AT405906B - Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie - Google Patents
Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie Download PDFInfo
- Publication number
- AT405906B AT405906B AT0045197A AT45197A AT405906B AT 405906 B AT405906 B AT 405906B AT 0045197 A AT0045197 A AT 0045197A AT 45197 A AT45197 A AT 45197A AT 405906 B AT405906 B AT 405906B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- diagnosis
- carrier substance
- somatostatin
- peptide
- chelating agent
- Prior art date
Links
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 12
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 title claims description 11
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 title claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 101000829138 Homo sapiens Somatostatin receptor type 3 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100023803 Somatostatin receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 7
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 claims description 4
- 102100023801 Somatostatin receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064556 somatostatin receptor subtype-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000829127 Homo sapiens Somatostatin receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000829153 Homo sapiens Somatostatin receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023806 Somatostatin receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 claims 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 claims 1
- HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 5
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 5
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 5
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 4
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 108010028292 iodinated vasoactive intestinal peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XZMLMTGOWVWIRV-DUGSHLAESA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-formamidohexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC=O)CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XZMLMTGOWVWIRV-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- LHCIROHUTQLZCZ-UHFFFAOYSA-N 10-(4-aminobutyl)-19-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-n-(1,3-dihydroxybutan-2-yl)-7-(1-hydroxyethyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(C(=O)NC(CO)C(O)C)CSSCC1NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 LHCIROHUTQLZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700014849 3-Tyr-octreotide Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000012088 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010987 breast neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
AT 405 906 Bl
Die Erfindung bezieht sich auf eine Trägersubstanz für Radonuklide zur Diagnose und/oder Zerstörung von Tumorgewebe oder anderen Targetzellen, welche die Substanz selektiv an den somatostatinbindenden Oberflächenrezeptoren der befallenen Zellen bindet, wobei an einen Somatostatin-14-Agonisten ein makrozyklischer Chelatbildner gebunden ist.
Die erhöhte Expression von Peptidrezeptoren auf verschiedensten Tumorzellen bildet die molekulare Basis für die Verwendung von radiomarkierten Peptiden im Rahmen der nuklearmedizinischen Lokalisationsdiagnose. Eines der ersten Moleküle dieser Art, radiojodiertes N-Formyl-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys (1), wurde für die Lokalisation von Abzessen auf Basis seiner Bindung an chemotaktische Rezeptoren auf neutrophilen Blutzellen entwickelt. In weiterer Folge wurden Peptide wie (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) (Tyr3-Oktreotid, 2) und 111ln-DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) ((DTPA)-(D)Phe’-Oktreotid, 3) zur Lokalisation von malignen Erkrankungen, wie neuroendokrine Tumore, Brustkrebs und Lymphome verwendet.
Eine weitere Methode zur Anzeige von Tumoren bietet die in Wien entwickelte Technik der Szintigraphie mit radiojodiertem VIP (vasoaktives intestinales Peptid, 4), welches ein natürlich vorkommendes Peptid ist. Dieser Radioligand (ie. 123I-VIP) bindet nicht nur hochaffin an neuroendokrine Tumore, sondern v.a. auch an eine Vielzahl von Adenokarzinomen, die mit 1111 ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid nicht sichtbar gemacht werden können. Bemerkenswert ist jedoch, daß eine Anzahl von Primärtumoren, wie Karzinoide und Insulinome, sowohl durch 123I-VIP als auch durch 111ln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid aufgezeigt werden. Dabei wurde in Wien ein interessantes Phänomen beobachtet, nämlich, daß VIP und Oktreotid/Somatostatin für die Bindung an Tumorzellmembranen kreuzkompetitiv sind.
