AT401872B - Stabilisiertes pharmazeutisches mittel, enthaltend fluvastatin-natrium als wirkstoff - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit verbesserter Lagerstabilität enthaltend das pH-Wert-empfindliche Fluvastatin-Natrium. 



   Fluvastatin-Natrium ist   ein HMG-CoA Reduktase-Inhibitor, d. h. ein Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor   und ist bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose nützlich und hat folgende chemische   Bezeichnung : R', S*- (E)- (+)-7- [3- (4-Fluorphenyl)-1- (1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3, 5-dlhydroxy-6-heptenoyl-    saure-Natriumsalz (vergleiche EP 114 027 A). 



   Beispielsweise haben   wir für Fluvastatin   in wässnger Losung bei verschiedenen pH-Werten die nachfolgend   illustriert   Abbaukinetik gefunden : 
 EMI1.1 
 
<tb> 
<tb> Verbleibendes <SEP> Fluvastatin <SEP> In <SEP> % <SEP> bei <SEP> + <SEP> 37'C <SEP> 
<tb> pH <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> nach <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> 7, <SEP> 8 <SEP> 98, <SEP> 3 <SEP> 98, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 99. <SEP> 6 <SEP> 97, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 0 <SEP> 86, <SEP> 7 <SEP> 25, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    S-HydroxygruppenLage ist,   das Mittel zu stabilisieren, indem es in einer wässngen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8 einstellt.

   Vorzugsweise liegt das   Fluvastatln-Natnum   und das alkalische Medium in dem Mittel In Inniger Vermischung miteinander vor, welche die   Mischungspartikel   In enge Berührung miteinander bringt, um so eine optimale Stabilität des Medikamentes zu erzielen. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Zubereitungen von   Fluvastatln-Natnum   eine verlängerte Lagerfähigkeit verleihen, sogar in Gegenwart von Feuchtigkeit oder wenn diese   Mittel zusätzlich potentiell   reaktive Hilfsstoffe wie Lactose enthalten. Die Stabilität des Arzneistoffes in den erfindungsgemässen Mitteln kann nach 18 Monaten bei   + 25.   C oder sogar längeren Lagerzeiten wenigstens 95% betragen, liegt aber typischerweise zwischen 98% und 99%. 



   Der hierin verwendete Begriff "alkaltsches Medium" oder "basifizierendes Agens" soll sich auf eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Substanzen beziehen, die In der Lage sind, in einer wässrigen Lösung oder Dispersion des   erfindungsgemässen   Mittels einen pH-Wert von wenigstens   8,   vorzugsweise wenigstens   9,   und hinauf bis zu einem pH von 10 einzustellen. Im besonderen stellt das alkalische Medium In der Umgebung der Teilchen des Mittels einen "Mikro-pH" von wenigstens 8 ein, wenn daran Wasser absorbiert wird oder wenn dem Mittel Wasser in kleinen Mengen zugefügt wird. Das alkalische Medium sollte Im übrigen gegenüber Ffuvastatin-Natnum inert sein.

   Der pH-Wert kann festgestellt werden, indem man eine Einzeldosis des Mittels, enthaltend beispielsweise 20 mg Fluvastatin, in einer Menge von 10 bis 100 ml Wasser dispergiert oder löst. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren alkalischen Substanzen, welche das alkalische Medium umfassen, können wasserlöslich, wenig   löslich   oder bis zu Im wesentlichen   wasserunlöslich   sein. 



   Beispiele von   wasserlöslichen   alkalischen Substanzen, die In der Lage sind, die erforderliche Basizität einzustellen, umfassen bestimmte pharmazeutisch annehmbare anorganische Carbonate, wie Natnum- oder 
 EMI2.1 
 se wasserfreiem dibasischem Natrium-. Kalium- oder Calciumphosphal oder Tnnatnumphosphat : sowie Alkalimetallhydroxide Wie   Natnum-,   Kalium-oder Lithiumhydroxid : und Mischungen dieser Salze. 



   Ein Beispiel eines stabilisierten   erfindungsgemässen   Mittels kann enthalten : 0, 5 bis 60   Gew.-%   (Gewichtsprozent). typischerweise 0.5 bis 40 Gew.-%, Fluvastatln-Natnum ; und 0, 1 bis 35 Gew.-% vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%. eines löslichen Carbonates, beispielsweise ausgewählt unter   Natnumblcarbonat   und Natrumcarbonat oder Mischungen davon. 



