose und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, und ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparats.
Piroxicam wird erstmals in der US-PS 3 591 584 chemisch beschrieben. In dieser Patentschrift finden sich bezüglich Kapseln und Tabletten Beispiele, die die folgenden Zusammensetzungen angeben:
Tabletten: Piroxicam, Natriumcitrat, Alginsäure, Polyvinylpyrroiidon, Magnesiumstearat
Kapseln: Piroxicam, Calciumcarbonat, Polyethylenglycol.
Die obige Patentschrift gibt weder für die Tabletten noch für die Kapseln charakteristische Werte, so z.B. für die Brechfestigkeit, Verschleißfestigkeit, Fließbarkeit, Zerfailszeit, Materiaidichte, Freisetzung des Wirkstoffes, an.
Die EP-A1-0 196 434 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Dispersionspräparaten, welche vor dem Einnehmen bzw. Verzehren (im Fall von Kakao enthaltenden Präparaten) in Wasser dispergiert und in dieser Form getrunken werden. Das Wesen dieses Verfahrens besteht dabei darin, daß die in Wasser unlöslichen bzw. schwer löslichen Wirkstoffe (wie z.B. Piroxicam) durch thermische und mechanische Bearbeitung mit nicht-fetten Milchfeststoffen vermischt werden. Durch dieses Verfahren werden die Körnchen des schwer wasserlöslichen Wirkstoffes an die Milchfeststoffe adhäsiv gebunden, wodurch sichergestellt werden soll, daß die Teilchen des Wirkstoffes im wässerigen Medium auch nach langer Zeit in Dispersion bleiben und sich nicht absetzen.
Weiters hat in diesem bekannten Verfahren das Vermischen der Bestandteile der Zusammensetzung zwingend bei einer Temperatur oberhalb 40'C zu erfolgen, wodurch es zu einer kräftigen Färbung des erhaltenen Granulats kommt. Gemäß dieser Patentschrift ist der Wirkstoffgehalt der aus den Zusammensetzungen hergestellten Tabletten auf 0,8 %-Masse (bezogen auf die nicht-fetten Milchfeststoffe) bzw. auf 0,4 %-Masse (bezogen auf Lactose) beschränkt, der Wirkstoffgehalt der aus der Zusammensetzung hergestellten Tabletten beträgt zwischen 0,1 und 1 %-Masse.
Die EP-A1-66 459 beschreibt die Herstellungen Piroxicam-Ethylenamin- und Mono- oder Diethanolam-insalzen mit erhöhter Löslichkeit. In den Beispielen dieser Patentanmeldung kommen ohne Qualitätscharakteristika und Freisetzungswerte die folgenden Tabletten- und Kapselzusammensetzungen vor:
Tabletten: Piroxicam-ethylendiaminsalz 5,88 mg Maisstärke USP 34,00 mg Magnesiumstearat 1,04 mg
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10, 25 und 50 mg können mit verhältnismäßig ähnlichen Zusammensetzungen hergestellt werden.
Kapseln: Piroxicam-monoethanolaminsalz 59,21 mg wasserfreies Dicalciumphoshat 230,10 mg Maisstärke 32,50 mg Magnesiumstearat 2,07 mg Natriumlaurylsulfat 0,32 mg
Tabletten: Piroxicam-monoethanolaminsalz 23,92 mg mikrokristalline Cellulose 311,03 mg modifizierte, vorgelierte Stärke 84,00 mg Magnesiumstearat 0,945 mg Natriumlaurylsulfat 0,105 mg 2 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 399 277 B
Tabletten: Piroxicam-monoethanolaminsalz 23,69 mg wasserfreies Dicalciumphosphat 113,37 mg Polyvinylpyrrolidon 50,00 mg modifizierte, vorgelierte Stärke 10,00 mg Magnesiumstearat 2,65 mg Natriumlaurylsulfat 0,294 mg
Beim Verfahren zur Herstellung des Piroxicam-Präparates ergeben sich folgende Probleme: a) In wässerigem Medium besitzt Piroxicam eine geringe Löslichkeit; um diese auszuschalten, wird in der EP-A1-66 459 von der Anwendung eines Piroxicamsalzes berichtet. b) Beim Vorgang des Naßgranulierens verfärbt sich das Präparat durch Einwirkung der wässerigen oder eine Hydroxylgruppe enthaltenden Granulierflüssigkeit und entspricht so nicht den internationalen Anforderungen. c) Ein wichtiges Charakteristikum von Arzneimittelpräparaten ist der Grad der Wirkstoffabsorption, der bei den gegebenen Präparaten nur mit kostenspieligen biologischen Untersuchungen ermittelt werden kann, deshalb ist eine gleiche Zusammensetzung der verschiedenen Ausführungsformen sehr vorteilhaft. d) Beim Naßgranulieren ist im Granulat die homogene Verteilung von Wirkstoff und Hilfsstoffen gewährleistet, während beim Trockenhomogenisieren im Falle von nicht entsprechend gewählten Hilfsstoffen, besonders bei der Tablettenherstellung, wegen der Gravitationsladung eine Selektion auftreten kann, die eine Streuung