AT411067B - Vorrichtung zur detektion von kohlendioxid - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Detektion von Kohlendioxid. Gemäss Stand der Technik werden flüssige Medien, wie Emulsionen, Lösungen und flüssige filtrierbare Gemische, zur Untersuchung ihrer Sterilität über für Mikroorganismen undurchdringbare Membranfilter filtriert und diese Filter anschliessend in entsprechenden Nährmedien zur Anzucht und Visualisierung eventuell vorhandener Mikroorganismen inkubiert. Zur Vermeidung der bei derartigen Untersuchungen häufig vorkommenden Sekundärkontami- nationen, welche weitestgehend durch die vielfältigen Manipulationsschritte zur Durchführung, vor allem aber durch das Einbringen des Filters in die Nährlösung bedingt sind, wird in der US-A - 4,036,698 ein integriertes Filtrationssystem für eine kontaminationsfreie Sterilitätsprüfung von filtrierbaren Sterilprodukten vorgeschlagen. Die Filtration, die Spülung der Filter, das Einbrin- gen der Nährlösungen und die anschliessende Bebrütung zum Nachweis eventuell vorhandener mikrobieller Kontaminanten werden dabei in einer Anordnung einer Filtrationseinheit mit Zufüh- rungs- und Auslassöffnungen sowie den entsprechenden Verbindungsschläuchen derart durchge- führt, dass deren Kombination ein nach aussen abgeschottetes, geschlossenes System bildet. Das Membranfilter befindet sich gemäss US-A - 4,036,698 in einem geschlossenen, sterilen Ge- fäss, welches gleichzeitig für die Aufnahme der Nährlösung für die Inkubation vorgesehen ist. Prüflösung und gegebenenfalls Spüllösungen werden mittels geeigneter Pumpen in das Gefäss gebracht und über das Membranfilter filtriert. Das Filtrat wird dabei auf der unsterilen, stromabwärts gelegenen Seite des Filters in einem Auffangbehälter gesammelt. Die Nährlösung wird abschlie- #end ebenfalls über das Schlauch- und Pumpensystem in den Filtrationsbehälter eingebracht und das Membranfilter damit überschichtet. Unabhängig davon, ob für die Probenvorbereitung ein integriertes System, wie gemäss US-A - 4,036,698, verwendet wurde oder ob die Filter nach der Probenfiltration in die entsprechen- den Nährlösungen überführt wurden, kommt es im Fall einer mikrobiellen Kontamination zum Anwachsen der Keime in den Nährlösungen während einer 7-14 tägigen Bebrütung bei 20-37 C. Diese ist mit freiem Auge über die Trübung der Nährlösungen feststellbar. Die Nährlösungen werden zu diesem Zweck während der Bebrütungsdauer mehrmals visuell kontrolliert. Hierbei kommt es jedoch zu Problemen, wenn der Charakter der Prüflösung bedingt, dass das Nährmedium primär getrübt wird. Eine visuelle Auswertung ist dann nicht mehr möglich. In diesen Fällen muss die Auswertung durch einen zusätzlichen Untersuchungsschritt am Ende der vorge- schriebenen Inkubationszeit mittels Subkultur auf festen Nährböden erfolgen. Sind in der Prüflösung keimwachstumshemmende Substanzen (Antibiotika oder Konservie- rungsmittel, sogenannte Hemmstoffe) wird das Membranfilter vor der Inkubation mit dem Nährme- dium gewaschen. So wird ausgeschlossen, dass durch die antimikrobielle Wirkung von Hemmstof- fen eine Sterilität vorgetäuscht wird. Die europäische Pharmakopoe schreibt für diesen Zweck neben der Verwendung von Filtern mit einer maximalen Porenweite von 0,45 um auch die Validie- rung der Inaktivierung von vorhandenen Hemmstoffen unter Verwendung von Referenzkeimen mit definierter Inokulationsdichte vor. Die ausschliesslich visuelle Auswertung ermöglicht aber auch im Rahmen der Validierung nur bedingte Aussagen über die Wirkung des