   Beispiele von   wasserunlöslichen   oder   wenig löslichen alkalischen   Substanzen, deren Einarbeitung in das stabilisierende alkalische Medium In den Mitteln nützlich sein kann, umfassen Verbindungen, die 
 EMI2.2 
 bel Antlacldum-FormulierungenMagnesium-Komplese wie Magnesium-Aluminium-Hydroxid) sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der
Phosphorsäure, wie das   tnbaslsche   Calciumphosphat, und Mischungen dieser Verbindungen
Als besonders wirksam ist gefunden worden, wenn das alkalische Medium pharmazeutisch annehmbare anorganische Carbonate und Bicarbonate (beispielsweise Natnumcarbonat. Natnumbicarbonat. Calciumcarbonat und Mischungen davon) enthält. 



   Mittel, die eine besonders vielversprechende   Lagerstabilität haben, enthalten   als alkalisches Medium sowohl einen wasserlöslichen alkalischen Trägerstoff als auch einen   wasserunlöslichen   oder schlecht   löslichen   alkalischen Trägerstoff. 



   Beispielsweise konnten wesentliche Verbesserungen der Stabilität und andere Vorteile dadurch erreicht werden, dass man ein alkalisches Medium, das ein wasserlösliches Carbonat und ein   wasserunlösliches   Carbonat enthält, insbesondere die Kombination von Natnumbicarbonat (oder -carbonat) mit Calciumcarbonat. verwendet. 



   Das Natnumblcarbonat dient bel Gegenwart von Feuchtigkeit, die sich bel der Lagerung an den Teilchen des Mittels adsorbieren kann, mit Vorteil der Neutralisation von   anodischen   Gruppen In der pharmazeutischen Zubereitung. Das Calciumcarbonat übt bei der Lagerung eine Pufferfunktion aus. ohne dass   ein offensichtlicher   Effekt bel der Wirkstofflreisetzung nach oraler Aufnahme auftntt. Weiter wurde gefunden. dass die Carbonate das Fluvastatin-Natrium hinreichend stabilisieren. so dass übliche Wasser verwendende Präparationstechniken. zum Beispiel die Zerkleinerung In Gegenwart von Wasser (Feuchtmahlung) oder die   Feuchtgranulation,   zur Herstellung stabilisierter   erfindungsgemässer   Mittel verwendet werden können. 



   Das Calciumcarbonat kann ausgefälltes oder gemahlenes Matenal sein, wobei das ausgefällte Matenal bevorzugt   1St.   



   Das alkalische Medium ist In den Zubereitungen In einer solchen Menge vorhanden, die ausreicht, um In   einer wässrigen   Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von beispielsweise wenigstens 8, vorzugsweise wenigstens 9. aber auch bis zu pH 10. einzustellen Im allgemeinen enthalten die erfindungs- 

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 gemässen Mittel zWischen 0, 1 bis 60   Gew. % (tYPischerweise 0, 5   bis 50 Gew. %) an   Fluvastatin-Natnum ;   und von 0, 1 bis 60 Gew. %, vorzugsweise 20 bis 35 Gew %, an alkalischem Medium. 



   Die verwendete Menge eines bestimmten stabilisierenden Arzneihilfsstoffes wird bis zu einem gewissen Grad von dem beabsichtigten Herstellungsprozess abhängig sein. In Mitteln, die tablettiert werden sollen, sollte beispielsweise Calciumcarbonat nicht so eine Menge überschreiten, die noch bequem einer Verdichtung unterworfen werden kann, und wird deshalb im allgemeinen In Kombination mit leichter verdichtbaren alkalischen Substanzen, z. B. Natriumbicarbonat, verwendet werden. Andererseits können   Dosisformen   in Form einer Kapsel höhere Anteile von schlecht pressbaren   Arzneihilfsstoffen   enthalten, vorausgesetzt, dass die Gesamtmischung   hinreichend fliessfähig   und verarbeitbar bleibt. 



   In einer festen Einzeldosiskomposition kann das Verhältnis von wasserlöslichem Carbonat zu   unlösli-   chem Carbonat zwischen beispielsweise 1 : 40 und   2 : 1 liegen.   