Bis jetzt konnten fünf verschiedene menschliche Somatostatin-Rezeptoren (hSSTR1-5) und zwei verschiedene VIP-Rezeptoren charakterisiert und geklont werden. Unter Verwendung von transferierten Peptidrezeptoren wurde gefunden, daß der SSTR3 Subtyp unter den Somatostatin-Rezeptoren die am meisten verbreitete Bindungsstelle für Somatostatin im Tumorgewebe ist. Auch wurde gezeigt, daß VIP an SSTR3 bindet und daß eine Kreuzkompetition der Bindung von Somatostatin und VIP an primäre Tumorzellen vorliegt.
Die Bindung von Peptiden an Tumor-Rezeptoren kann nicht nur zur Lokalisationsdiagnose von Tumoren und ihren Metastasen eingesetzt werden. So wurde das zu diagnostischem Zwecke verwendete 11lln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid bereits auch in hoher Dosis als Rezeptor-Ligand für eine gezielte Radiotherapie eingesetzt.
Aus der EP 0 714 911 A2 geht hervor, daß ein Konjugat aus einem Oktapeptid, mit dem Trivialnamen Oktreotide und einem makrozyklischen Chelator 1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N’,N",N'"-tetraessigsäure (DOTA), ein Radionuklid so komplexeren kann, daß es in vivo für die Therapie von Tumoren verwendet werden kann. Dieses Patent beschränkt sich auf eine therapeutische Anwendung der besagten Substanz. Oktreotid bindet nur an ewige der mittlerweile aufgefundenen Somatostatin-14-Subtyp-Rezeptoren mit hoher Affinität. In vivo wird ''1 ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid auch in Niere, Leber und Milz aufgenommen, was zu einer unnötig hohen Strahlenbelastung dieser Organe führt.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Trägermolekül der eingangs erwähnten Art zu schaffen, welches ein möglichst breites Somatostatin-14-Rezeptor-Subtyp-Erkennungsprofil (hSSTR2-5) aufweist und gesundes Körpergewebe wenig belastet, somit eine bessere Biodistribution hat. Der Effekt wäre eine höhere Dosis im Tumorgewebe und eine niedrigere Strahlenbelastung des gesunden Gewebes, insbesondere von Milz und Niere.
Die Erfindung löst diese Aufgabe dadurch, daß als Somatostatin-14-Agonist ein Oktapeptid der allgemeinen Formel (D)ßNal-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHRi (I) über seinen C- oder N-Terminus (Beispiel 1) an den makrozyklischen Chelatbildner gebunden ist. Dieses Oktapeptid ist zwar unter der Bezeichnung "Lanreotid" bekannt, nicht jedoch in Verbindung mit einem makrozyklischen Chelatbildner. Das Peptid der Erfindung kann mit Salzen von Radionukliden in metallfreien Puffern bei erhöhter Temperatur markiert werden (Beispiel 2-4). Die hohe Markierungseffizienz bildet die Ausgangsbasis für die Formulation eines Kits. Das Peptid der Erfindung bildet unter physiologischen Bedingungen mit 111ln, 90Y oder 67'68Ga ein stabiles Chelat. Zum Beispiel sind diese Chelate im menschlichen Serum oder in Gegenwart eines 10.000 fachen Überschusses von Diäthylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) stabil. Das Peptid der Erfindung bildet auch mit Seltenen Erden (161Tb, 153Sm , etc.) stabile Chelate.
Die EP Ο 714911A2 deckt die Anwendung von DOTA-Oktreotid in mit 90Y- bzw. 161Tb- markierter Form sowie mit Radionukliden, die Alpha-, Beta-Partikeln oder Auger-Elektronen emittieren. Im speziellen sind Radionuklide, die einen isomeren Übergang durchmachen (wie "Tc), Elektronen einfangen (i.e. 67Ga, 2 AT 405 906 B1 111 In) oder Positronen abgeben (68Ga) nicht erwähnt (Beispiel 8). Das Peptid der Erfindung kann auf jeden Fall mit 111 In bzw. 67/68Ga stabil markiert werden und ist daher nicht zur Therapie, sondern auch zur Verwendung als Radiodiagnostikum (sowohl für SPECT als PET)geeignet.