Inaktivierungsprozesses. Die Produktion von CO2 als terminales Stoffwechselprodukt gilt für sämtliche aerob und mikro- aerophil wachsende Mikroorganismen als wissenschaftlich gesichert und wird auch bereits vielfach zum Nachweis von Mikroorganismen kommerziell eingesetzt. Das Prinzip der Detektion von CO2 über die indirekte konduktimetrische Bestimmung nach Ab- sorption in stark alkalischen Lösungen wurde für die analytische Mikrobiologie unter Standardkul- turbedingungen in verschiedenen Nährlösungen durch Owens (GB 9 711 429) bereits 1987 be- schrieben und wird technisch auch in mehreren kommerziellen Systemen eingesetzt (BacTrac, Malthus und Rabit). Andere Nachweissysteme wiederum nützen die durch das gebildete CO2 hervorgerufene Ände- rung der spektroskopischen Eigenschaften des Nährmediums oder den dadurch hervorgerufenen EMI1.1 Ltd. (EP-A - 0 124 193) nützt die Zunahme des Drucks durch das gebildete CO2 um Kulturflüssig- keit in ein separates, dem Kulturmedium überlagertes Gefäss zu pressen, und bietet dadurch eine Indikation für eine Kontamination. <Desc/Clms Page number 2> Weitere Detektionssysteme für den Nachweis von Mikroorganismen unter Verwendung des mikrobiell gebildeten CO2 basieren auf der kolorimetrischen Detektion der Änderung des pH-Werts von alkalischen Lösungen nach Absorption von CO2 Die US-A - 5,094,955 beschreibt einen im EMI2.1 verschiedener pH-Indikatoren nach C02-Aufnahme beruht, die über ein transparentes Fenster von aussen reflektometrisch gemessen werden kann. Während das System gemäss US-A - 5,094,955 nur für Flüssigkeiten offenbart ist, wird ein der- artiges System gemäss US-A - 5,976,827 für den Nachweis vereinzelter Mikroorganismenkolonien durch Zugabe von Gelierungsmittel zu mit Nährmedium versetzten Proben verwendet. Auch hierbei liegt das Sensorsystem im Inneren des Probengefässes und das Detektionssystem ist ähnlich wie das in der US-A - 5,094,955 beschriebene System (Farbänderung eines durch eine semipermeable Membran vom Nährmedium abgetrennten Sensorsystems nach CO2-Aufnahme und reflektometri- sche Detektion von aussen über ein transparentes Fenster). EMI2.2 Membran abgetrenntes, flüssiges Sensorsystem, welches direkt in den dicht verschlossenen Kulturgefässen liegt, für den kolorimetrischen Nachweis der C02-Aufnahme von aussen. Die US-A - 4,376,681 beschreibt einen Sensor zur Messung der C02-Konzentration in Gasen und Flüssigkeiten, bei dem die Messsubstanz, z. B. eine Na-Bicarbonatlösung, vom CO2-hâltigen Medium durch eine gasdurchlässige Membran getrennt ist. In der DE-A - 20 23 584 ist ein perkutaner CO2-F#hler beschrieben, welcher eine Messkammer umfasst, die eine mit gasdurchlässigem, flüssigkeitsdichtem Material abgeschlossene Öffnung aufweist. In der FR-A - 1 604 408 ist eine Miniatursonde zur Messung des pH-Werts und des CO2- Partialdrucks von Flüssigkeiten gezeigt, wobei die Mess- oder Indikatorsubstanz durch eine gas- permeable Membran von der Flüssigkeit getrennt ist. Gemäss DE-A-2 2 51 726 ist ein Kohlendioxid-Sensor von einer äusseren Umhüllung aus CO2- durchlässigem, ionenundurchlässigen Diffusionsbarrierenmaterial umgeben, das die elektroche- misch aktiven Bereiche und den Elektrolyten einkapselt. Die WO-A - 00/04386 beschreibt einen C02-Sensor, der eine geschlossene Kammer mit einer EMI2.3 wird der CO2-Gehalt über eine Leitfähigkeitsmessung bestimmt. Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, eine Vorrichtung zur Detektion von CO2 bereitzustellen, die unter Ausnutzung einer bekannten Messtechnik eine wesentlich vereinfachte, automatisierte und objektivierte Auswertung ermöglicht. Insbesondere soll die Vorrichtung bei der Sterilitätsprü- fung flüssiger Medien einsetzbar sein, wobei die Integrität des dafür eingesetzten Systems erhalten bleibt und trotzdem eine Verwendung in Verbindung mit handelsüblichen Filtrationseinheiten mög- lich ist. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch die Kombination folgender Merkmale gelöst : - eine Einlassöffnung zur Aufnahme von Kohlendioxid in das Innere der Vorrichtung, welche Öffnung für Flüssigkeiten undurchlässig, aber für Kohlendioxid durchlässig ist und welche so gestaltet ist, dass sie an eine Filtrationseinheit, stromabwärts des Filters der Filtrations- einheit, angeschlossen werden kann, und - ein Mittel zum Nachweis von Kohlendioxid, welches Mittel sich im Inneren der Vorrichtung befindet. Vorzugsweise weist die Einlassöffnung eine Membran auf, die für Flüssigkeiten undurchlässig, aber für Kohlendioxid durchlässig ist. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform ist diese Membran eine Folie aus Polyethylen. Das Mittel zum Nachweis von Kohlendioxid ist bevorzugt eine KOH-, NaOH- oder Bicarbonat- pufferlösung, die pH-Indikatoren zum indirekten Nachweis von Kohlendioxid enthält. In einer anderen bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht das Mittel zum Nachweis von Kohlendioxid mit Messelektroden, z. B. zur Messung der Impedanz, in Verbindung. Der Vorteil der Erfindung liegt darin, dass die Vorrichtung nachträglich und, ohne die Integrität des Systems zu verletzen, an Filtrationseinheiten angeschlossen werden kann, und dadurch die Auswertung automatisiert, objektiviert und wesentlich vereinfacht wird. Der dazu erforderliche Kontakt zur inneren Atmosphäre der Filtrationseinheit wird über das vorhandene Membranfilter <Desc/Clms Page number 3> gewährleistet, welches die Penetration des CO2 nach aussen zur Sensoreinheit, d. h. Detektionsvorrichtung, ermöglicht, gleichzeitig jedoch das Eindringen von Mikroorganismen in die Nährlösung von aussen verhindert. Das Austreten von Nährlösung in die erfindungsgemässe Vorrichtung wird dabei z. B. durch die CO2-durchlässige Membran verhindert. Die Untersuchung auf Sterilität wird somit in einer kombinierten Einheit aus Filterzelle und erfindungsgemässer Detektionsvorrichtung z. B. über die kontinuierliche Registrierung der Änderung der Impedanzeigenschaften des in der Vorrichtung enthaltenen Mittels zum Nachweis des CO2, beispielsweise eines Elektroden enthaltenden Detektorgels, durchgeführt. Durch Verwendung der erfindungsgemässen Vorrichtung gemeinsam mit dem z. B. in der US-A - 4,036,698 beschriebenen integrierten Filtrationssystem kann die Bebrütung und automatische Registrierung eines eventuell vorhandenen Keimwachstums im selben Behältnis vorgenommen werden, ohne dessen Integrität zu verletzen. Die Ermittlung des Keimwachstums erfolgt dabei beispielsweise, wie oben erwähnt, über eine automatisierte Impedanzmessung, welche die Zunahme des durch den mikrobiellen Stoffwechsel gebildeten Kohlendioxids registriert. Auch Ansätze mit den eingangs erwähnten Primärtrübungen können damit direkt über eine Impedanzmessung ausgewertet werden, da bei dieser keine Beeinflussung über die Trübung erfolgt und eine Subkultur nicht mehr erforderlich ist. Letztlich wird durch die kontinuierliche und objektive Messwerterfassung auch die Aussagekraft der erforderlichen Validierungsstudien für die vollständige Entfernung von Hemmstoffen erstmals objektiv möglich und vergleichbar. Obwohl die erfindungsgemässe Vorrichtung im Zusammenhang mit bekannten Filtrationseinheiten bei der Sterilitätsprüfung flüssiger Medien besonders vorteilhaft ist, kann sie auch auf anderen Gebieten der Technik, bei denen die Detektion von Kohlendioxid eine Rolle spielt, mit Vorteil eingesetzt werden. Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Zeichnung näher erläutert, wobei Fig. 1 eine Ausführungsform der Erfindung und Fig. 2 die in Fig. 1 gezeigte Ausführungsform in Verbindung mit einer Filtrationseinheit des Standes der Technik in schematischer Darstellung veranschaulichen. Die erfindungsgemässe Vorrichtung weist eine Einlassöffnung 1 zur Aufnahme von Kohlendioxid auf, die zum Anschluss an die Auslassöffnung einer bekannten Filtrationseinheit angepasst ist. In der Einlassöffnung 1 ist eine Membran 3 angeordnet, die für CO2 durchlässig, für Flüssigkeiten, wie das Nährmedium, jedoch impermeabel ist. Im Inneren 4 der Vorrichtung befindet sich ein Mittel 2 zum Nachweis von CO2, welches eine Schicht eines Detektorgels und zwei Elektroden umfasst. Das der Detektionsvorrichtung zugrundeliegende Detektionsprinzip ist dabei die Änderung der elektrochemischen Eigenschaften des in der Vorrichtung enthaltenen Detektorgels, bedingt durch die Produktion von CO2 der in der Probe vorhandenen Mikroorganismen. Das Detektionssystem, d. h. das Mittel 2, besteht aus zwei Elektroden, die mit dem Detektorgel über oder durch die äussere Hülle der Vorrichtung verbunden sind, und einem (nicht dargestellten) Gerät zur Registrierung der Änderung der elektrischen Eigenschaften des Detektorgels, vorzugsweise der Änderung der Impedanz, infolge der Aufnahme von CO2 Die Messung kann hierbei kontinuierlich bei konstanter Temperatur oder als Endpunktbestimmung nach Abgleich gegen einen Referenzwert und Berücksichtigung der Probentemperatur erfolgen. In Fig. 2 ist die Vorrichtung in Verbindung mit einer Filtereinheit 5 dargestellt, die einen Aufnahmeraum 7 für das flüssige Medium bzw. das Nährmedium, ein Filter 6 und eine Auslassöffnung 8 aufweist, über welche die erfindungsgemässe Detektionsvorrichtung an die Filtereinheit angeschlossen ist. Die Einlässe 9 und 10 der Filtereinheit 5 dienen dem Befüllen des Aufnahmeraums 7 mit dem flüssigen Medium bzw. dem Nährmedium sowie dem Ent- und Belüften. Das in Fig. 2 dargestellte System ist bevorzugt zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet. Genaue Beschreibung einer Ausführungsform der Erfindung In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Filtrationseinheit so gestaltet, dass das Membranfilter in den Boden der Einheit integriert ist. Die Filtrationszelle ist mit einem Druckanschluss versehen, der den Anschluss an handelsübliche Pumpen erlaubt und über den die Prüf-, Spül- und Nährlösung in die Filtrationszelle verbracht wird. Die Filtrationszelle zeichnet sich weiters dadurch aus, dass sie primär steril ist und auch über den Druckanschluss nach erfolgter Filtration kein Zugang zum Inneren der Zelle besteht. Der Ausgleich der bei der Filtration und Befüllung <Desc/Clms Page number 4> sowie während der Bebrütung entstehenden Druckdifferenzen erfolgt über eine mit einem separa- ten Filter (Porengrösse 0,45 um) verschlossene Öffnung. Unterhalb des Membranfilters befindet sich eine Auslassöffnung, über die mittels einen Steckadapters die erfindungsgemässe Detektions- vorrichtung angeschlossen wird. Damit das in der Filtereinheit gebildete C02 in der Sensoreinheit, d. h. Detektionsvorrichtung, nachgewiesen werden kann, letztere aber nicht durch aus der Filtereinheit