   Beispielsweise kann eine erfindungsgemässe Tablette ungefähr ein Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2 Gewichtsteilen von Calciumcarbonat zu Natnumbicarbonat enthalten. Eine Kapselzusammensetzung kann diese beiden Hilfsstoffe beispielsweise in einem   Gewichtsverhältnis   von 25 : 1 bis 35 : 1 enthalten. 



   Zusätzlich zum Fluvastatin-Natrium und dem alkalischen Medium wird im allgemeinen in den Mitteln auch ein Füllstoff verwendet, um diesen eine bessere Verarbeitbarkeit zu verleihen. Geeignete   Füllmateria-   lien sind in der Technologie gut bekannt vergleiche beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences,   18th   Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton PA, 1635-1636] und schliessen Lactose und andere Kohlehydrate, vorgelatinierte Stärke   (z. B.   Starch 1500R, Colorcon Corp.), Maisstärke, Dlcalciumphosphat. Cellulose, 
 EMI3.1 
 
Cellulose,Cellulose,   vorgelatinierte   Stärke und Mischungen davon bevorzugt sind. 



   Wegen ihrer überlegenen Eigenschaften bei der Verdichtung und als Sprengmittel sind mlkroknstalline Cellulose (AvicelR, FMC Corp. ) und Mischungen, enthaltend mlkroknstalline Cellulose und einen oder mehrere zusätzliche   Füllstoffe, z. B. vorgelatinierte   Stärke, ganz besonders hilfreich. 



   In den Mitteln liegt die Menge an verwendetem Füllmatenal zwischen 1 und 65 Gew. %, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. 



   Weitere Bestandteile, die in die erfindungsgemässen Mittel eingearbeitet werden können, um die Verarbeitung zu erleichtern und/oder dem Endprodukt in Dosisform verbesserte Eigenschaften zu verleihen, umfassen bekannte Tablettierungsbindemittel (z. B. Gelatine, Zucker, natürliche und synthetische Klebstoffe 
 EMI3.2 
 
Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokn-schmacksstoffe, Antioxidantien usw. Die Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffes oder geeigneter Hilfsstoffe und der verwendeten Mengen kann durch den Fachmann leicht bestimmt werden, indem auf Standardverfahren   und-praktiken bei   der Herstellung von tablettierten oder verkapselten oder anderen Dosisformen   zurückgegriffen   wird.

   Im allgemeinen wird die verwendete Menge eines Tablettierungsbindemittels ungefähr 1 bis 10 Gew. %. vorzugsweise 1 bis 5   Gew. % ;   eines Anti-Haftmittels oder Gleitmittels ungefähr 1 bis 10   Get. % :   eines Sprengmittels ungefähr 1 bis 5 Gew % und eines Gleitmittels ungefähr 0, 1 bis 2 Gew. %, bezogen auf die Gesamtmasse des Mittels, betragen. 



   Solche Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren formuliert werden, um einheitliche orale Dosen der Verbindung, beispielsweise 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg usw. in Form von Kapseln, Tabletten, Kügelchen usw bereitzustellen. 



   Magensaftresistente   Fllmbeschlchtungsmatenalien   können gewünschtenfalls auf orale Tabletten, Kügelchen oder Kapseln aufgebracht werden, um sie gegen vorzeitige Abbaureaktionen des Arzneistoffe durch die Magensäure vor Erreichen des intestinale Resorptionsplatzes zu schützen. Beispiele für solche Materialien sind bekannt und umfassen Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Acetylcellulose-phthalat,   Acetylpolyvinyl-phthalat, Methylcellutose-phthalat. copolymerisierte Methacrylsäure/Methacryisäure-    methylester   (z. B. EudragitR,   Rohm Pharma). Die magensäureresistente Beschichtung wird vorzugsweise so aufgebracht, dass ungefähr eine 5 bis 12   %Ige, vorzugsweise   8 bis 10   %Ige   Gewichtszunahme der Kapsel, Kügelchen oder Tabletten resultiert. 



     Gewünschtenfalls   können erfindungsgemässe tablettiert Mittel auch mit einem Überzug versehen werden, um sie gegen Feuchtigkeit und Verfärbung durch Licht zu schützen und weiter um den bitteren Geschmack des Arzneistoffes zu überdecken. Entweder kann die magensäureresistente Beschichtung Trübungsstoffe und Farbstoffe enthalten, oder gewünschtenfalls kann eine übliche undurchsichtige Filmbeschichtung auf den Tablettenkern aufgebracht werden, nachdem er vorher mit einer magensäureresistenten Substanz beschichtet worden ist. 

