AT401521B

AT401521B - Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten

Info

Publication number: AT401521B
Application number: AT0034491A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1996-09-25
Also published as: ATA34491A

Description

Antiinflammatonsche Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp. das heisst, diese sind Pregnandenvate.

Die GB-Patentschriften 1 384 372, 1 438 940 und 1 514 476 der gleichen Anmelderin beschreiben Ester bestimmter Androstan-17ss-carbonsäuren mit antiinflammatonscher Wirksamkeit. Die europäische Patentanmeldung 79 300 500.0 9Veröffenthchungsnummer 0004741) beschreibt Ester von Androstan-17ss-carbothio- säuren, die ebenfalls eine antiinflammatonsche Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17ss-Stellung aufweisen. besonders vorteilhafte antiinflammatonsche Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induziertem Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.

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dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecles. Die Ergebnisse zeigen an, dass derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können bei minimaler Möglichkeit unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel
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eine Fluor-, Chlor-oder BrommethylgruppeKonfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet. R für ein Wasserstoff-.

Chlor- oder Fluoratom steht, R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen-eine Einfach-oder Doppelbin- dung bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (l). welche jedoch eine geschützte 11, ss-Hydroxygruppe aufweist, von der Schutzgrupoe befreit ;

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (l). welche jedoch eine 9.11-Doppelbindung aufweist und frei von Substituenten in 11-Stellung ist. mit einem oder mehreren Reagenzien umsetzt, mittels welcher man die gesuchte 9&alpha;-Halogen-11ss-hydroxygruppierung einführt: (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher das Zeichen eine Doppelbindung bedeutet, einer teilreduktion unterzieht. um eine Verbindung zu erhalten. wonn das Zeichen. eine
Einfachbindung darstellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind antiinflammatorische Steroide der Androstanreihe.
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oder Fluormethyl ISt.Methylen ist.

Verbindungen der Formel l. mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalin-suppresiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1, 4-Diene, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, R4 und R5 Fluor sind und insbesondere solche, worin R3 a-Methyl ist.

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen, hergestellt gemäss der Erfindung wegen ihrer guten topischer inflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammaton- scher Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit : S-Ch lormethyl-9a-fluor-11 ss-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17 a-propion yloxyandrosta-1, 4-dien -17 ss-carbot- hioat ;
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ss-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propio nyloxyandrosta-1, 4-dien-17bothioat ;

S-Chlormethyl-6ar, 9a-difluor-llss-hydroxy-16ct-methyl-3-oxo-17ct-pr opionyloxyandrosta-1, 4-dien-17ss-car- bothloat ;
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen Ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.
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ss-Hydroxyverbindung11ss-Stellung. beispielsweise einer Tri-Cr-6-alkylsilyloxygruppe. wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder -Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmässig unter Verwendung von Fluorid, z. B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid.

Die Perfluor- oder -Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde, saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R4 ein Chloratom ist. Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 11ss-Hydroxysteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel I können gemäss Variante b) auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9.11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9a-Halogen-llss-hydroxygruppe einzuführen.

Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder-imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9ss, 11/9-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9.11-Olefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9aChlor-11 ss-hydroxygruppe.

Die t. 4-Verbindungen gemäss der Erfindung können gemäss Variante c) zweckmässig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden #1.4-Verbindung. beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmässig in einem Lösungsmittel. z.B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmässig In einem Lösungsmittel, wie Benzol oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen, in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluss.

Diese Reduktion kann durchgeführt werden In einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann In einer früheren Stufe bewirkt werden.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmatertalien ist neu und geht von Verbindungen der allgemeinen Formel 11

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definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -COSR'A, wonn R'A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend für R1 definiert. oder eine In diese umwandelbare Gruppe ist. bedeutet, und Rb eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder Rb und Rc zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden ; oder falls R3 eine Gruppe COSR1A darstellt.

Rb gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist : RI ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a-oder der, 3-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet : eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder In der a-oder -Konfigura- tion) oder eine Oxogruppe darstellt: Re ein Wasserstoff-.

Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt : oder Rd und R@ zusammen eine Kohlenstofff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe In der ss-Konfiguration bilden : ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt : und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbin- dung darstellt ; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppe aufweisen ; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.