des Wirkstoffgehaltes in einem unerlaubten Ausmaß verursachen kann, Die US-PS 4 350 689 betrifft Kombinationen von bestimmten Antiarthritica mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, darunter auch Piroxicam. Auf besondere Probleme bei der Verwendung von Piroxicam wird nicht eingegangen. Ziel der Erfindung war also die Herstellung eines Homogenisats, 1) das in gleicher Zusammensetzung, abhängig vom Bedarf auf dem Markt zur Herstellung von sowohl Tabletten als auch von Kapseln geeignet ist; 2) bei dem unabhängig von der Kristallform des Wirkstoffes die Qualitätsparameter und Freisetzungswerte der Tabletten oder Kapseln zufriedenstellend sind; 3) bei dem die Streuung des Wirkstoffes der erhaltenen Kapseln oder Tabletten zufriedenstellend ist und 4) dessen Herstellung in trockenem Medium erfolgt. In der Fachliteratur findet sich kein Hinweis auf ein Präparat, das all diesen Erfordernissen entspricht. In eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß mit einem, dem USP XXI-Standard entsprechendes Piroxicam enthaltenden Präparat der gewünschte in vitro-Freisetzungsspiegel nicht erreicht werden kann. Die gewünschte Wirkstofffreisetzung muß innerhalb von 45 Minuten einen Wert von mindestens 75 % erreichen. Beim Arbeiten gemäß den Vorschriften des USP XXI wurde an einem Piroxicam gemäß dem Standard enthaltenden Präparat in einem Freisetzungsapparat mit Drehkorb bei 37 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen/min, in künstlichem Magensaft innerhalb von 45 Minuten eine Freisetzung von 42 bis 45 % gemessen. Die den Vorschriften des USP· XXI entsprechende Streuung des Wirkstoffgehaltes beträgt bei den Piroxicam-Präparaten 6,0 % relative Standarddeviation (RSD). Es wurde nun gefunden, daß mit dem erfindungsgemäßen Präparat entsprechende Freisetzungswerte erreicht und sicher gehalten werden können. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein festes pharmazeutisches Präparat in Form eines Homogenisats bzw. von Tabletten oder Kapseln, welches pro Masseteil N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das zu mindestens 90 % auf eine Teilchen-größe von höchstens 30 um, vorzugsweise 10 um, mikronisiert ist, aus 5 bis 25 Masseteilen, vorzugsweise 8 bis 18 Masseteilen, der zerstäubungsgetrockneten Lactose mit einer Teilchengröße von 80 bis 200 um, sowie gegebenenfalls aus 0,1 bis 5,0, vorzugsweise 1, Masseteilen Mannit, 0,005 bis 0,15 Masseteilen, vorzugsweise 0,06 Masseteilen, Siliciumdioxid, 0,5 bis 6,0 Masseteilen, vorzugsweise 1,5 bis 4,0 Masseteilen, Desintegriermittel wie Maisstärke, 0,005 bis 0,05 Masseteilen, vorzugsweise 0,01 bis 0,02 Masseteilen oberflächenaktivem Stoff wie Natriumlaurylsulfat und 0,05 bis 0,5 Masseteilen, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Masseteilen, Lubrikationsmittel wie Magnesiumstearat, besteht. Die Lactose enthält auf ihrer Oberfläche 10 bis 20 um große Poren. Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat wird derart hergestellt, daß man 1 Masseteil des Wirkstoffes N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, mit - auf die Masse des Wirkstoffes bezogen - gegebenenfalls 0,1 bis 5,0 Masseteilen, vorzugsweise 1 Masseteil, Mannit 3 55
AT 399 277 B und gegebenenfalls 0,005 bis 0,15 Masseteilen, vorzugsweise 0,06 bis 0,1 Masseteilen, Siliciumdioxid vermischt und zu mindestens 90 % auf eine Teilchengröße von höchstens 30 um, vorzugsweise 10 um, mikronisiert oder die obige Menge Mannit und/oder Siliciumdioxid nach dem Mikronisieren auf die angegebene Größe zu dem Wirkstoff gibt, das erhaltene Gemisch mit 5 bis 25 Masseteilen, vorzugsweise 8 bis 18 Masseteilen, zerstäubungsgetrockneter Lactose einer Teilchengröße von 80 bis 200 um, sowie gegebenenfalls mit 0,5 bis 6,0 Masseteilen, vorzugsweise 1,5 bis 4,0 Masseteilen Desintegriermittel wie Maisstärke, 0,005 bis 0,05 Masseteilen, vorzugsweise 0,01 bis 0,02 Masseteilen, oberflächenaktivem Stoff wie Natriumlaurylsulfat, 0,05 bis 0,5 Masseteilen, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Masseteiien, Lubrikationsmittel wie Magnesiumstearat, bzw. gewünschtenfalls mit deren teilweisem oder vollständigem Triturat homogenisiert, und gegebenenfalls das erhaltene Homogenisat in Kapseln füllt oder zu Tabletten preßt.