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   Beispiele für geeignete Filmbildner In Filmbeschichtungs-Formulierungen zur Anwendung auf den erfindungsgemässen Mitteln umfassen beispielsweise   Polyethylenglykol, Polyvtnylpyrrolidon, Polyvinylalko-   hol, hydrophile Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylmethyl- cellulose oderähnliche, wovon Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Opadry   YellowT, Colorcon   Corp. ) bevor- zugt ist. Hydrophobe Filmbildner, welche unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels aufgebracht werden können, umfassen beispielsweise Ethylcellulose, Acetylcellulose,   Polyvinylalkohol-Maleinsäureanh-     ydnd-Copolymere   usw. 



   Die Filmbeschichtungen können im allgemeinen so aufgetragen werden, dass eine Gewichtszunahme der Kügelchen oder Kerne oder Tabletten von ungefähr 1 bis 10 Gew. %. vorzugsweise aber ungefähr 2 bis 6 Gew   %   erreicht wird. 



   Weitere übliche Bestandteile von magensäureresistenten oder Filmbeschichtungsformulierungen umfas- sen Weichmacher,   z. B. Polyethylenglykol (z. B. Polyethylenglykol 6000), Zitronensäuretriethylester, Phthal-   säurediethylester, Propylenglykol, Glyzerin,   Phthalsäurebutylester, In   üblichen Mengen wie auch die obengenannten Trübungsstoffe wie Titandioxid und Farbstoffe, z. B. Eisenoxid, Aluminium-Farblacke usw. 



   Die magensäureresistenten oder filmartigen Beschichtungen können durch übliche Techniken in geeigneten Beschichtungspfannen oder Wirbelschichtapparaten aufgebracht werden, indem man Wasser   und/oder   übliche organische   Lösungsmittel (z. B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol),   Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Dichlorethan) usw verwendet. 



   Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmasse des Mittels) :   0,   1 bis 60   Gew. % (tYPIscherweise 0, 5   bis 40   Gew. %) Fluvastatln-Natnum, 0, 1   bis 60 Gew % alkalisches Medium   (z. B   Carbonate), und 1 bis 65 Gew.   % Füllstoff (z. B. mikrokristalline Cellulose).   



   Ein Beispiel an einer solchen Zusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung) : 0, 5 bis 60 Gew % Fluvastatin-Natrium, 10 bis 55 Gew. % alkalisches Medium (z B Carbonate) und 10 bis 65 Gew % Füllstoff   (z.B. mikrokristalline Cellulose).   



   Ein anderes Beispiel einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung) : 0, 5 bis 60 Gew %   Fluvastatin-Natnum,   5 bis 40 Gew. % Calciumcarbonat, 0, 5 bis 20   Gew. % Natnumbicar-   bonat und 10 bis 65 Gew. % Füllstoff   (z.   mikrokristalline Cellulose). 



   Ein Beispiel einer erfindungsgemässen Kapseizusammensetzung enthält   (In   Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung) : 0, 5 bis 60   Gew.'/. (typischerweise 0, 5   bis 40   Gew. %) Fluvastatin-Natnum,   25 bis 40 Gew. % Natnumbicarbonat und 20 bis 35   Gew. % mikroknstalline Cellulose   sowie gewünschtenfalls zusätzlichen Füllstoff   (z. B.   vorgelatinierte Stärke) in einer Menge von 15 bis 30 Gew. %. 



   Ein Beispiel für eine erfindungsgemässe tablettierte Zusammensetzung   enthält (In   Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung)'   0, 5   bis 60   Gew. % Fluvastatin-Natrium,   5 bis 20 Gew. % Calciumcarbonat, 5 bis 20   Gew. % Natnumbicarbo-   nat und 50 bis 65 Gew. % mikrokristalline Cellulose. 



   Die stabilisierten   erfindungsgemässen   Zusammensetzungen können durch verschiedene Techniken und Herstellungsprozesse zubereitet werden, welche im allgemeinen bekannt sind. 



   Bei der Herstellung der Zusammensetzung ist es wichtig, dass das Fluvastatin-Natrium und das alkalische Medium in einen innig vermischten Zustand in kontakterzeugender   räumlicher   Nähe gebracht werden. Dieses kann durch trockene Vermischung der Komponenten zur Erzeugung einer im wesentlichen homogenen Mischung (vorzugsweise vor dem Zusatz von Füllstoffen und weiteren Arzneihilfsstoffen) gefolgt von einem Verdichtungsschritt, durch welchen die gewünschte kontakterzeugende räumliche Nähe erreicht wird, geschehen. 