austretendes Nährme- dium beeinflusst werden kann, ist die Einlassöffnung der Sensoreinheit mit einer CO2-permeablen, aber flüssigkeitsdichten Membran, wie z. B. einer dünnen Folie aus Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen oder dergleichen, verschlossen. Die Sensoreinheit enthält das Detektionsmittel, welches im Wesentlichen aus einer Lösung von Kaliumhydroxid (KOH), Natriumhydroxid (NaOH) oder einem alkalischen Bikarbonatpuffersystem besteht und dem zur Verfestigung Gelierungsmittel, wie Agar-Agar, Agarose, Gelatine, Hydroxy- methylcellulose und dergleichen zugegeben wurden. Nach aussen ist das Detektionsmittel durch eine nicht elektrisch leitende, gasdichte Kapsel umgeben, die transparent oder opak sein kann. Über oder durch diese äussere Kapsel stehen zwei Elektroden, die aus einem elektrisch leitenden Material (z.B. Metall) oder einer elektrisch leitenden Folie bestehen können, mit dem Detektions- mittel in Kontakt. Darüber hinaus können dem Detektionsmittel Farbindikatoren, wie Phenolphtha- lein, Thymolphthalein, Thymolblau, Bromthymolblau, Bromxylenolblau, 4-Nitrophenol, 3-Nitrophe- nol, Alizarin, Phenolrot, Kresolrot, Lackmus, Xylenolblau, Orthokresolphthalein oder Alpha-Naphtol- benzene zur optischen Visualisierung der C02-Absorption zugegeben werden. In diesem Fall muss die äussere, das Detektionsmittel umgebende Kapsel allerdings transparent ausgeführt sein. Das elektrische Detektionssystem besteht im Wesentlichen aus einem Impedanzmessgerät, über welches die beiden Elektroden kontaktiert werden und die Impedanzänderungen (Zunahme der Impedanz) infolge der Aufnahme von CO2 durch das Detektionsmittel registriert werden. Be- vorzugt wird dabei unmittelbar nach dem Beginn der Messung ein Referenzwert bestimmt, welcher vom Gerät registriert wird und als Vergleichswert für alle nachfolgenden Messungen dient. Wird bei späteren Messungen eine bestimmte nährmedienabhängige und vordefinierte Differenz der Mess- werte (Schwellenwert) überschritten, so ist dies ein sicheres Indiz für das Wachstum von Mikroor- ganismen in der Probe. Die Messungen können aber auch automatisch (online) in konstanten Intervallen über einen bestimmten Zeitraum aufgezeichnet und die dabei registrierten Messkurven ausgewertet werden. Anstelle der Änderungen in der Impedanz können auch die Änderung der Leitfähigkeit, der Admit- tanz oder des pH-Werts registriert werden. Bei den Ablesegeräten kann es sich um einfache Hand- messgeräte oder aber um integrierte Automaten zur Online-Messwerterfassung handeln. Bei Verwendung von Farbindikatoren für die C02-Detektion ist eine Änderung der Farbe (ab- hängig vom verwendeten Farbstoff) für den Fall, dass Mikroorganismen in der Probe angewachsen sind, mit freiem Auge feststellbar. Beispiel 1: Detektionsvorrichtung mit impedanzmessung Eine 500 ml sterile sowie eine sterile aber künstlich mit 10 KBE einer Übernachtkultur von Escherichia coli beimpfte Ringerlösung, wurden jeweils mittels des Steritest-Systems von Millipore filtriert. Die Filter wurden anschliessend mit je 100 ml Caso-Bouillon (Merck, Darmstadt) überschich- tet, die Ansaugschläuche abgeklemmt und abgeschnitten. Über die Auslassöffnung auf der Unter- seite wurde mittels Luer-Lock die Detektionsvorrichtung angeschlossen. Die Vorrichtung bestand aus einer Polystyrolkapsel mit einem Durchmesser von 2 cm, einer Wandstärke von 1 mm und einer lichten Höhe von ca. 6 cm, deren Oberteil als Luer-Adapter ausgeführt war, wobei die Ein- lassöffnung mit einer Membran verschlossen war. Im Boden der