Wenn Rd eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein. wie vorstehend definiert.
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wie Inweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlond in einem Lösungsmittel. wie einem halogenier- ten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlond. und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base. wie le Triäthylamin. vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0. C.

Die 17&alpha;-Hydroxy-17ss carbothiosäuren der Formel 11 und die Salze davon sind besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17ss-carbothioate der Forme ! ! : insbesondere solche, worin Rc ein Wasserstoffatom. eine &alpha;- oder ss-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt. Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe in der ss-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt.

Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen. wonn RI eine Methylgruppe In der a-oder, 9-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt: Re ein Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe In der 3Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol @@ in der 1.2-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.

Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, dass sie die direkte alogenalkylierung
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ss-carbothloaten,tall-, z. B. Lithium-, Natnum- oder Kaliumsalze: Erdalkalimetail-. z.B. Calcium- oder Magensiumsalze; tertiäre Aminsalze, z.B. Pyndinium- oder Triäthylammoniumsalze. oder quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Tetrabuty- lammoniumsaize sein.

Die 17&alpha;-Hydroxy-17ss-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines reaktiven Denvats einer entsprechenden 17a-Hydroxy-17-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Suifidoder Hydrosulfidsaizes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein. wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulhd.

Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel 11. wonn RD eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR7 in der 17ss-Stellungvorliegt. wonn R7 eine Gruppe der Formel

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darstellt, worin X. Y und Z, die gleich oder verschieden sein können. jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X. Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z.

B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder wonn der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält. wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.

Die folgenden Herstellungsvorschriften und Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in 0 C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen In Dioxan bestimmt.

Die Dünnschichtchromatografie (TLC), die präparative Schichtchromatografie (PLC) und die hoche'stungsfähige Flüssigkeitschromatografie (HPLC) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt.

Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.
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:dien-17ss-carbonsäure, solvatislert mit Äthylacetat (1'2 mol) und 0. 66 mi Tnäthyiarmn ! n 50 ml Methylen- chlond wurde unter Stickstoff gerührt und mit 1,0 g Dimethylthiocarbamoylchiorid behandelt Nach 2 d wurden weitere 0, 80 g Reagens zugesetzt. Nach 4 d wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1, 8 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde In 12 ml Äthylamin gelöst, anschliessend gerührt und unter Rückfluss unter Stickstoff während 6 h gerührt.

Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 mi konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert. anschliessend wurden die sauren Produkte In 5% Natriumcarbonatlösung rückextrah@ert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 1, 435 g eines lederfarbenen Feststoffes verdampft. Dieser wurde aus Aceton
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Fp. 133-137 0 C.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weisse Knstalle
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Fp. 136-139 oChloat (11)
Eine Lösung von 0. 546 g des Produktes I (Herstellungsvorschnft I) In 3 ml Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0.16 ml Bromchlormethan bei 22# während 3 h behandelt Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wuroe mit Äthylacetat
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Vorschrift 111 S-Chlormethyl-6a, 9a-difluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-11 ss-trifluoracetoxyandrosta-1, 4-dien-17 ss- carbothiat (III)
Eine Lösung von 100 mg der Verbindung 11 der Vorschrift 11 in 2 ml trockenen Tetrahydrofuran und 0, 1
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carbothioat
Eine Lösung von 29 mg Produkt 111 (Vorschrift 111)

in 2 ml Methanol wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft unter Bildung von 25 mg des Titel-11 ss-Alkohols, mdentifiztert durch Vergleich seines 1 H NMR-Spektrums (in Deuterodimethylsulfoxid) und seiner TLCEigenschaften (Sihziumdioxid. Aceton-Petoläther, Kp. 40-60 C, 1:3) mit denen einer authentischen Probe.

Vorschriften IV und V sowie Beispiel 2 (Herstellungsvariante b) Vorschrift IV :
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1 ss-hydroxy-1 6ss-methyl-3-oxo-1 7c,-propionyloxyandrosta-1, 4-dien-1 7ss-carbothiosäurethyl-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1.4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluss unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde In 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit viermal 50 ml wässnger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert.

Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde Im Vakuum entfernt unter Bildung von 2, 834 g eines farblosen Schaums.

Zwei Kristallisationen des Gemischs aus Äthylacetat ergaben 0.527 g 9&alpha;-Chlor-11ss-hydroxy-16ss- methyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ss-carbothiosäure in Form von weissen Prismen vom Fp.

167-171 [a] D+128 (c0, 99).

Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9a-Chlor-11 ; S- hydroxycarbothiosäure zusammen mit 9ss.11ss-Epoxy-16ss-methyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17 ss-carbothlosäure.

Vorschrift V' S-Chlormethyl-9a-chlor-llss-hydroxy-16ss-methyl-3-oxo-17ci-propion yloxyandrosta-1, 4-dien-17ss-carbothioat und S-Chlormethyl-9ss-llss-epoxy-16ss-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyand rosta-1, 4-dien-172-carbothioat (Verbin- dungen V)
Eine Lösung von 1, 032 g des Gemischs (IV) gemäss Vorschrift IV In 5 mi Dimethylacetamid wurde mit 0. 203 g Natriumbicarbonat, gefolgt von 0. 2 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 1, 5 h
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wurde.

Die wässrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0, 856 g eines cremefarbenen Schaums, der ein Gemisch der Titel-S-Chlormethy- lester enthielt.

Diese wurden durch PLC an Siliziumdioxid, entwickelt mit Chloroform : Aceton (19 : 1), getrennt. Die polarere Komponente (0, 306 g) wurde zwei mals aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-
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vom Fp. 169-173' [a] + 49' (c 0, 60).

Beispiel 2 :
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1 ss-hydroxy-1 6ss-methyl-3-oxo-1 7a-propion yloxyandrosta-1, 4-dien-1 7ss-carbothioatcarbothioat der Vorschrift V wurden mit etwa 1 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex behandelt und insgesamt 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natnumhydrogencarbonat behandelt und das Produkt wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das resultierende Produkt zeigte im TLC an Siliziumdioxid in drei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 C, 1:2; Chloroform-Aceton. 9:1.

Äthylacetat-Petroläther, Kp. 40-60'C, 1 : 2, zwei Durchläufe), dass es das Titel-Fluorhydnn enthielt, im Vergleich mit einer authentischen Probe Vorschriften VI und VII, Vill bis XI und XII, Xill sowie Beispiele 3 bis 5 (Herstellungsvariante c) Vorschrift VI :
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! oxyandrosta-1, 4-dien-17jS-carbothiosäure (V !)2, 07 g Reagens zugesetzt. Nach 5 d wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschliessend gerührt und unter Rückfluss unter Stickstoff während 3, 5 h gerührt.

Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschliessend wurden die sauren Produkte in 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft.

Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1.382 g blass-lederfarbenen Kristallen der Titel-17 ss-Carbothiosäure VI vom Fp. 157-160'C Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weisse Kristalle vom Fp. 150-163 * C [a] D+113' (c 0, 78).

Vorschrift Vil : S-Chlormethyl-1 ss-hydroxy-16ss-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandr osta-1, 4-dien-17 -carbothioat (VII) Methode A
Eine Lösung von 0.981 g Vl in 5 ml Dimethylacetamid wurde mit 300 mg Natriumhydrogencarbonat und 0, 25 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bel Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines orange-farbenen Schaums. PLC in Chloroform-Aceton (19:1) ergab einen fast weissen Schaum, der zweimal aus Methanol knstalliseirt wurde unter Bildung von 826 mg fast weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 192-193 C [&alpha;]D+65@ (c 1.05).

Methode B
Die Titeiverbindung wurde in gleicher Welse hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.

Beispiel 3 :
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Die katalytische Reduktion von 0.517 g der Verbindung Vil der Vorschrift Vll in Anwesenheit von 497 mg Tns (tnphenylphosphln)-chlorrhodium (l) in 50 ml Benzol während 22 h ergab nach Chromatografie (p.l.c.) an Siliziumdioxid in Chloroform (vier Durchläufe), Eluieren mit Äthylacetat und Kristallisieren zweimal aus Äthylacetat, 0, 130 g des Titel-A-3-Ketons vom Fp. 176-177@
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78 (c0, 80)17ss-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5, 3 ml Tnäthylamm in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5, 071 g Dlmethylthiocarbamoylchlorid behandelt. Nach 24 h wurden weitere 5, 320 g Reagens zugesetzt.

Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit nChlorwasserstoffsäure, 5 % Natrimbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9.043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anchsch ! ! e- ssend gerührt und unter Rückfluss unter Sticksoff während 5, 75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 mi Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschliessend wurden die sauren Produkte In 5 % Natnumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwas- serstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.

Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3, 440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1.980 g blass-ledertarbenen Kristallen der Titel-17ss-Carbothiosäure vom Fp. 172-173.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weisse Kristalle vom Fp. 177-179
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110. (c 1. 05).Vorschrift IX : S-Chlormethyl-9ci-fluor-llss-hydroxy-16ss-methyl-3-oxo-17ss-propion yloxyandrosta-1, 4-dien-17ss-carbothioat- (IX) : Methode A
Eine Lösung von 2.115 g VIII in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0, 46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1, 560 g eines orange-farbenen Schaums. P.

Lc. in Chloroform-Aceton (19 : 1) ergab 803 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214'C [a]o + 44' (c 1, 06).

Methode B
Die Titelverbindung wurde in gleicher Welse hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.

Vorschrift X :
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sion wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtneren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffes. P.l.c. in Chloroform-Aceton (10:1) ergab 755 g eines weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg
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19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 230 mg X gemäss Vorschnft X in 3,5 ml Äthanol gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt und die Lösung wurde mit n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weissen Schaums. P. Lc.

In Chloroform-Aceton (19 : 1) ergab 188 mg eines weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weisser Nadeln des Tltel-
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Die katalytische Reduktion von 0. 646 g der Verbindung der Vorschnft XI mit 800 mg Tris- (tnphenylphosphln)-chlorrhodium (I) in 100 ml Benzol während 21, 5 h ergab nach der Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (9:1) und zwei Knstallistationen aus Aceton 0, 142 g des Titel-Chlormethyltiolesters in Form von weissen Nadeln vom Fp 217-225 [a] s+54 (c 0. 83)

Vorschrift XII :

S-Jodmethyl-9a-fluor-111 ss-hydroxy-16ss-methyl-3-oxo-17a-propionyl oxsyandrosta-1, 4-dien-17ss-carbothioat (XII) :
Eine Lösung von 500 mg der Verbindung der vorbeschriebenen Vorschrift IX und 1, 874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluss 6, 5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschliessend zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10 % Natriumthiosulfatlösung, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weissen Schaums. P.

Lc. in Chloroform-Aceton (6:1) ergab 478 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vom Fp. 196-197@.

[a]o-32' (c 1, 01).

Vorschrift XIII :
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durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines weissen Schaums. P. L. C. in Chloroform-Cyclohexan (19:1) und Chloroform ergab einen fast weissen Schaum, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 160 mg des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 223-225@.

[a] D + 103@ (c 0.38).

Beispiel 5 : S-Fluormethyl-11ss-hydroxy-16ss-methyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandr ost-4-en-17ss-carbothioat
Die katalytische Reduktion von 0, 413 g der Verbindung XIII von Vorschrift XIII In Anwesenheit von 432 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(l) in 60 ml Benzol bei 22'C während 24 h ergab nach mehrfacher
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verarbeiten zur Verwendung in der Entzündungshemm-Therapie, die mindestens eine Androstanverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Derartige Zusammenstzungen können in Formen vorliegen, die zur topischen oder Internen Verabreichung angepasst sind.

Die aktiven Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicher Welse m Präparate formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasung und Inhalation zu verstehen. Beispiele für die verschiedenen Typen von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremen,
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Lunge oder die Haut), Suppositonen, Retentionsklistiere. kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von aphtösen Ulcera), Kapseln oder Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder einer Einblasevorrichtung und Aerosole (z. B. für die Nase, den Rachen oder die Lunge).

Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wässngen oder öligen Basis unter Zusatz von geeigneten Eindickungs- und oder Gelierungsmittele und oder Lösungsmitteln Derartige Basen können beispielsweise Wasser und/oder Öl einschliessen, wie flüssiges Paraffin oder einpflanzliches Öl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600. Eindickungsmittel können je nach der Natur der Base (bzw Basis) verwendet werden und umfassen welches Paraffin. Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyäthyl- englykole mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis 6000, Wollfett und Bienenwachs und oder Glycerylmonostearat und, oder nicht-ionische Emulgiermittel.

Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan,

Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Kapseln und Patronen für Anwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator, z. B. aus Gelatine, können formuliert werden, so dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung gemäss der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 ug bis 10 mg der aktiven Androstanverbindung enthalten.

Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierung, die hergestellt werden soll, ab, liegt jedoch Im allgemeinen Im Bench von 0, 001 bis 5, 0 Gew.-%. Im aligemeinen jedoch werden für die meisten Typen von Präparaten vorteilhaft Anteile im Bereich von 0, 005 bis 0, 5% und vorzugsweise von 0, 01 bis 0, 25 % verwendet. Jedoch liegt bei Pulvern zur Inhalation oder Insufflation der Anteil im Bereich von 0, 1 bis 2 %.

Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normalerweise auf eine Corticosteroidtherapie ansprechen sowie auch bel weniger anprechenden Erkrankungen, wie Psoriasis des Menschen.

Die Formulierungen zur Verabrelchung durch Inhalation oder Insufflation sind gedacht zur Verabreichung auf einer prophylaktischen Basis an Menschen, die an allergischen und/oder Inflammatonschen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen leiden, wie Asthma und Rhinitis, einschliesslich Heuschnupfen bzw. Heufieber. Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "AusstoB" an Aerosol 20 g bis 1000 ug, vorzugsweise etwa 50 ug bis 100 tiog einer erfindungsgemässen Verbindung enthält. Die Verabrelchung kann mehrfach täglich erfolgen, beispielsweise 2,3, 4 oder 8mal, wobei man jedesmal beispielsweise 1,2 oder 3 Dosierungen gibt.

Die
EMI10.1
mit einem Aerosol liegt Im Bereich1000 ug. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insufflator freigesetzt wird, ist im allgemeinen die doppelte Dosis solcher mit Aerosolformulie- rungen.

Topische Präparate können verabreicht werden durch einen oder mehrere Aufträge pro Tag auf die befallene Fläche ; über Hautflächen können occlusive Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden.

Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindgsgemäss hergestellten neuen Verbindungen beispielsweise In üblicher Weise formuliert werden für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.

Bevorzugte Formen für die Herstellung zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d h.

Tabletten und Kapseln Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 0, 1 mg bis 20mg, vorzugsweise 2, 5 bis 10 mg des aktiven Steroids.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im allgemeinen verabreicht werden durch innere Verabreichung im Falle einer systemischen Adreno-corticalen Therapie.

Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0. 05 bis 10 % des aktiven Bestandteiles in Abhängigkeit von dem Typ des in Betracht gezogenen Präparats enthalten sein. Die tägliche Dosis kann von 0, 1 mg bis 60 mg, z. B 5 bis 30 mg, variieren, je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Beispiel A
EMI10.2

<tb>
<tb> Salbe
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Gew. <SEP> Gew.
<tb> flüssiges <SEP> Paraffin <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Gew. <SEP> Gew.
<tb> weisses, <SEP> welches <SEP> Paraffin <SEP> zur <SEP> Bildung <SEP> von <SEP> 100 <SEP> Gew.-Te <SEP> ! <SEP> ! <SEP> en <SEP>
<tb>

EMI10.3
zu zoo auf eine Zahl unter 5 u. bzw.