Das erfindungsgemäße Oktapeptid besitzt ein breites Somatostatin-Rezeptor-Erkennungsprofil. Im spezifischen bindet das radioaktiv markierte Peptid mit K^-Werten im niedrigen Nanomolarbereich an SSTR2, SSTR3, SSTR4 und auch SSTR5 (Beispiel 5). Der radiomarkierte Ligand zeigt auch eine hochaffine Bindungsaffinität für PC3 Prostatakarzinomzellen, PANC1 und HT29 Adenokarzinomzellen, A431 epitheliale Zellen. ZR75-1, MCF und T47D Brustkrebszellen. Darüberhinaus bindet das Peptid an eine Reihe von Primärtumore wie etwa an Brustkrebs, Melanome, Adenokarzinome, Lymphome und neuroendokrine Tumore. Der wichtigste im Tumor exprimierte Somatostatin-Rezeptor ist der SSTR3, welcher ein Target-R für das Peptid der Erfindung ist (Beispiel 6). In den Versuchen hat sich gezeigt, daß das Bindungsverhalten des Oktapeptids einerseits und das des mit dem makrozyldischen Chelatbildner verbundenen Oktapeptids anderseits, etwas unterschiedlich war, was auf die unterschiedliche Lipophilie des Oktapeptids in ungebundenen bzw. gebundenem Zustand zurückzuführen sein dürfte.
Die Biodistribution des 90Y-markierten Peptid in Sprague Dawley Ratten (180-220g, 4 MBq, 160 pmol) ergab eine schnelle Elimination der Substanz aus dem Blut und eine hohe Aufnahme sowie Retention in Geweben, die physiologischerweise SSTR exprimieren (wie Bauchspeicheldrüse). Dem gegenüber zeichnete sich die Aufnahme in Organe, die normalerweise keinen oder nur wenig SSTR exprimieren, durch eine sehr geringe Aufnahme von Radioaktivität aus. So zum Beispiel ergab die Berechnung für den Knochen noch 48 Stunden nach Injektion eine Aufnahme von nur etwa 0.01 % / g der injizierten Dosis (Beispiel 7).
Vorteilhafterweise wurde als Chelatbildner die Verbindung 1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N,,N",N"'-tetraessigsäure (DOTA) eingesetzt. Das aus Lanreotide und DOTA resultierende Konjugat ist relativ lipophiler und zeigt eine langsamere Blut-Clearance und eine höhere Tumorakkumulation als andere Somatostatin-14-Analoga im Menschen. Aufgrund der Hydrophilie von DOTA wird die Lipophilie des eingesetzten Oktapeptids verringert, wodurch einerseits die bessere Darstellbarkeit der Tumore bestehen bleibt, andererseits in den nicht erkrankten Organen, also den Nicht-Targetorganen, wie Milz und Niere, eine niedrigere Aufnahme dieser Substanz erzielt wird. Im Menschen wurde das 111ln-markierte Peptid der Erfindung direkt mit l11ln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid verglichen. Es fand sich nach intravenöser Applikation des Peptid der Erfindung (3 mCi, 6 nmol) gegenüber dem 111ln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid eine höhere Tumoraufnahme, eine niedrigere Retention in den Nieren sowie eine verminderte Aufnahme in die Milz (Beispiel 8).