Kapsel waren zwei Edelstahlelek- troden mit einem Abstand von 10 mm eingegossen, die von aussen kontaktiert werden konnten. Die Elektroden waren von 1 ml Sensorgel, bestehend aus 0,2 % (w/v) Kaliumhydroxid und 15 g/1 Agar- Agar, gelöst in destilliertem Wasser, umgeben. Die Elektroden ragten durch die Polystyrolwand ca. 5 mm in den Gelkern hinein. Die Elektroden wurden aussen mit einem Impedanzmessgerät (BacTrac 4300, Fa. SY-LAB) kontaktiert. Die mit den Detektionsvorrichtungen versehenen Filtrati- onseinheiten wurden bei 25 C in einem Brutschrank bebrütet. Über das Impedanzmessgerät wurden die Änderungen der Impedanz im Sensorgel, bedingt durch die Absorption des durch das Wachstum der Bakterien gebildeten C02, über einen Zeitraum von ca. 70 Stunden registriert und <Desc/Clms Page number 5> über eine geeignete Auswertesoftware ausgewertet. Die Aufzeichnung erfolgte dabei als relative Änderung (Abnahme der Leitfähigkeit) in Bezug auf den zu Beginn der Messung ermittelten Refe- renzwert. Der Schwellenwert von-10% M (M = Impedanzwert), der in Vorversuchen als signifikanter Wert zur Unterscheidung von sterilen und nicht sterilen Produkten ermittelt wurde, wurde bereits nach 29,67 Stunden erreicht und die Kontamination des Produkts somit nachgewiesen. Ein signifikanter Wendepunkt in der Signalkurve war dabei bereits nach ca. 8 Stunden feststellbar. Bei der sterilen Probe wurde der Schwellenwert innerhalb der Messzeit hingegen nicht durchschritten. Das Mess- signal zeigte einen beinahe waagrechten Verlauf ohne Wendepunkt. Beispiel 2: Detektionsvorrichtung mit Farbdetektion der pH-Änderung Das in Beispiel 1 beschriebene Experiment wurde unter identischen Bedingungen wiederholt, allerdings wurde das KOH-Sensorgel zusätzlich noch mit 0,002% Bromthymolblau versetzt und somit blau eingefärbt. Das Wachstum der Mikroorganismen in der verkeimten Probe war in diesem Fall durch die Änderung des pH-Werts im Detektorgel und den Farbumschlag des Indikators Bromthymolblau von blau nach gelb feststellbar (Umschlagpunkt von Bromthymolblau blau/gelb: pH=6,0). Nach Ablauf der 70-stündigen Inkubationszeit war das Sensorgel bei der künstlich kontaminier- ten Probe vollständig gelb, während die sterile Probe keine Änderung der Farbe des Detektorgels zeigte. PATENTANSPRÜCHE: 1. Vorrichtung zur Detektion von Kohlendioxid, gekennzeichnet durch die Kombination fol- gender Merkmale - eine Einlassöffnung (1) zur Aufnahme von Kohlendioxid in das Innere (4) der Vorrich- tung, welche Öffnung (1) für Flüssigkeiten undurchlässig, aber für Kohlendioxid durch- lässig ist und welche so gestaltet ist, dass sie an eine Filtrationseinheit (5), stromab- wärts des Filters (6) der Filtrationseinheit (5), angeschlossen werden kann, und - ein Mittel (2) zum Nachweis von Kohlendioxid, welches Mittel (2) sich im Inneren (4) der Vorrichtung befindet.
Claims (1)
- 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einlassöffnung (1) eine Membran (3) aufweist, welche für Flüssigkeiten undurchlässig, aber für Kohlendioxid durchlässig ist.3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (3) eine Folie aus Polyethylen ist.4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (2) zum Nachweis von Kohlendioxid eine KOH-, NaOH- oder Bicarbonatpufferlösung ist, die pH-Indikatoren zum indirekten Nachweis von Kohlendioxid enthält.5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (2) zum Nachweis von Kohlendioxid mit Messelektroden, z. B. zur Messung der Impedanz, in Verbindung steht.
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