5 um reduziert ist Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült, vermischt und die Suspension wird zu dem geschmolzenen weissen weichen Paraffin bei 50 C gefugt Es wird gerührt bis zur Abkühlung unter Bildung einer homogenen Salbe

Beispiel B
EMI11.1

<tb>
<tb> Creme
<tb> % <SEP> Gew./Gew <SEP>
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Cetostearylalkohol <SEP> 10,0
<tb> Cetamacrogol <SEP> 1000 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> weisses <SEP> welches <SEP> Paraffin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> flüssiges <SEP> Paraffin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Chlorkresol <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> saures <SEP> Natnumphosphat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Herstellungsverfahren :

Das Chlorkresol und das saure Natnumphosphat werden In Wasser bel etwa 70 bis 75 C gelöst. Die Wachse werden bei etwa 65 bis 70 . C miteinander verschmolzen und unter Rühren zu der wässrigen Phase gefügt, wenn sich diese auf 65 bis 70 0 C abgekühlt hat. Das Steroid wird mikronisiert (Teilchengrösse wie In BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und dispergiert In einem Anteil des flüssigen Paraffins. Die Steroidsuspension und der Rest des flüssigen Paraffins werden zu der Basis unter Rühren bel 60 bis 65 0 C gefügt.

Das Präparat wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt Beispiel c
EMI11.2

<tb>
<tb> Aerosolformulierung <SEP> mit <SEP> agbemessenen <SEP> Dosierungen
<tb> pro <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Gew./Gew.
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 0,05mg <SEP> 0.059
<tb> Fluortrichlormethan <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Dichlordifluormethan <SEP> auf <SEP> 85, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> auf <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Der aktive Bestandteil il wird mikronisiert (Teilchengrösse wie definiert in BPC 1973.

Seite 911 für
EMI11.3
dispergiert.behälter gefüllt, der überstehende Raum mit gasförmigem Dlchlordifluormethan zum Ausschluss von Luft gespült und ein Aerosolmessventil wird In Position auf dem Behälter angebracht Flüssiges Dichlordifluorme- than wird durch das Messventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.

Beispiel D
EMI11.4

<tb>
<tb> Inhalationskapsel <SEP> (100 <SEP> g/Dosis)
<tb> pro <SEP> Kapsel <SEP> % <SEP> Gew. <SEP> Gew.
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> auf <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> auf <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb>

Der aktive Bestandteil wird ird mikronisiert (Teilchengrösse wie in BPC 1973. Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und mit Lactose In den In der vorstehenden Formulierung angegebenen Aneilen vermischt Die Sterold-Lactose Mischung wird In harte Gelatinekapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung zu verabreichen sind

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel EMI12.1 wenn) @ eine Fluor-. Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe bedeutet, R2 für EMI12.2 ! St.17α-Isopropylidendioxygruppe darstellen. weiters R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die In er oder ss-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R4 für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht.

R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen ¯ eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche jedoch eine geschützte 11ss-Hydroxygruppe aufweist, von der Schutzgruppe befreit ; (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (l). welche jedoch eine 9.11-Doppelbindung aufweist und frei von Substituenten in 11-Stellung ist, mit einem oder mehreren Reagenzien umsetzt. mittels welcher man die gesuchte 9α-Halogen-11ss-hydroxygruppierung einführt: oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), In welcher das Zeichen ¯.. eine Doppelbindung bedeutet. einer Teilreduktion unterzieht. um eine Verbindung zu erhalten, wonn das Zeichen -eineEinfachbindungdarstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1). welche jedoch eine 11ss-Tri-C,-6-alkylsilyloxygruppe oder eine 11ss-Perfluor- oder -chloral- kanoyloxygruppe enthält, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 (a) oder 2. dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man die gesuchte 9a-Halogen-llss- hydroxygrupp ! erung durch Umsetzung mit einem N-Bromamid oder -imid und nachfolgende Bildung des entsprechenden 9ss-11ss-Epoxids durch Behandlung mit einer Base und Umsetzung des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff einführt. um eine Verbindung der allgemeinen Formel (l).

Wie Im Anspruch 1 definiert, zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 1 (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wonn R4 ein Chloratom bedeutet. dadurch gekennzeichnet, dass man die gesuchte 9α-Chlor-11ss-hydroxygrup- plerung durch Umsetzung mit einem N-Chloramid oder-imid einführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Teilreduktion durch Hydrieren unter Einsatz eines Palladiumkatalysators ausführt.