Vorteilhafterweise kann zur Diagnose als Radionuklid 111 In oder 67/68Ga an den Chelatbildner gebunden sein, was den Vorteil hat, daß dieses Radionuklid Gammastrahlung emittiert, die für die Diagnose geeignet ist,jedoch die Strahlenbelastung des Körpers möglichst gering ist. Zur Zerstörung von Tumorgewebe kann als Radionuklid 90Y an den Chelatbildnet gebunden sein, welches bekanntermaßen Betastrahlung emittiert, die zur Zerstörung der Tumorzellen dient, wobei auf Grund der spezifischen Bindung des Oktapeptids die Wirkung des Radionuklides im wesentlichen auf die erkrankten Zellen beschränkt bleibt (Beispiel 8). Während 90Y aufgrund seiner Strahlenreichweite (/Γ Strahlung, 2.3 MeV) gut für die Behandlung von größeren Tumoren geeignet ist, können kleinere Tumore mit anderen betaemittierenden Radionukliden wie 161Tb (ß~ Strahlung, 0.5 und 0.6 MeV) bzw. 153Sm (ß~ Strahlung, 0.7 und 0.8 MeV), die ebenfalls an das Peptid der Erfindung gebunden sein können, theoretisch besser behandelt werden. Aus diesem Grund ist an eine Behandlung von Tumorpatienten (deren Tumore SSTR2-5 exprimieren, v.a. aber SSTR3) mit einer Mischung aus dem Peptid der Erfindung zu denken ("Cocktail" (Mischung) von Radionukliden, wie dem 90Y-markierten und dem 161 Tb-markierten Peptid der Erfindung für Radiotherapie). Auch kann ein "Cocktail" (Mischung) von Radioisotopen (wie 86Y-markierten Peptid und 90Y-markierten Peptid) oder Radionukliden (wie 11lln-markierten Peptid und ®°Y-markierten Peptid) zur gleichzeitigen Diagnose und Radiotherapiehergesteilt werden.
Beispiele:
Beispiel 1: Chemische Synthese des Peptides
Abkürzungen: DOTA: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N.N’, N'.N'-Tetraessigsäure LANREOTID: (D)j8Nal-Cys-Tyr-(D)Trp-(Boc)Lys-Val-CyS-Thr-NH2 BOC: tert-butoxycarbonyl 3 AT 405 906 B1 80 mg von DOTA, 74 mg von N-Hydroxysuccinimid und 80 mg [«-Boc-Lys5]-Lanreotid werden in 15 mL H2O und 30 mL Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Einhundert mg von N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid werden dazugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Produkt, [a-DOTA-(D)-/SNal\ t-Boc-Lys5]-Lanreotid, wird isoliert und mittels einer Kieselgel 60 Säule unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol: 50% Essigsäure (9:1:0.125 — 7:3:1) als Lösungsmittel gereinigt. Die Boc-geschützte Gruppe wird unter Verwendung von 4 mL Methylenchlorid und 2 mL Trifluoressigsäure vom [a-DOTA-(D)-/3Nal\ f-Boc-Lys5]-Lanreotid Produkt abgespalten (30 Minuten bei Raumtemperatur). Das resultierende Produkt, [a-DOTA-(D)-/8Nal1]-Lanreotid wird unter Verwendung von Äther präzipitiert und mittels einer C18 Reverse Phase HPLC Säule unter Verwendung eines Wasser / Acetonitril 1 / 0.1% Trifluoressigsäure Lösungsmittelgemisches gereinigt. Ein zweiter HPLC-Reinigungsschritt wird unter Verwendung eines Wasser / Acetonitril / 1 % Essigsäure Lösungsmittelgemisches angeschlossen, um das reine Produkt der Erfindung als Acetatsalz zu erhalten. FAB-MNH + :1482
Konjugation am C-Terminus 4 AT 405 906 B1
Beispiel 2: Radiomarkierung des Peptides mit "Mn
Das Peptid der Erfindung wird in 0.2 mol/L Ammoniumacetat Puffer (metallfrei, pH 7) gelöst und mit 1111nCb (trägerfrei, Me++ < 0.1 ug / mCi, < 1 ug/ mL) in 0.05 mol/L HCl, inkubiert. Ein Verhältnis von 0.5 mCi 11 Mn: 1 nmol DOTA-Lanreotid wird hergestellt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 100’C gekocht. Ein Aliquot wird mittels Dünnschichtchromatographie hinsichtlich der Reinheit überprüft. Typischerweise beträgt die radiochemische Reinheit des Produktes >99%. Ist sie geringer, wird das Produkt mit Reversed Phase LC oder HPLC gereinigt. Der Radioligand wird in einer Lösung von 0.075 mol/L NaCI, 0.05 mol/l NH»OAc, 0.2 mol/L Ascorbinsäure und 0.1 % humanem Serumalbumin aufgenommen und durch Filtration über eine 0.2 um Membran sterilisiert.