   Um besonders stabile Formulierungen herzustellen, verwendet man jedoch vorzugsweise ein Zubereitungsverfahren, weiches Wasser oder ein anderes Lösungsmittel verwendet, in dem die Wirksubstanz und das alkalische Medium zusammen in Gegenwart von kleinen Mengen, beispielsweise von Wasser, gemischt werden, um die Teilchen, welche den Wirkstoff und die alkalische Substanz enthalten, in innige Vermischung zu bringen. Unter den gegebenen Voraussetzungen der   Hygroskopie   und der Feuchtigkeitsempfindlichkeit von Fluvastatin ist es überraschend, dass das   Fluvastatln-Natnum   durch das alkalische Medium genügend stabilisiert wird, um dem Abbau während dieser Verarbeitung zu widerstehen. 



   In einer Ausführungsform eines solchen Prozesses werden das Fluvastatin-Natrium und das alkalische Medium mit Wasser vermahlen und die erhaltenen Teilchen anschliessend getrocknet. Füllstoff und   übrige   Arzneihilfsstoffe, welche zunächst zurückgestellt werden, um   die "äussere Hülle" dieser Teilchen   zu bilden, werden dann mit den getrockneten Partikeln vermischt, um eine Zubereitung zu ergeben, die zur Verkapse- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 lung oder zur Tablettlerung oder ähnlich geeignet ist. 



   In einer weiteren Ausführungsform eines auf einem Losungsmittel basierenden Prozesses, welcher bei 
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 und das alkalische Medium gemäss an sich bekannter Techniken feucht granuliert,   d. h.   zusammen mit einer bestimmten Menge des Füllmaterials in angefeuchtetem Zustand vermischt. Das so gebildete Granulat wird nach der Trocknung mit allen übrigen Füllstoffen und weiteren zunächst nicht verwendeten Hilfsstoffen,   z. B.   



  Bindemittel und Schmiermittel, vermischt und kann so tablettiert, verkapselt oder auf andere Welse in eine Dosisform gebracht werden. 



   Um eine verlängerte Lagerfähigkeit der Mittel zu erhalten, ist es wichtig, dass die durch Feuchtvermahlung oder Feuchtgranulation oder andere Wasser verwendende Prozesse erhaltenen Partikel im wesentlichen vollständig getrocknet werden,   d. h.   bis zu einem Trocknungsgewichtsverlust (L.O.D) von nicht mehr als 3%, vorzugsweise nicht mehr als 2%. 



   Die Trocknung wird   üblicherweise   durch Trocknung auf Blechen oder in einer Wirbelschicht durchgeführt, wobei letzteres Verfahren bevorzugt ist. Die Trocknung wird   typischerweise bei einer Einlasstemperatur   von ungefähr   + 50.   C und unterhalb von 50% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt
Bel der Herstellung der Zubereitungen werden das Fluvastatin-Natrium und die üblichen Bestandteile der Dosisform (ausser dem Schmiermittel) vorzugsweise vor dem Mahlen oder der Feuchtgranulation durch ein 30-40 mesh Sieb gesiebt, wobei die Arzneisubstanz Im allgemeinen zuerst gesiebt wird und dann mit den gesiebten   Arzneihilfsstoffen vermischt   wird.

   Zusätzlich werden die getrockneten Partikel oder das Granulat durch ein 18-20 mesh Sieb gesiebt, damit sie sich gut mit den zunächst beiseite gestellten Hilfsstoffen vermischen lassen   Üblicherweise   werden zur Tablettierung vorgesehene Zusammensetzungen durch ein feineres Sieb,   z. B.   



  24 mesh, gesiebt, bevor sie mit dem Schmiermittel gemischt und verdichtet werden. Diese Siebstufe erfordert im allgemeinen einen zusätzlichen Trocknungsschritt, wobei die feuchten Partikel oder Granulate, welche aus der Vermahiung oder Granulation erhalten werden, bis zu einem L   0. 0.   von 6 bis 8% getrocknet werden, dann durch ein 14-16 mesh Sieb gesiebt werden und dann nochmals bis zu einem L. O. D. von 2 bis 3% getrocknet werden. 
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 korrespondierende Ester, beispielsweise mit Natriumhydroxid in ethanolischer Lösung. hydrolisiert wird.