Das erfindungsgemäße Präparat besitzt eine entzündungshemmende, antirheumatische Wirkung.
Die günstigen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Homogenisats werden durch die folgenden Freisetzungswerte von Piroxicam-Kapseln bewiesen:
Wirkstofffreisetzung nach 5 min 15 min 45 min 69% 86% 92 %
Eine entsprechende Streuung des Wirkstoffgehaltes in den Tabletten und Kapseln und hohe und gleichzeitig sichere Verdünnung des den Piroxicam-Wirkstoff enthaltenden Homogenisats wurde durch Einmischen von 5 bis 25 Masseteilen, vorzugsweise 8 bis 18 Masseteilen, zerstäubungsgetrockneter, an ihrer Oberfläche 10 bis 20 um große Poren enthaltender Lactose, die zu 80 % eine Teilchengröße von 80 bis 200 um aufweist, erreicht. Auf diese Wiese wurde ein sogenanntes "geordnetes Gemisch" hergestellt, wobei die mikronisierten Piroxicamteilchen in die Oberflächenporen der Lactose anhafteten, gleichzeitig behielt die Lactose ihr vorteilhaftes Fließvermögen, wodurch die Herstellung des Homogenisats und daraus die Herstellung von Kapseln oder Tabletten leicht ausführbar wurde.
Die Streuung des Wirkstoffgehaltes der erfindungsgemäßen Präparate beträgt im Falle von Kapseln etwa 2,0 % relative Standarddeviation (RSD), im Falle von Tabletten etwa 2,5 % relative Standarddeviation (RSD).
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Mikronisieren
Die Streuung der Teilchengröße des Ausgangs-Piroxicams einer Qualität gemäß dem USP XXI beträgt (mit dem Mikroskop gemessen):
Maximalgröße: 500 um über 100 um 15% unter 100 um 85% unter 50 um 50% unter 20 um 30% unter 10 um 10% unter 5 um 5 %
Das Mikronisieren findet in einer Luftstrahlmühle (Fryma JM-80) statt. In den Mischer werden 300 g Piroxicam, 300 g Mannit, 18 g Aerosil 200 (hydrophiles kolloides Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 200 m2/g; Hersteller: Degussa) eingewogen und miteinander vermischt. Das Pulverisieren in der Luftstrahlmühle erfolgt durch Einstellung des Dosierers bzw. des Luftventils auf 6 bar.
Teilchengröße des mikronisierten Pulvergemisches: zu 90% unter 10 um zu 10% 10 bis 30 um 4
AT 399 277 B
Massevolumen des mikronisierten Pulvergemisches: locker 3,12 ml/g verdichtet 2,81 ml/g
Beispiel 2: Triturieren 1800 g Lactose des Typs DCL 11 (sprühgetrockneter Milchzucker; Hersteller: De Melk Industrie Veghel B.V., Niederlande) und 3,6 g Natriumlaurylsulfat werden nach den Regeln der Trituratherstellung homogenisiert. Bei dem Verfahren wird Bronzesiebgewebe mit 250 um großen Löchern verwendet. Das Triturat wird innerhalb von 40 min hergestellt.