Beispiel 3: Radiomarkierung des Peptides mit 90Y
Wie Beispiel 2, jedoch wird anstelle von "MnCfo, 90YCl3 verwendet (1 mCi: 1 mmol DOTA-Lanreotid). Beispiel 4- Radiomarkierung des Peptides mit 67yslGa
Anstelle von "’InCb wird 67/68GaCl3 zur Radiomarkierung des Peptides der Erfindung verwendet. Beispiel 5: In vitro Bindung des 111In/^Y-markierten Peptides
Die markierte und unmarkierte Substanz der Erfindung wurde in Sättigungsstudien sowie in Kompeti-tionsstudien in vitro auf ihre Bindung an diverse Tumorzellen (Primärtumore. immortale Zellen) sowie auch an die Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR1-SSTR5 hin untersucht. Dazu wurden die Subtypen-Rezep-toren auf COS-7 Zellen unter Verwendung von cDNA-Proben exprimiert. Vergleichende Untersuchungen wurden mit anderen Somatostatin-Rezeptor-Agonisten durchgeführt. In Vergleichsstudien wurde auch als Radioligand l25l-Tyr11-Somatostatin-14 eingesetzt. Es fand sich zwischen dem 1lMn- und 90Y-markiertem Peptid der Erfindung kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Bindungsverhaltens. Die nachstehenden Daten zeigenjedoch klar, daß sich zwischen dem Peptid der Erfindung und dem 11Mn-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Bindung anden SSTR3 so wie den SSTR4 ergibt. mIn/*Y-Peptid "‘in-DTPAKDJPhe'-Oktreotki Kj/ICso Kd/ICso
hSSTRl >300 nmol/L >1000 nmol/L hSSTR2 0.5-5 mnoI/L 0.5-5 nmol/L hSSTR3 1-50 nmol/L 50-250 nmol/L hSSTR4 1-50 nmol/L >1000 nmol/L hSSTR5 1-10 nmol/L 1-10 nmol/L
Beispiel 6: Somatostatin Rezeptor Subtyp 3-expiimierende Tumore
Magenkrebs, Dickdarm und Mastdarmkrebs; Hautkrebs; Brustkrebs; Bauchspeicheldrüse; diverse neuro-endokrine Tumore wie Karzinoide, Gastrinome, Phäochromozytome; Prostatakrebs, Drüsenkrebs, und die Tochtergeschwülste dieser Tumoren. 5 AT 405 906 B1
Beispiel 7: Biodistribution des 90Y-markierten Peptides im Tierversuch ln Ratten wurde die Biodistribution von dem 90Y-markierten Peptid der Erfindung untersucht. Dabei wurde das radiomarkierte Peptid Sprague Dawley Ratten (180-220 g, 4 MBq, 160 pmol) in die Schwanzvene intravenös appliziert Die Ratten wurden nach 1, 24 und 48 Stunden getötet und die Organe entnommen. Folgende Verteilung der Radioaktivität wurde gefunden: 1 Stunden p.i. 24 Stunden p.i. 48 Stunden p.i. Gewebe_% ini Dosis/g (n=4) % ini Dosis/o (n=3) % ini Dosis/o (n=3)
Blut 0,24 ±0,04 0,01 ±0,004 0,006 ±0,001 Herz 0,10 ±0,05 0,006 ±0,001 0,004 ±0,001 Lunge 0,28 ±0,10 0,05 ±0,01 0,03 ±0,006 Leber 0,16 ±0,02 0,21 ±0,03 0,13 ±0,005 Milz 0,12 ±0,04 0,06 ±0,01 0,05 ±0,008 Niere 2,41 ±0,64 2,10 ±0,50 1,81 ±0,45 Pankreas 1,12 ±0,27 0,55 ±0,24 0,35 ±0,13 Nebenniere 4,30 ±0,61 2,14 ±0,83 2,02 ±0,92 Hypophyse 1,69 ±0,88 1,34 ±0,50 1,02 ±0,30 Muskel 0,03 ±0,02 0,003 ±0,001 0,003 ±0,001 Wirbelsaure 0,10 ±0.04 0,02 ±0,005 0,02 ±0,003 Sternum 0,16 ±0.06 0,01 ±0,001 0,01 ±0,006
Diese Verteilung zeigt, daß Organe, die bekannterweise Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, eine wesentliche höhere Aufnahme besitzen. Auffallend ist auch die relativ geringe Aufnahme in Milz und Leber (Nicht-Target-Organe). Auch ist die Aufnahme der Substanz im Skelettsystem noch 48 Stunden nach Applikation sehr niedrig, was auf die hohe in vivo-Stabilität des 90Y-markierten Peptid der Erfindung hinweist.