   Die ethanolische oder sonstige organische Phase wird verdampft und der zurückbleibenden wirkstoffhaltigen Phase wird Wasser zugefügt, wodurch   eine wässrige   Lösung erhalten wird, aus der (im allgemeinen nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel) das   Fluvastatin-Natnum   durch Lyophilisation gewonnen wird. 



   Es wurde gefunden, dass eine wasserlösliche stabilisierende alkalische Substanz, wie Natnumcarbonat oder-bicarbonat oder ein anderes   carbonathältlge5 alkalisches   Medium, in situ der oben beschriebenen wässrigen Phase, welche das Fluvastatin enthält, zugesetzt werden kann. Nachdem diese wässnge Phase einem Gefnertrocknungsprozess unterworfen wurde, können daraus Teilchen gewonnen werden, die das   Fluvastatln-Natnum In co-Iyoph hslerter   Form mit der zugesetzten alkalischen Substanz enthalten
Dadurch kann ein sehr guter Kontakt zwischen dem Fluvastatin-Natrium und dem Stabilisierungsmittel erreicht werden, sodass stabile erfindungsgemässe Zubereitungen hergestellt werden, beispielsweise aus dem   Fluvastatin-Natnum   und Natnumcarbonat in einem   Massenverhältnis   von 10 : 1 bis 100 : 1.

   Zum Beispiel wurde gefunden, dass eine   co-lyophilislerte   erfindungsgemässe Zusammensetzung, welche lediglich 0, 1 
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   % Natnumcarbonat enthält,sam mensetzu ngbereltzustellen.    



   Die   Lyophillslerung wird   nach üblichen Verfahren und unter Verwendung üblicher Ausrüstung durchge- 
 EMI5.4 
 

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      -45.Die erfindungsgemässen   Zusammensetzungen, welche durch eine der obengenannten Techniken erhalten worden sind, können durch an sich bekannte Techniken und Verfahren m Dosisformen überführt werden,   z. B.   durch Tablettierung, Verkapselung,   Pelletierung, Formgiesserei   usw
Wie oben angegeben, können die Dosisformen wegen der damit verbundenen besonderen Vorteile mit einem magensäureresistenten und/oder filmbeschichtenden Mittel behandelt werden. 



   Das Aufbringen einer magensäureresistenten oder filmartigen Beschichtung auf eine Tablette, welche 
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 lichst bel einer Reaktortemperatur von   +30 @ C bis + 50 # C.   einer Einlasstemperatur von   + 50'C bis + 80'   C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von weniger als 50% durchgeführt. 



   Um eine   möglichst   hohe Stabilität der Formulierung zu erhalten, ist es wichtig, dass die   magensäureresi-   stente und/oder filmbeschichtete Dosisform bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 4% und vorzugsweise nicht mehr als 3% getrocknet wird. 



   Die erhaltene   Tabletten- oder Kapseldosisform sollte   während der Lagerung gegen thermische oder lichtinduzierte Oxidation sowie gegen Kontaminierung mit Feuchtigkeit geschützt werden. 



   Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Zusammensetzungen m Form von Kapseln und Tabletten eine sehr vorteilhafte Lagerstabilität besitzen. 



   Die Dosisformen sind für die beabsichtigte Verwendung geeignet.   Filmbeschichtete erfindungsgemässe   Tabletten oder Kapseln haben eine Zerfallszelt von ungefähr 10 bis 30 Minuten.   Magensäureresistent   beschichtete Tabletten oder Kapseln haben Im allgemeinen eine Zerfallszelt von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 6 Stunden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung In Ihren verschiedenen Ausführungsformen illustrieren. 