Beispiel 3: Homogenisieren
Das Homogenisieren findet in einem Wirbelstromhomogenisator vom Typ Lödige FM-50 statt. 3582 g Lactose des Typs DCL 11 (sprühgetrockneter Milchzucker; Hersteller: De Melk Industrie Veghel B.V., Niederlande) und 1160,4 g Maisstärke werden in die Apparatur gegeben und es werden das gemäß den Beispielen 1 bzw. 2 hergestellte Mikronisat und Triturat zugesetzt. Die Apparatur wird verschlossen und das Pulvergemisch wird durch Bewegen der Pflugarme 19 min lang homogenisiert. Dann wird dem homogenisierten Pulvergemisch das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem eine weitere Minute lang homogenisiert wird. Das Homogenisieren nimmt insgesamt 1 Stunde in Anspruch.
Massevolumen des homogenisierten Pulvergemisches: locker 1,56 ml/g verdichtet 1,20 ml/g
Materialdichte: 0,72 g/ml, Fließbarkeit: 2,85 mi/s.
Siebanalyse des homogenisierten Pulvergemisches: 0,32 bis 0,20 mm 6 bis 15 % 0,20 bis 0,10 mm 35 bis 45 % unter 0,100 mm 45 bis 55 %
Beispiel 4 : Kapsel- und Tablettenherstellung
Aus dem Homogenisat gemäß Beispiel 3 werden 10 mg schwere Kapseln bzw. Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Kapsel Tablette Piroxicam USP XXI 10,00 mg 10,00 mg Mannit 10,00 mg 10,00 mg Aerosil 200 (kolloides S1O2) 0,60 mg 0,60 mg Natriumlaurylsulfat 0,12 mg 0,12 mg Lactose DCL 11 179,40 mg 179,40 mg Maisstärke 38,68 mg 38,68 mg Magnesiumstearat 1,20 mg 1,20 mg 240,00 mg 240,00 mg
Die Kapselherstellung erfolgt in einem Kapselabfüllgerät vom Typ Zanasi LZ-64.
Masse der Kapselfüllung: 240 mg
Kapselgröße, Typ: Capsugel Coni-snap, 2-s; Maroon op/Buff op, 33/35 oder White L 500-Pink 5
AT 399 277 B L 770.
Die Tablettenherstellung aus dem Homogenisat gemäß Beispiel 3 erfolgt durch direkte Tablettierung in einem instrumentierten Tablettiergerät vom Typ Erweka E XI, unter Verwendung einer flachen, geränderten Presse mit einem Durchmesser von 9 mm. 5 Eigenschaften der Kapseln:
Zerfailszeit: 3 min
Wirkstofffreisetzung der Kapseln nach 5 min 15 min 45 min 69% 86% 92%
Streuung des Wirkstoffgehaites: relative Standarddeviation = 1,8 % 15 Eigenschaften der Tabletten:
Tablettierbarkeit Preßkraft 10 kN 15 kN 20 kN Bruchfestigkeit 43,2 N 67,7 N 86,5 N Verlust durch Verschleiß 4 min/100 Umdrehungen 0,43 % 0,44 % 0,74 % Zerfallszeit 1,6 min 1,5 min 2,6 min
Wirkstofffreisetzung bei mit einer Preßkraft von 20 kN hergestellten Tabletten nach 15 min 30 min 45 min 83 % 87,5 % 88,5 %
Streuung des Wirkstoffgehaltes: relative Standarddeviation = 2,5 %.