Beispiel 8: Biodistribution und Dosimetrie des 111ln-markierten Peptids im Menschen
Die Biodistribution und Dosimetrie des l11ln-markierten Peptids der Erfindung wurde mit der Biodistribution und Dosimetrie von 111ln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid verglichen. Dabei wurden ca. 3 mCi der einen oder anderen Substanz im Abstand von ca. 6-8 Wochen intravenös appliziert. Im Anschluß an die Applikation wurden Blutproben, Harnproben sowie Stuhlproben zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf Ihre Radioaktivität hin untersucht. Die Gammastrahlung wurde mittels Gammakamera aufgenommen, wobei die Meßpunkte bis zu 144 Stunden nach Applikation angelegt waren. Die Gammakameraaufnahmen umfaßten Ganzkörperaufnahmen in anteriorer und posteriorer Projektion, sowie zur genaueren Tumorlokalisation und Größenabschätzung eine Single-Photon EmissionsTomographie (SPET). Die relative Aufnahme in einzelne Organe und Tumore bzw. Metastasen wurde über Anliegen von "Regions of interest" ermittelt. Dosimetrische Daten wurden mittels dem MIRD Programmhochgerechnet. (A) Die Substanz der Erfindung wird aus dem Körper im Vergleich zu 11lln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid etwas langsamer ausgeschieden. Die Aufnahme des Peptids der Erfindung in den Tumor ist im direkten Vergleich wesentlich höher (B). Wichtig ist auch, daß im Vergleich zu 111ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid das Peptid der Erfindung a priori eine wesentlich niedrigere Aufnahme in Milz (C) und Nieren (D) zeigt. Diese Biodistribution bildet die Grundlage für eine effektive Radiotherapie mit dem 90Y-markierten Peptid der Erfindung, da diese Organe kritisch für eine Strahlenbelastung sind.
Die Ergebnisse sind in Fig, 1 graphisch dargestellt.
Literatur 1) M.-S., Jiang, E.G. Corley, H.N. Wagner Jr. and M.-F. Tsan. Localization of Abscess with an iodinated synthetic chemotactic peptide. Nucl. Med., XXI(3), pp 110-113 (1982). 2) E.P. Krenning, W.H. Bakker, W.A.P. Brermann et al.. Localization of endocrine related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet 1989(1) pp242-244. 6
Claims (8)
- AT 405 906 B1 3) E.P.Krenning, W.H. Bakker, P.P.M. Kooij, et al.. Somatostatin receptor scintigraphy with lndium-111-DTPA-D-Phe-1-Octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with lodine-123-Tyr-3-Octreo-tide. J. Nucl. Med., 33, pp 652-658 (1992). 4) Virgolini I., Raderer M., Kurtaran A., et al. Vasoactive intestional peptide receptor imaging for die localization of intestinal adenocarcinomas and endocrine tumors. New Eng. J. Med., 331, pp1116-1121-(1994). Patentansprüche 1. Trägersubstanz für Radionuklide zur Diagnose und/oder Zerstörung von Tumorgewebe oder anderen Targetzellen, welche Substanz selektiv an den somatostatinbindenden Oberflächen-Rezeptoren der befallenen Zellen bindet, wobei an einem Somatostatin-14-Agonisten ein makrozyklischer Chelatbildner gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß als Somatostatin-14-Agonist ein Oktapeptid der allgemeinen Formel: (D)/3Nal-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 über seinen C- oder N-Terminus an den makrozyklischen Chelatbildner gebunden ist.