  Beispiel 1 : 
Eme 20 mg   Fluvastatin-Natrium-Kapsel   zur peroralen Verabreichung der Grösse No. 3 wird unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt : 
Tabelle 1 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> : <SEP> Masse <SEP> (mg)
<tb> Fluvastatin-Natrium <SEP> 21, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> Calciumcarbonat, <SEP> uspa <SEP> 62, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> Natriumbicarbonat, <SEP> USP <SEP> 2. <SEP> 00 <SEP> 
<tb> mikrokristalline <SEP> Cellulose, <SEP> NFb <SEP> 23. <SEP> 35 <SEP> 
<tb> vorgelatinierte <SEP> Stärke, <SEP> NFC <SEP> 20, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser. <SEP> USP <SEP> q. <SEP> s.' <SEP> 
<tb> Rückstellungen <SEP> :

   <SEP> Masse <SEP> (mg)
<tb> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 33. <SEP> 88 <SEP> 
<tb> vorgelatinierte <SEP> Stärke <SEP> 20, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> Talkum, <SEP> USP <SEP> 9, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat. <SEP> NF <SEP> 1, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
   a = dicht, gefällt    b= Avicel PH 102 (FMC Corp.) c = Starch 1500 (Colorcon Corp. )   '=   quantum sufficit, wird während der Zubereitung wieder entfernt. 



  (a) Das   Fluvastatln-Natrtum,   2 mg Natriumbicarbonat, 62, 4 mg Calciumcarbonat, 23, 35 mg   mlkroknstalll-   ne Cellulose und 20, 95 mg vorgelatinierte Stärke werden für 5 Minuten vermischt und die Mischung wird durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und für weitere 3 Minuten gemischt. 



  (b) Während des fortgesetzten Mischens für ungefähr 4 Minuten wird dem Gemisch Wasser zugesetzt, wodurch man ein feuchtes Granulat erhält 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 (c) Das feuchte Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner bel + 50  C Einlasstemperatur bis zu einem   L. O. D,   von 1. 59% getrocknet. 



   (d) Das getrocknete Granulat wird durch ein 20 mesh Sieb gesiebt und mit den zunächst zurückgestell- ten Mengen an mikrokristalliner Celluiose und vorgelatinierter Stärke für 10 Minuten vermischt. Talkum und Magnesiumstearat (beide   vorges ! ebt   durch ein 60 mesh Siebtuch) werden der Mischung Innerhalb von etwa 5 Minuten während des Mischens zugesetzt. Die erhaltene Zubereitung hat einen   L. O. D,   von
2, 65%. Eine Dispersion der Zubereitung in 10 bis 100   ml   Wasser hat einen pH-Wert von 10. 



   (e) Eine blaue undurchsichtige Kapsel wird mit dem Mittel gefüllt und von Hand mit Salz poliert. Die
Kapsel genügt der Zerfallsanforderung von 75% innerhalb von 30 Minuten gemäss der USP Rührmetho- de. Der Wirkstoff wurde nach 18 Monaten Lagerung bel +30  C in einer licht- und teuchtigkeitsge- schützten Umgebung zu 99% unverändert befunden. 



  Beispiel 2 : 
 EMI7.1 
 Bestandteile verwendet. 



  Beispiel   3 :   
In der gleichen Welse, wie In Beispiel 1 beschneben. werden 10 mg Fluvastatin-Natrium-Kapsein der No. 3 hergestellt. mit der Ausnahme, dass zusätzlich 10 mg   mikrokristalline   Cellulose verwendet werden. 



  Beispiel 4 : 
Eine 20 mg   Fluvastatm-Natnum   Tablette zur   peroralen   Verabreichung wird unter Verwendung der folgenden Formulierung   hergestellt :   
Tabelle 2 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> : <SEP> Masse <SEP> (mg)
<tb> Fluvastatln-Natnum <SEP> 21, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> Calciumcarbonat. <SEP> USP <SEP> 25, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> Natnumblcarbonat <SEP> 25. <SEP> 00 <SEP> 
<tb> mikrokristalline <SEP> Celullose, <SEP> NFd <SEP> 118. <SEP> 94 <SEP> 
<tb> Natrium-Croscarmellose. <SEP> NFe <SEP> 3.00
<tb> Polyvinylpyrroldon. <SEP> USP' <SEP> 6.00
<tb> Magnesiumstearat, <SEP> NF <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser, <SEP> USP <SEP> q.

   <SEP> s.' <SEP> 
<tb> 
    =Avicel PH 101 (FMC Corp.)    e = Ac-Di-Sol (FMC Corp.) t = Kollidon 30 (BASF Corp.)   quantum sufficit, wird   während der Zubereitung wieder entfernt. 



  (a) Das   Fluvastatm-Natnum.   Calciumcarbonat, Natnumbicarbonat. mikrokristalline Cellulose. Polyvinylpyr-   rohdon   und Natnum-Crosscarmellose werden jeweils durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und zusammengefügt und für 3 Minuten gemischt. Die erhaltene Mischung wird durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und für weitere 2 Minuten gemischt. 



  (b) Dem erhaltenen Gemisch wird während 5 Minuten unter fortgesetztem Mischen Wasser zugefügt. wodurch man ein feuchtes Granulat erhält. 



  (c) Das Granulat wird In einem Wirbelschichttrockner mit einer Eintasstemperatur von   + 50.   C bis zu einem   L. O. D   des Granulats von 6 bis 8% getrocknet Das Granulat wird durch ein 14 mesh Sieb gesiebt 
 EMI7.3 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
24 mesh Sieb gesiebt und für weitere 3 Minuten gemischt. 



   (d) Durch ein 60 mesh   S ! ebtuch   gesiebtes   Magneslumstearat   wird Innerhalb von 5 Minuten der Mischung zugemischt. Die erhaltene Zubereitung hat einen   L. O. D,   von nicht grösser als 2%. Eine Dispersion der
Zubereitung in 10 bis 100 ml Wasser hat einen pH-Wert von 10. 



   (e) Die erhaltene schwach gelbgefärbte Mischung wird unter Verwendung eines 8 mm Stanzwerkzeuges tablettiert, wodurch man einen 200 mg Tablettenkern erhält. 



   (f) Eine Filmbeschichtungsformulierung auf der Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Opadry   YellowT,  
YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10% wässrige Suspension), wird in einer Wirbelschicht bei einer auf   + 70@ C bis + 75 C geregelten Einlasstemperatur   auf den Tablettenkern aufgebracht, wodurch eine 5 bis
6%ige Massenzunahme der Tablette resultiert. 



   Die erhaltene Tablette erfüllt die Zerfallsanforderung von 75% in 30 Minuten gemäss der USP Rührme- thode. 



   Der Wirkstoff wurde nach 18 Monaten Lagerung bei   +30 C   in einer   ficht-und feuchtigke ! tsgeschützten  
Umgebung zu 99% unverändert befunden. 



  Beispiel   5 :   
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 40 mg Fluvastatin-Natnum-Tabletten hergestellt, indem die   Bestandteile des Tablettenkerns In jeweils   den doppelten Massen, wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet werden. 



  Beispiel 6 : 
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschneben, werden 10 mg Fluvastatin-Natnum-Tabletten hergestellt, indem die Bestandteile des Tablettenkerns in jeweils den halben Massen, wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet werden Beispiel   7 :   
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Inlose-phthalat beschichtet, wobei sich eine Massenzunahme von ungefähr 5 bis 12% ergibt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Pharmazeutisches Mittel enthaltend Fluvastatin-Natrium als Wirkstoff und ein basifizierendes Agens. dadurch gekennzeichnet, dass Fluvastatln-Natrrum und ein basifizierende Agens, das in der Lage ist, in einer wässrigen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8 einzustellen. enthalten ist. 2. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das basiflzlerende Agens eine Mischung eines wasserlöslichen Carbonates und eines wasserunlöslichen oder wenig löslichen Carbonates ist.
    3. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Carbonat aus der Gruppe Natriumcarbonat, Natnumblcarbonat und Mischungen davon ausgewählt ist und das wasserunlösliche oder wenig lösliche Carbonat Calciumcarbonat ist.
    4. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Fluvastatin-Natnum, (i) Calciumcarbonat und (ii) Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat enthält.
    5. Pharmazeutisches Mittel gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von wasserlöslichem Carbonat zu wasserunlöslichem oder wenig löslichem Carbonat zwischen 1 : 40 und 2 : 1 liegt. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 bis 65 Gew.% mikrokristalline Cellulose enthält.
    7. Pharmazeutisches Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 In fester Einzeidosisform.
    8. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Kapsel zur peroralen Verabreichung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0, 5 bis 60 Gew. % Fiuvastatin-Natrium, 25 bis 40 Gew. % Calciumcarbonat.
    0, 5 bis 10 Gew. % Natriumcarbonat und 20 bis 35 Gew.-% mikroknstalline Cellulose. enthält.
    9. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Tablette zur peroralen Verabrelchung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0, 5 bis 60 Gew. % Fluvastattn-Natnum, 5 bis 20 Gew. % Calciumcarbonat, 5 bis 20 Gew. % Natnumcarbonat und EMI9.2
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