Herstellung von 20 mg schweren Kapseln und Tabletten in ähnlicher Weise wurden 20 mg schwere piroxicamhältige Kapseln und Tabletten hergestellt, die die folgende Zusammensetzung haben:
Kapsel Tablette Piroxicam USP XXI 20,00 mg 20,00 mg Mannit 20,00 mg 20,00 mg Aerosil 200 (kolloides S1O2) 1,20 mg 1,20 mg Natriumlaurylsulfat 0,24 mg 0,24 mg Lactose DCL 11 162,00 mg 162,00 mg Maisstärke 36,36 mg 36,36 mg Magnesiumstearat 1,20 mg 240,00 mg 1,20 mg 240,00 mg
Eigenschaften der Kapseln: Wirkstofffreisetzung in 45 min: Streuung des Wirkstoffgehaltes: Eigenschaften der Tabletten: Wirkstofffreisetzung in 15 min: Streuung des Wirkstoffgehaltes: 100 % relative Standarddeviation = 2,1 % 100 % relative Standarddeviation = 2,5 %. 6

Claims (2)

  1. AT 399 277 B Beispiel 5: Zusammensetzung weiterer 10 und 20 mg schwerer Kapseln und Tabletten Hier wird wie in den Beispielen 1 bis 4 verfahren, mit dem Unterschied, daß Piroxicam beim Mikronisieren gemäß Beispiel 1 ohne Mannit bzw. ohne Mannit und SiCk mikronisiert wird, s Zusammensetzung von 10 mg schweren Kapseln und Tabletten ohne Mannit und S1O2: Kapsel Tablette Piroxicam USP XXI 10,00 mg 10,00 mg Natriumlaurylsulfat 0,12 mg 0,12 mg Lactose DCL11 190,00 mg 190,00 mg Maisstärke 38,68 mg 38,68 mg Magnesiumstearat 1,20 mg 1,20 mg 240,00 mg 240,00 mg Zusammensetzung von 20 mg schweren Kapseln und Tabletten ohne Mannit: Kapsel Tablette Piroxicam USP XXI 20,00 mg 20,00 mg Aerosil 200 (kolloides SiOz) 1,20 mg 1,20 mg Natriumlaurylsulfat 0,24 mg 0,24 mg Lactose DCL 11 162,00 mg 162,00 mg Maisstärke 35,36 mg 35,36 mg Magnesiumstearat 1,20 mg 220,00 mg 1,20 mg 220,00 mg 30 Patentansprüche 1. Festes pharmazeutisches Präparat in Form eines Homogenisats bzw. von Tabletten oder Kapseln, das den Wirkstoff N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in mikroni-sierter Form sowie sprühgetrocknete Lactose und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, dadurch 35 gekennzeichnet, daß es pro einem Masseteil N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das zu mindestens 90 % auf eine Teilchengröße von höchstens 30 um, vorzugsweise 10 um, mikronisiert ist, aus 5 bis 25 Masseteilen, vorzugsweise 8 bis 18 Masseteilen, der zerstäubungsgetrockneten Lactose mit einer Teilchengröße von 80 bis 200 um, sowie gegebenenfalls aus 0,1 bis 5,0, vorzugsweise 1, Masseteilen Mannit, 0,005 bis 0,15 Masseteilen, vorzugsweise 0,06 40 Masseteilen, Siliciumdioxid, 0,5 bis 6,0 Masseteilen, vorzugsweise 1,5 bis 4,0 Masseteilen, Desintegrier-mittel wie Maisstärke, 0,005 bis 0,05 Masseteilen, vorzugsweise 0,01 bis 0,02 Masseteilen oberflächenaktivem Stoff wie Natriumlaurylsulfat und 0,05 bis 0,5 Masseteilen, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Masseteilen, Lubrikationsmittel wie Magnesiumstearat, besteht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man 1 Masseteil des Wirkstoffes N-(2-Pyridyi)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit - auf die Masse des Wirkstoffe bezogen - gegebenenfalls 0,1 bis 5,0 Masseteilen, vorzugsweise 1 Masseteil, Mannit und gegebenenfalls 0,005 bis 0,15 Masseteilen, vorzugsweise 0,06 bis 0,1 Masseteilen, Siliciumdioxid vermischt und zu mindestens 90 % auf eine 50 Teilchengröße von höchstens 30 um, vorzugsweise 10 um, mikronisiert oder die obige Menge Mannit und/oder Siliciumdioxid nach dem Mikronisieren auf die angegebene Größe zu dem Wirkstoff gibt, das erhaltene Gemisch mit 5 bis 25 Masseteilen, vorzugsweise 8 bis 18 Masseteilen, zerstäubungsgetrockneter Lactose einer Teilchengröße von 80 bis 200 um sowie gegebenenfalls mit 0,5 bis 6,0 Masseteilen, vorzugsweise 1,5 bis 4,0 Masseteilen, Desintegriermittel wie Maisstärke, 0,005 bis 0,05 Massetei-55 len, vorzugsweise 0,01 bis 0,02 Masseteilen, oberflächenaktivem Stoff wie Natriumlaurylsulfat, 0,05 bis 0,5 Masseteilen, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Masseteilen, Lubrikationsmittel wie Magnesiumstearat, bzw. gewünschtenfalls mit deren teilweisem oder vollständigem Triturat homogenisiert, und gegebenenfalls das erhaltene Homogenisat in Kapseln füllt oder zu Tabletten preßt. 7
AT0247489A 1988-10-28 1989-10-27 Festes pharmazeutisches piroxicam-präparat und verfahren zu seiner herstellung AT399277B (de)

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HU885621A HU200926B (en) 1988-10-28 1988-10-28 Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules

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