- 2. Trägersubstanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chelatbildner die Verbindung 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan-tetraessigsäure eingesetzt ist.
- 3. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Diagnose als Radionuklid 111ln oder6 7Ga an den Chelatbildner gebunden ist.
- 4. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Zerstörung von Tumorgewebe als Radionuklid 90Y and den Chelatbildner gebunden ist.
- 5. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Diagnose mittels Positronen-Emissions-omographie ein entsprechendes Nuklid wie 68Ga, 86Y an den Chelatbildner gebunden ist.
- 6. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Diagnose so wie Therapie von Targetzellen, wie Tumorzellen, oder Leukozytenansammlungen, wie sie bei Entzündungen oder Ergüssen, Vorkommen, die Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR2, SSTR3, SSTR4 oder SSTR5 exprimieren.
- 7. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Targetzellen in Form eines Gemisches von Radionukliden, wie dem 90Y-markierten und dem ,eiTb-markierten Peptid.
- 8. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Mittels zur Diagnose und Therapie in der Form eines Gemisches von Radioisotopen, wie 86Y-markiertem Peptid und "Y-markiertem Peptid, oder Radionukliden wie 111ln-markiertem Peptid und 90Y-markiertem Peptid, zur gleichzeitigen Diagnose und Radiotherapie. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 7
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0045197A AT405906B (de) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
| JP53994098A JP2001515494A (ja) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | 診断及び治療のための放射能標識したソマトスタチン受容体リガンド |
| AU66021/98A AU6602198A (en) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Radiolabelled somatostatin receptor ligands for diagnosis and therapy |
| CA002284581A CA2284581A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Radiolabelled somatostatin receptor ligands for diagnosis and therapy |
| EP98907750A EP0975670A1 (de) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
| PCT/AT1998/000065 WO1998041540A1 (de) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0045197A AT405906B (de) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA45197A ATA45197A (de) | 1999-05-15 |
| AT405906B true AT405906B (de) | 1999-12-27 |
Family
ID=3490974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0045197A AT405906B (de) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0975670A1 (de) |
| JP (1) | JP2001515494A (de) |
| AT (1) | AT405906B (de) |
| AU (1) | AU6602198A (de) |
| CA (1) | CA2284581A1 (de) |
| WO (1) | WO1998041540A1 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012234A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Uab Research Foundation | Gene transfer imaging and uses thereof |
| US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
| DE10002939C1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-09-20 | Schering Ag | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln |
| ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| US7122622B2 (en) | 2002-04-16 | 2006-10-17 | Biosynthema Inc. | Peptide compounds having improved binding affinity to somatostatin receptors |
| EP1358890A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-05 | BioSynthema, Inc | Benzothienyl-Analoge von Somatostatine, selectiv für bestimmte Somatostatinrezeptoren |
| CN106573077B (zh) | 2014-06-30 | 2019-07-30 | 塔弗达治疗有限公司 | 靶向缀合物及其颗粒和制剂 |
| JP2024521316A (ja) * | 2021-06-09 | 2024-05-31 | クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． | 非ペプチド標的治療薬及びその使用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5590656A (en) * | 1992-09-15 | 1997-01-07 | The Ohio State University Research Foundation | Application of peptide/cell receptor kinetics utilizing radiolabeled somatostatin congeners in the in situ, in vivo detection and differentiation of neoplastic tissue |
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5597894A (en) * | 1995-06-05 | 1997-01-28 | The Louisiana State University Medical Center Foundation | Multi-tyrosinated somatostatin analogs |
-
1997
- 1997-03-14 AT AT0045197A patent/AT405906B/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-12 EP EP98907750A patent/EP0975670A1/de not_active Withdrawn
- 1998-03-12 AU AU66021/98A patent/AU6602198A/en not_active Abandoned
- 1998-03-12 WO PCT/AT1998/000065 patent/WO1998041540A1/de not_active Ceased
- 1998-03-12 JP JP53994098A patent/JP2001515494A/ja active Pending
- 1998-03-12 CA CA002284581A patent/CA2284581A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS 125-133306 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS 126-113478 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS 126-55093 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0975670A1 (de) | 2000-02-02 |
| JP2001515494A (ja) | 2001-09-18 |
| CA2284581A1 (en) | 1998-09-24 |
| AU6602198A (en) | 1998-10-12 |
| ATA45197A (de) | 1999-05-15 |
| WO1998041540A1 (de) | 1998-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69535242T2 (de) | Somatostatin bindende peptide-metallchelat konjugate | |
| JP7358430B2 (ja) | Ｇｒｐｒ陽性ガンの検出、診断及び治療のためのｇｒｐｒアンタゴニスト | |
| EP1784422B1 (de) | Erfindung betreffend glp-1 und exendin | |
| Anderson et al. | In vitro and in vivo evaluation of copper-64-octreotide conjugates | |
| DE69426673T2 (de) | Radiomarkierte somatostatin derivate zur abbildung und zur therapeutischen verwendung | |
| DE69819478T2 (de) | Verfahren zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner menschlicher Pankreastumore | |
| DE69330521T2 (de) | Radioaktiv-markierte peptidderivate des somatostatin zur bildformenden und therapeutischen verwendung | |
| DE69605419T2 (de) | Mehrfach-tyrosinierte somatostatin-analoga | |
| DE69309479T2 (de) | Markiertes monocyte-chemoattractant-proteinmaterial und medizinische anwendung | |
| EP0831938B1 (de) | Mittel auf basis radiomarkierter peptide zur ortsspezifischen verabreichung | |
| DE60038739T2 (de) | Somatostatin analoge, deren radiomarkierte derivate und deren verwendung | |
| AT405906B (de) | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie | |
| US10471162B2 (en) | Collagen targeted imaging probes | |
| Gourni et al. | Structural assessment and biological evaluation of two N3S bombesin derivatives | |
| Traub-Weidinger et al. | Preliminary experience with 68Ga-DOTA-lanreotide positron emission tomography | |
| US12208145B2 (en) | [161 tb]-based radiopeptides | |
| Pujatti et al. | Development of a new bombesin analog radiolabeled with lutetium-177: in vivo evaluation of the biological properties in balb-c mice | |
| DE60035787T2 (de) | Neuropeptid-Y1-Rezeptor-bindende Verbindungen zur Behandlung und Diagnose von Krebserkrankungen | |
| Pujatti et al. | Radiolabeling of substance p with lutetium-177 and biodistribution study in rat pancreatic tumor xenografted nude mice | |
| DE102023133281B4 (de) | Radiotracer und Präkursoren für diese Radiotracer sowie Verwendung dieser Radiotracer als Diagnostika und Therapeutika | |
| Melo et al. | Tecnetium-99m as alternative to produce somatostatin-labeled derivatives: comparative biodistribution evaluation with 111in-dtpa-octreotide | |
| CA2033995C (en) | Nuclear imaging uses of radio-labelled atrial natriuretic factor | |
| Schweinsberg | Novel 99mTc-labeled bombesin analogues with improved pharmacokinetics for targeting of gastrin-releasing-peptide receptor-positive tumors | |
| Virgolini et al. | Somatostatin receptor-mediated radionuclide therapy for cancer: therapy with 90Y-DOTA-lanreotide | |
| Pandey et al. | Preparation of 125 I-Lanreotide and its biodistribution in murine model of melanoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |