AT500101A1 - Verkapselungsprozess - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einkapselung empfindlicher Substanzen. Empfindliche Substanzen, dass heißt, flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche Substanzen.

Zahlreiche Substanzen sind flüchtig oder zeigen hohe Empfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen (Feuchtigkeit, Luftsauerstoff). Beispiele dafür wären ätherische Öle, pflanzliche Extrakte, wie Traubenextrakte, pharmazeutische Wirkstoffe im Besonderen hydrolyseempfindliche Wirkstoffe oder auch Lebensmittelfarbstoffe.

Die damit verbundene schlechte Haltbarkeit kann durch Einkapselung deutlich verbessert werden. Zahlreiche Verfahren wurden somit entwickelt um dieses Ziel zu erreichen, wobei als Matrix bevorzugt hydrierte Zucker und Kombinationen mit Polysacchariden oder auch modifizierten Stärken dienen.

Ein häufig eingesetztes Verfahren wäre die Sprühtrocknung. Hier werden im einfachsten Fall wässrige Lösungen der Matrixmaterialien mit einem ätherischen Öl oder einem Wirkstoff vermischt, und die Dispersion in einem weiten senkrechten Schacht oben durch Düsen gepresst und die feinen Tröpfchen durch einen Heißluftstrom getrocknet. Durch den Trocknungsprozess ergibt sich eine stark poröse Matrix.

Ein weiteres mögliches Verfahren stellt die Gefriertrocknung, bei der man erneut mit einem porösen Produkt sowie Verlust an niedrig siedenden Bestandteilen rechnen muss.

Seit einiger Zeit sind auch Verfahren zur Mikroverkapselung über Schmelzen bekannt ( EP 1 013 176 Al ). Beschrieben ist ein Verfahren, bei dem ein Gemisch aus Mannit und Sorbit zunächst bei 190 °C aufgeschmolzen wird und beim Abkühlen eine die Kristallisation unterdrückende Substanz beigefügt wird, so dass man zu einer Temperatur der Schmelze von 150 °C kommt. Danach werden die Flüssigstoffe, wie beispielsweise ätherische Öle, unter Druck im Temperaturbereich zwischen 150 und 146 °C eingebracht, das Gemisch auf dieser Temperatur gehalten und auf ein Förderband gebracht, wo es nach einiger Zeit erstarrt. achteilig an diesem Prozess ist die lange und hohe Temperaturbelastung der einzukapselnden Substanz. Besonders ätherische Öle sind meist komplexe Gemische von zahlreichen Komponenten, die bei Temperaturbelastung zahlreiche Reaktionen eingehen können. Weiter können sich bei so hohen Temperaturen auch Zersetzungsprodukte der Matrixbestandteile bilden.

In der DE 198 22 036 A wird eine Brausezubereitung geoffenbart. Durch Einbettung von zumindest einem CO2 - Spender oder einer sauren Komponente und gegebenenfalls weiteren Brausezubereitungskomponenten in einem Zuckeralkohol ergibt sich eine Stabilitätsverbesserung. Reaktionen, die durch die Anwesenheit der Säure oder des C02 - Spenders stattfinden (katalysiert werden) können so verhindert werden. Ein Schutz vor äußeren Einflüssen, wie Sauerstoff oder Feuchtigkeit, wird nicht offenbart.

Gemäß der EP 0 62 9 393 A2 werden Zubereitungen auf Basis von kristallinen Polyolen beschrieben. Dabei wird ewin Zuckeralkohol geschmolzen, ein Phosphopeptid im geschmolzenen Zuckeralkohol dispergiert und die Mischung unter Rühren abgekühlt. Schließlich wird noch langsam gekühlt, bis der Zuckeralkohol vollkommen kristallisiert. Eine Schmelzextrusion mit wesentlich kürzerer Temperaturbelastung wurde im beschriebenen Dokument nicht erwähnt.

In der GB 972 459 wird ein Verfahren zur Herstellung von Süßwaren auf Basis von Stärke(derivaten) und Zuckeralkoholen beschrieben. Hierbei wird aber weder die Verwendung eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes, wie Mannitol oder Xylitol, noch eine trockene und lösungsmittelfreie (weichmacherfreie Extrusion beschrieben,) , im Gegenteil: Die Präsenz von Wasser ist zwingend. Auch wird keine Einkapselung pharmazeutischer oder empfindlicher Substanzen beschrieben.

Die WO 98/12932 beschreibt Süßwaren, enthaltend Xylitol. Eine Extrusion oder Einkapselung wird nicht geoffenbart. * · • · · · * · • ♦ ♦ * • · · · * · I « · * ♦ · • · * » ι · • · ♦ • · · · t · · * • « 8 • · * · * ♦

Die vorliegende Erfindung stellt sich demgemäss zur Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, mit welchem Präparate flüchtiger und/oder hydrolyseempfindlicher und/oder oxidationsempfindlicher und/oder temperaturempfindlicher Substanzen hergestellt werden können, die stabil sind und bei welchem keine oder nur geringe Verluste an den zu verarbeitenden Substanzen entstehen. Weiters soll das Verfahren einfach durchzuführen und in industriellen Maßstäben leicht umzusetzen und zu realisieren sein. Schließlich soll das erfindungsgemäße Verfahren möglichst ohne Zugabe von Feuchtigkeit durchgeführt werden. Durch das beschrieben Verfahren soll es auch möglich werden die Temperaturbelastung über Schmelzextrusion deutlich zu senken uns somit die einzuschließenden Substanzen deutlich zu schonen.

Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Zucker, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon in teilweise geschmolzenen Zustand (zumindest 20 %, vorzugsweise 60 %) den Extruder verlassen.

Dies wird dadurch erreicht, dass die einzelnen Heizzonen bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt des Matrixgemisches extrudiert werden.

Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker und oder Zuckeralkohole und oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei dem die Matrix den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt. (Unter Temperaturprofil wird erfindungsgemäß die Abfolge der Temperatureinstellungen der einander folgenden Heizzonen (Zylinder verstanden).

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur

Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, bestehend aus A) Zuckeralkohol(en) und oder Zucker(n) und/oder Zuckerersatzstoff(en) B) Zusatzstoffe, die mit A ein Eutektikum bilden können C) Hilfsstoffe ( Additive, wenn Säuren, dann nur schwache Säuren, insbesondere Apfelsäure und nur in einer geringen Menge zwischen 1-3%), wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur (Temperaturprofil extrudiert wird, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt.

Teilweise geschmolzen heißt, dass die Komponente A den

Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur

Einkapselung von Substanzen in einer Matrix , bestehend aus A) einem Zuckeralkohol oder einem Zuckeralkohol-Gemisch B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können,und C) Hilfsstoffen, wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen gelöst, wobei die Substanzen mit einer Matrix, die zumindest 30 % eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes enthält vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.

Mit der vorliegenden Erfindung können alle möglichen Substanzen verkapselt werden, insbesondere pharmazeutische oder kosmetische Substanzen. Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung von flüchtigen und/oder hydrolyseempfindlichen und/oder schwer dispergierbaren Substanzen in eingekapselter Form, insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe, Vitamine sowie Öle, Fette Wachse.

Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung von flüchtigen und/oder hydrolyseempfindlichen und/oder schwer dispergierbaren Substanzen in eingekapselter Form, insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe, Vitamine sowie Ölen, Fetten, Wachse, insbesondere wenn diese auch temperaturempfindlich (hitzeempfindlich) sind, da durch den beschriebenen erfindungsgemäßen Prozess die

Verarbeitungstemperaturen deutlich reduziert werden können.

Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Einkapselung von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker und oder Zuckeralkohole und oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei dem die Matrix den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt. (Unter Temperaturprofil wird erfindungsgemäß die Abfolge der Temperatureinstellungen der einander folgenden Heizzonen (Zylinder) verstanden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Einkapselung von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen in einer Matrix, bestehend aus A) Zuckeralkohol(en) und oder Zucker(n) und/oder Zuckerersatzstoff(en) B) Zusatzstoffe, die mit A ein Eutektikum bilden können C) Hilfsstoffe ( Additive, wenn Säuren, dann nur schwache Säuren, insbesondere Apfelsäure und nur in einer geringen Menge zwischen 1-3%), wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur (Temperaturprofil extrudiert wird, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt.

Teilweise geschmolzen heißt, dass die Komponente A den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur

Einkapselung von hitzeempfindlichen Substanzen in einer

Matrix, bestehend aus A) einem Zuckeralkohol oder einem Zuckeralkohol-Gemisch B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können,und C) Hilfsstoffen, wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Einkapselung von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen gelöst, wobei die Substanzen mit einer Matrix, die zumindest 30 % eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes enthält vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.

Mit hitzeempfindlich ist gemeint, dass die Substanzen sich bei einer Temperatur über 100 °C zersetzen, also Abbauprodukte bilden, beziehungsweise mit Luftsauerstoff reagieren.

Mit der vorliegenden Erfindung können alle möglichen Substanzen verkapselt werden, insbesondere pharmazeutische oder kosmetische Substanzen. Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung von flüchtigen und/oder hydrolyseempfindlichen und/oder schwer dispergierbaren Substanzen in eingekapselter Form, insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe, Vitamine sowie Öle, Fette Wachse. Überraschenderweise hat sich im Zuge der Forschungen zur vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sich Zuckeralkohole, die als monomere Substanzen eigentlich nicht als Matrix für Extrudate geeignet erscheinen, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens hervorragend als Basis für Schmelzextrudate der erwähnten, meist instabilen Substanzen eignen.

Mit dem erfindungsgemäßen Schmelzextrudat können lagerstabile Präparate derartiger flüchtiger und/oder oxidationsempfindlicher und/oder hydrolyseempfindlicher Substanzen in einfacher Weise, nämlich mit nur einem einzelnen Extrusionsschritt, trocken, also ohne Zugabe von Feuchtigkeit (ohne Zugabe von Wasser; Zuckeralkohole sind unterschiedlich stark hygroskopisch und enthalten demgemäß unterschiedliche Mengen an Restfeuchte), und ohne vorheriges Aufschmelzen des Matrixmaterials hergestellt werden. Weiters ist die Zugabe von Lösungsmitteln die in den erhaltenen Präparaten unerwünscht sind nicht erforderlich, weshalb im vorliegenden Verfahren völlig ohne Zugabe von Feuchtigkeit und anderen Lösungsmitteln insbesondere ohne Zugabe von Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, polyhydrierten Alkoholen, wie Glycerin, oder Propylenglycol, gearbeitet werden kann.

Darüber hinaus zeigen Zuckeralkohole einen niedrigeren Brennwert und sind nicht kariogen.

Erfindunggemäß können auch Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon mit einem Glasübergang unter 30 °C verarbeitet werden, um eine bei Raumtemperatur harte und stabile Matrix zu ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich u. a. folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.

Es können Matrixmaterialien geringerer Kosten mittels Schmelzextrusion verarbeitet werden. - Ers können pharmazeutische Wirkstoffe und Vitamine homogen verteilt und gegen äußere Einflüsse geschützt werden. - Die Extrusionstemperatur und somit die HitzebelasTung für die empfindlichen Substanzen kann deutlich reduziert werden.

Es können Zuckeralkohole mit antikariogener Wirkung, insbesondere Xylitol, verarbeitet werden. - Optimierung der Prozessparameter: Erzielung höherer Drücke; - bei der Einkapselung flüchtiger Substanzn zeigt der Prozess auch für Substanzen mit niedrigem Siedepunkt nur geringe Anzeichen von Scäumen nach Austritt aus der Düse.

Es ist zwar bekannt g-ewesen, dass besonders die Extrusion sich zur Verarbeitung thermisch empfindlicher Substanzen eignet (J. Breitenbach, Schmelzextrusion ein integriertes

Herstellungskonzept, Pharmazie in unserer Zeit, 2000), wobei dies auf die kurze Verweilzeit und somit kurze Hitzebelastung der zu verarbeitenden Substanzen zurückzuführen ist, allerdings wurde dieses Verfahren nur unter Verwendung thermoplastisch verarbeitbarer Polymere für verschiedene

Wirkstoffe genützt.

Zuckeralkohole sind monomere Substanzen. Folglich zeigen ihre Schmelzen zu geringe Viskosität um, von der Schnecke im Extruder geeignet mitgeschleppt (gefördert) zu werden, die Dispergierbarkeit und damit ein Extrudat homogener

Zusammensetzung zu gewährleisten oder hohen Materialdruck zu erzeugen und damit flüchtige Substanzen verlustfrei verkapseln zu können. 9 • · Ällerding eignen sich Zuckeralkohole durch die erfindungsgemäße Verarbeitungsweise hervorragend als Matrixmaterial zur Verarbeitung mittels Schmelzextrusion.

Vorzugsweise besteht die Matrix aus A) Hauptbestandteil: Zucker(n) und/oder Zuckeralkohol(en) und/oder Zuckerersatzstoff(en) B) Zusatzstoffe (alle Angaben in Gew. %) 0-50 % vorzugsweise 20-30 % Substanz oder Substanzgemisch, das mit A ein

Eutektikum bilden kann C) 0-10 % Hilfsstoffe vorzugsweise 0-5 % und wird bei einer Temperatur schmelzextrudiert wird, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen (teilkristallin vorliegt) (zumindest 20%, vorzugsweise zumindest 60% fest (kristallin) Vorliegt.

Erfindungsgemäß können nach diesem Verfahren als Komponente A) auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang unter Raumtemperatur verarbeitet werden, um dabei eine harte und stabile Matrix ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt. Bevorzugt wird als Komponente A ein Zucker und/oder Zuckeralkohol und/oder Zuckerersatzstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 60 und 200 °C sowie einem Molekulargewicht zwischen 90 und 500 g/mol verwendet.

Bevorzugt aber nicht limitierend wird als Komponente A ein rekristallisierender Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol verwendet. Unter rekristallisierendem Zuckeralkohol wird dabei ein Zuckeralkohol verstanden, der über Extrusion durch Konvektion zur Kristallisation gebracht werden kann und bei dem der kristallisierte Anteil die vollständige Kristallisation nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder der ohne Konvektion aus der Schmelze rekristallisiert. Sollte kein solcher Zuckeralkohol verwendet werden, würde entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren das erhaltene Extrudat teils amorph und teils kristallin vorliegen.

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Molekulare Transportprozesse könnten zu Änderungen der

Zusammensetzung der Matrix, mit folgendem Ausschließen der empfindlichen Substanzen führen und was somit nicht zweckdienlich wäre.

Bevorzugt werden Germische von Zucker(n) und/oder

Zuckeralkohol(en) und oder Zuckerersatzstoff(en)verwendet und/oder Komponente B verwendet, durch die sich eine

Verbreiterung des Schmelzbereiches ergibt. Dadurch wird der

Prozess besser kontrollierbar (durch enge Schmelzbereich würde sich kein konstanter Durchsatz einstellen lassen (erhöhte

Gefahr des Verstopfens des Extruders und folgend keine konstante Produktqualität). Bevorzugt wird ein Gemisch eines r ^kristallisierenden Zuckeralkoholes mit einem

Zuckerersatzstoff insbesondere Glucono-delta-lacton verwendet.

Die Verarbeitungsbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die Matrix eine feste Lösung bildet, dies heißt, dass die Prozessparameter so gewählt werden , dass trotz Extrusion einer zum überwiegenden Teil festen Matrix diese (vorallem Komponente A und B nach Extrusion in Form einer festen vorliegen, was bedeuten würde, dass das Matrixmaterial zumindest einmal vollkommen aufgeschmolzen wurde. Das dies möglich ist soll in den späteren Beispielen gezeigt werden.

Die Schneckendrehzahl beträgt erfindungsgemäß dabei zwischen 30 bis 1000, vorzugsweise zwischen 100 bis 300 U/min

Der Materialdruck beträgt erfindungsgemäß zwischen 0 bis 200 vorzugsweise zwischen 3 bis 13 bar.

Das Drehmoment beträgt erfindungsgemäß zwischen 0-90 vorzugsweise zwischen 15 bis 45 Nm.

Unter Zuckerersatzstoffen sind erfindungsgemäß alle Substanzen zu verstehen, die zumindest einen schwachen Süßungsgrad zeigen, einen Schmelzpunkt zwischen 60 °C und 200 °C zeigen und ein Molekulargewicht zwischen 90-500 g/mol haben. • · «··· ·· ·· • · · t • · 1Ϊ • · • · • · • · ' « · · • « · · • · · · • · • ·

Beispiele dafür sind insbesondere, Glucono-delta-lacton, Aspartam, Acesulfam, Saccharin, Natriumcyclamat.

Als Zuckeralkohole finden bevorzugt Anwendung Xylitol und/oder Mannitol. Es können aber auch andere Zuckeralkohole, wie Erythrit, Threit, Ribit, Arabit und Dulcit, verwendet werden.

Als Zucker kommen in Frage Mojinosaccharide, Di- und Trisaccharide, insbesondere Glucose und Fructose.

Erfindungsgemäß können aber auch andere Zuckeralkohole und Mischungen davon als Matrix dienen. Beispiele aber nicht limitierend wären Isomalt, Sorbitol, Maltitol, oder Lactitol. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial (50-80)% der Komponente A.

Als Komponente B werden Substanzen verwendet, die mit der Komponente A eine Erweiterung des Schmelzbereiches ergeben, wodurch der Prozess besser kontrollierbar wird, und/oder die viskositätserhöhend wirken, wodurch es zu stärkeren Temperaturgradienten der Extrusionsmasse kommt. Wesentlich ist dabei, dass es sich bei Komponente B um eine Substanz handelt, die mit Komponente A ein Eutektikum bilden kann, dass heißt, dass die beiden Schmelzen ineinander löslich sind.

Beispiele dafür sind Mono-, Di-, Trisaccharide, insbesondere Glucose, Fructose, oder innere Ester von Säuren wie beispielsweise Gluconsäure-delta-lacton, und/oder auch Polysaccharide wie Maltodextrine und/oder modifizierten Stärken. Ausgenommen sind Säuren. Weil diese eine starke Geschmacksveränderung bewirken würden, werden Sie wenn dann nur in geringen Mengen (0-5 %, vorzugsweise 0-3 %) beigefügt (Komponente C). Bevorzugrterweise werden als Komponente B Zusatzstoffe mit einem Molekulargewicht von größer als 500, vorzugsweise größer als 900 g/mol, verwendet.

Die Verarbeitungsbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt, dass im erhaltenen Extrudat Komponente A und B eine feste Lösung bilden. 12? • · · · · · 12? • · · · · · • · • · • ♦♦ > · * · • · Μ

Unter fester Lösung ist dabei gemeint, dass die Komonente(n) A und B in DSC-Analysen einen einheitliche Schmelzpeak zeigen.

Die Temperatureinstellungen der einzelnen Heizzonen liegen dabei bevorzugt unter dem Peak onset (Schmelzpunkt).

Selbstverständlich können in den Zusatzstoffen herstellungsbedingt insbesondere bei Stärkeabbauprodukten niedrig molekulare Bestandteile enthalten sein.

Weiters werden als Komponente B geschmacksneutrale oder zumindest leicht süßlich schmeckende Substanzen verwendet.

Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial 0-70 %, vorzugsweise 20-50 %, insbesondere Weise 20-30 % Komponente B.

Die Matrix sollte also im geschmolzenen Zustand homogen sein, d.h. dass sie im Wesentlichen (<10%, insbesondere <2%) nicht in zwei flüssigen Phasen vorliegt.

Als Hilfsstoffe C können alle pharmazeutisch und lebensmittelrechtlich akzeptierten Stoffe dienen. Z.B. können Stoffe beigemengt werden, die die anschließende Verarbeitung, Mahlen (Aerosil), Granulieren, etc. Erleichtern oder die Dispergierbarkeit (Emulgatoren) , oder auch die Stabilität , Antioxidantien verbessern. Es können aber auch Lebensmittelfarbstoffe etc. beigemengt werden. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C auch verzichtet werden. Wenn als Komponente C zusätzlich organische Säuren eingesetzt werden, dann sind diese vorallem schwache Säuren, wie Äpfelsäure vorzugsweise in einer Menge von 0-3% beizumengen. Beispielsweise sorgen schwache organische Säuren wie Apfelsäure oder Zitronensäure für einen optimalen pH der Matrix im leicht sauren Bereich, was besonders die Haltbarkeit ätherischer Öle, die üblicherweise eine hohe Empfindlichkeit gegenüber alkalischer Hydrolyse zeigen, verbessert. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C auch verzichtet werden.

Empfindliche Substanzen, die erfindungsgemäß verkapselt werden sind oxidationsempfindliche und/oder hydrolyseempfindliche und/oder flüchtige und/oder temperaturempfindliche Substanzen. Beispiele dafür aber nicht limitierend wären Geruchs- und Geschmacksstoffe, ätherische Öle, wie Orangenöl, Apfelsinenschalenöl, Zitronenöl, Eukalyptusöl und Mischungen davon und/oder Vitamine, insbesondere Vitamin C, D3, A, K, E, pflanzliche Extrakte wie Extrakte aus Weintrauben, Johanniskraut, Thymian oder Resveratrol und/oder pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere hydrolyseempfindliche Wirkstoffe.

Bevorzugterweise ist die einzuschließende Substanzen hydrophob.

Bevorzugterweise bilden die Substanzen mit der Matrix eine feste Dispersion.

Die Substanzen können in der Matrix molekulardispers verteilt in Form einer festen Lösung vorliegen.

Es können aber auch ölige Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen, insbesondere lipophilen Wirkstoffen oder Vitaminen wie Vitamin K oder Vitamin D in Ölen, insbesonders mittellangkettigen und langkettigen Triglyceriden erfindungsgemäß als empfindlich angesehen werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt können Lösungen und/oder

Dispersionen empfindlicher Substanzen in Ölen, Fetten oder Wachsen erfindungsgemäß verkapselt werden.

Erfindungsgemäß wird bei einer Temperatur extrudiert, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt. Üblicherweise liegen dabei sowohl Komponente A) als auch Komponente B) teilweise geschmolzen vor, beziehungsweise das homogene Gemisch von A) und B) liegt teilweise geschmolzen vor. Es kann aber auch kurz über dem Schmelzpunkt der Komponente A) extrudiert werden, sofern dies nicht die Homogenität der ·· ·· » · · 4 • · l» : • · • ·· • · » · · ·· ·· ·· ·· • · ·· ·Μ · • · · ι • · · * ·· *·· ··

Zusammensetzung negativ beeinflusst. Wichtig ist vor allem, dass die Komponente A den Extruder im teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.

Die Austrittsdüse wird üblicherweise mit Heizpatronen beheizt, um eine Verstopfung zu vehindern.

Erfindungsgemäß können die Verfahrensschritte Vermischen und Extrudieren in einer Apparatur oder in mehreren Vorrichtungen vorgenommen werdet«/

In Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substanzen ohne voriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermischt werden, oder die empfindlichen Substanzen können über geeignete Pumpsysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Materialdrücke eingebracht werden.

Erfindungsgemäß können als Extruder Einschneckenmaschinen, Mehrschneckenmaschinen kämmend und nicht kämmend, gleichläufig und gegenläufig verwendet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein gleichsinnig drehender Zweischneckenextruder verwendet.

Die meisten Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon zeigen keine Rekristallisation und verbleiben im amorphen Zustand. Überraschenderweise konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon über Extrusion quasi scherinduziert teilweise kristallisieren, und der kristallisierte Anteil die vollkommene Kristallisation des Zuckers, der Zuckeralkohole, der Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder auch als teilkristalline Masse eines Gemisches von Zuckeralkoholen, oder Gemisches von Zuckeralkoholen mit Säuren, wie Zitronensäure, Äpfelsäure, innere Ester von Säuren wie Gluconsäure-delta-lacton, oder Zuckern wie Glucose oder Fructose extrudiert werden können und sich dabei als erfolgreiche Methode zur Einkapselung eignen. 15 ♦ · ·· » · · • · • · • ♦ ·· ··· Μ* • · » · · < ♦ · ♦ ♦ · V ' , »· ♦♦ ··

Die in EP 1013176 erwähnte kristallisationsunterdrückende Substanz, insbesondere Glucono-delta-lacton, ist amorph, während sie bei der erfindungsgemäßen Herstellung über Schmelzextrusion zum Großteil kristallin vorliegen kann.

Vorzugsweise enthält das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Matrixmaterial Mannitol, Xylitol, Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lacttitol, Mono-. Di- und Trisaccharide, wie Glucose Fructose, Gluconsäure-delta-lacton, oder Mischungen hievon.

Gemäß bevorzugter Ausführungsform enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander ein Polysaccharid, insbesondere Maltodextrin, modifizierte Stärke oder Mischungen hievon, eine organische Säure, insbesondere Äpfelsäure in geringen Mengen < vorzugsweise 0-3 %, 0-10 Komponente C) , den zyklischen Ester einer organischen Säure, Emulgatoren, insbesondere Zuckerester, Lecithin oder Mischungen hievon.

Bevorzugterweise enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander 30-90 %, vorzugsweise 50-75 %, Zuckeralkohol, vorzugsweise rekristallisierenden Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, 1-10 % vorzugsweise 3-5 % einer organischen Säure , 0-55 %, vorzugsweise 20-30 % ein Polysaccharid, insbesondere ein Hydrolyseprodukt von Stärke oder eine modifizierte Stärke, und 0-10 %, insbesondere 0-5 % Emulgatoren.

Vorzugsweise besteht das erfindungsgemäße Matrixmaterial aus (A) 50-100 %, insbesondere 70-80 %, Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerzusatzstoffen oder Mischungen hievon, (B) 0-50 %, vorzugsweise 20- 30 %, einer Substanz, die mit (A) ein Eutektikum bilden kann und ein Molekulargewicht von größer als 900 g/mol aufweist und (C), 0-10 %, insbesondere 1-5 %, Hilfsstoffe.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substanzen ohne vorheriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermisscht weden, oder die Substanzen werden kontinuierlich über geeignete Pumpsysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Materialdrücke eingebracht.

Als Schmelzpunkt der Matrix wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Peak-onset in DSC Analysen der Komponente A bzw. der festen Lösung der Komponenten A und/oder Komponenten (B) verstanden, an den die Matrix (auch als Gemisch) in DSC-Analysen den Peak-Onset zeigt.

Vorzugsweise wird das Matrixmaterial, insbesondere Mannitol-enthaltende Matrixmaterialien, mit den Substanzen bei einem Materialdruck von 2 bis 10 bar vermischt

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die entsprechenden Zuckeralkohole über Konvektion zur Kristallisation gebracht.

Bevorzugter Weise wird die Extrusion bei zumindest 5 °C, vorzugsweise bei zumindest 15 °C unter dem Schmelzpunkt des des Extrudats [ (A) , bzw. (A) und (B) ] entsprechenden Zuckeralkoholes durchgeführt.

Wie bereits erwähnt sind bevorzugte, erfindungsgemäß zu extrudierende bzw. zu verkapselnde Substanzen polyungesättigte Fettsäuren, omega-Fettsäuren, Fischöle, Vitamine, insbesondere fettlösliche Vitamine , wie Vitamin A, D, E, K, pflanzliche Extrakte, wie beispielsweise Traubenextrakt, Geruchsstoffe, ätherische Öle, sowie Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen oder Vitaminen, insbesondere Vitamin D und Vitamin K in Ölen, Fettedn oder Wachsen, ölige Lösungen lipophiler Wirkstoffe, oder Mischungen hievon.

Die erfindungsgemäßen Schmelzextrudate zeichnen sich auch dadurch aus, das die Substanzen vollständig eingeschlossen sind und sich daher kein Kontakt der Substanz zur äußeren Obefläche der Kapsel vorhanden ist.

Bevorzugte Substanzen sind Vitamine, beispielsweise Vitamin C, insbesondere fettlösliche Vitamine, wie die Vitamine A, D, E, K; weiters ungesättigte Fettsäuren, wie omega-Fettsäuren, ätherische Öle und Extrakte (Anethol nat. chines, Angelikawurzelöl belg., Anisöl, Arvenöl (Zirbelkiefern), Baldrianöl, Basilikumöl Comoren, Bayöl, Beifussöl, Bergamottöl, Blutorangenöl, Cadeöl rekt., Cajeputöl, Canangaöl, Cardamomenöl, Cassiaöl, Cedernblätteröl,

Cedernholzöl, Citronellöl, Citronensaftaromaöl, ^orianderöl,

Curryblättgröl, Davanaöl, Dillkrautöl, d-Limonen, Elemiöl, \

Estragonöl, Eucalyptus Citriodora, Eucalyptusöl radiata, Fenchelöl, Fichtennadelöl, Galgantblätteröl, Galgantwurzelöl, Geraniumöl, Grapefruitöl, Guajackholzöl, Helich^rysumöl, Hoblätteröl, Hopfenöl, Ingweröl, Jasmin Absolue, Jatamansi (Naardenöl), Kamillenöl, Kampferöl, Kanukaöl, Karottensamenöl, Kiefernnadelöl, Krauseminzöl, Kümmelöl, Latschenkiefernöl, Lavandinöl, Lavendelöl, Lemongrasöl, Liebstockwurzelöl, Limetteöl, Litseaöl, Cubebaöl, Lorbeerblätteröl, Macisblütenöl, Majoranöl, Mandarinenöl, Manukaöl, Melissenöl, Menthol brasil, Minzöl, Salbeiöl, Muskatnussöl, Myrrhenöl, Myrthenöl, Nelkenblätteröl, Nelkenblütenöl, Neroliöl, Orangenöl, Orangenterpene, Origanumöl, Palmarosaöl, Patchouliöl,

Petersilienblätteröl, Petitgrainöl, Pfeffer Minzöl, Rosenöl, Salbeiöl, Sandelholzöl, Selleriesamenöl, Thujaöl, Thymianöl, Traubenextrakt Verbenaöl, Wacholderbeeröl, Weihrauchöl, Weinhefeöl, Ylang Ylang I Comoren, Zimtblätteröl, Zirbelkiefernöl (Arvenöl) , Zitronenöl, Citronenöl, Zwiebelöl, Zypressenöl) . Weiters bevorzugte Substanzen sind pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere oxidationsempfindliche (z.B ungesättigte Verbindungen, insbesondere Steroide, Betacarotin usw.)· Schließlich sind auch hydrolyseempfindliche Wirkstoffe, wie beispielsweise Acetysalicylsäure, bevorzugt.

Erfindungsgemäß verkapselte ätherische Öle und pflanzliche Extrakte können sein. Anethol nat. chines, Angelikawurzelöl belg., Anisöl, Arvenöl (Zirbelkiefern), Baldrianöl, Basilikumöl Comoren, Bayöl, Beifussöl, Bergamottöl, Blutorangenöl, Cadeöl rekt., Cajeputöl, Canangaöl, Cardamomenöl, Cassiaöl, Cedernblätteröl, Cedernholzöl, Citronellöl, Citronensaftaromaöl, Corianderöl, Curryblätteröl, Davanaöl, Dillkrautöl, d-Limonen, Elemiöl, Estragonöl,

Eucalyptus Citriodora, Eucalyptusöl radiata, Fenchelöl, Fichtennadelöl, Galgantblätteröl, Galgantwurzelöl, Geraniumöl, Grapefruitöl, Guajackholzöl, Helichcrysumöl, Hoblätteröl, Hopfenöl, Ingweröl, Jasmin Absolue, Jatamansi (Naardenöl), Kamillenöl, Kampferöl, Kanukaöl, Karottensamenöl, Kiefernnadelöl, Krauseminzöl, Kümmelöl, Latschenkiefernöl, Lavandinöl, Lavendelöl, Lemongrasöl, Liebstockwurzelöl, Limetteöl, Litseaöl Cubebaöl, Lorbeerblätteröl, Macisblütenöl, Majoranöl, Mandarinenöl, Manukaöl, Melissenöl, Menthol brasil, Minzöl, Salbeiöl, Muskatnussöl, Myrrhenöl, Myrthenöl, Nelkenblätteröl, Nelkenblütenöl, Neroliöl, Orangenöl, Orangenterpene, Origanumöl, Palmarosaöl, Patchouliöl, Petersilienblätteröl, Petitgrainöl, Pfeffer Minzöl, Rosenöl, Salbeiöl, Sandelholzöl, Selleriesamenöl, Thujaöl, Thymianöl, Traubenextrakt Verbenaöl, Wacholderbeeröl, Weihrauchöl, Weinhefeöl, Ylang Ylang I Comoren, Zimtblätteröl, Zirbelkiefernöl (Arvenöl), Zitronenöl, Citronenöl, Zwiebelöl, Zypressenöl.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon, verkapselte (eingeschlossene) Substanzen. Die Substanzen sind dabei vorzugsweise flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche und/oder schwer dispergierbare Substanzen, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe und/oder Vitamine sowie Lösungen oder Dispersionen pharmazeutiscehr Wirkstoffe und/oder Vitamine in Ölen, Fetten oder Wachsen; die Matrix enthält dabei vorzugsweise zumindest 30 % eines rekristallisierenden Zuckeralkohols.

Bevorzugt sind dabei Schmelzextrudate, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind.

Die erfindungsgemäßen Schmelextrudate zeichnen sich dadurch aus, dass die empfindlichen Substanzen in der Matrix vollkommen eingekapselt sind. Durch die Zerkleinerung des Schmelzextrudates kann im ein oder anderen Falle ein wenig Material an der Oberfläche bleiben. Es sollten allerdings 19 * · · · » ····· *» · · · · * · · · • ·· · · I φ ( · 4 zumindest 90 % vorzugsweise, vorzugsweise 99 %, insbesondere 99,9 %, in der Matrix eingeschlossen sein, d.h. dass durch fest/flüssig (Lösungsmittel bei dem sich die Matrix nicht löst bzw. bei flüchtigen Substanzen Extraktion an Luft) Extraktion nicht mehr als 90 %, vorzugsweise 99 %, insbesondere 99,9 %, entfernt werden können.

Sollten pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden, so können diese bei den Verarbeitungsbedingungen geschmolzen vorliegen und so in der Zuckeralkoholmatrix fein dispergiert werden. Wirkstoffe können aber auch in mikronisierter Form eingebracht werden. Zusätzlich können Öle, Fette oder Wachse als Träger pharmazeutischer Wirkstoffe und/oder Vitamine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verkapselt werden, um deren Bioverfügbarkeit, Stabiliät oder Verträglichkeit zu verbessern, sowie Geschmacksschutz zu bewirken.

Gemäß eines weiteren Aspektes betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in Zuckern, Zuckeralkohol(en) und/oder Zuckerersatzstoffen und gegebenenfalls Hilfsstoffen.

Gemäß eines weiteren Aspektes stellt sich die vorliegende Erfindung zur Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, mit welchem Präparate fester Lösungen schlecht wasserlöslicher (schwer dispergierbarer) pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt werden können und dies ohne Zugabe von Feuchtigkeit oder Lösungsmittel.

Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung auch ein ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den pharmazeutischen Wirkstoffen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Zucker, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon in teilweise ΑΛ · ·· · ·· ·· Z\J · ·· * · ····· • ·· ♦ ·* ·· · geschmolzenen Zustand (zumindest 20 %, vorzugsweise 60 %) den Extruder verlassen.

Dies wird dadurch erreicht, dass die einzelnen Heizzonen bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt der festen Lösung von Matrixmaterial mit der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) liegt. Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einer Matrix, enthaltend Zucker und oder Zuckeralkohole und oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit die schlecht dispergierbaren Substanzen (schlecht wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe bei einer Temperatur extrudiert werden, bei dem das Gemisch den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt. (Unter Temperaturprofil wird erfindungsgemäß die Abfolge der Temperatureinstellungen der einander folgenden Heizzonen (Zylinder verstanden)).

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur

Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einer Matrix, bestehend aus A) Zuckeralkohol(en) und oder Zucker(n) und/oder Zuckerersatzstoff(en) B) Zusatzstoffe, die mit A ein Eutektikum bilden können C) Hilfsstoffe ( Additive, wenn Säuren, dann nur schwache Säuren, insbesondere Apfelsäure und nur in einer geringen Menge zwischen 1-3%) , wobei die Matrix mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur (Temperaturprofil extrudiert wird, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt.

Teilweise geschmolzen heißt, dass die Komponente A beziehungswiese die sich bildende feste Lösung von Komponente A und dem pharmazeutischen Wirkstoff den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix , bestehend aus A) einem Zuckeralkohol oder einem Zuckeralkohol-Gemisch B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können,und C) Hilfsstoffen, wobei die Matrix mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) bzw. die feste Lösung aus Komponente (A) und der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) teilweise geschmolzen vorliegt.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe gelöst, wobei die schlecht dispergierbaren Substanzen (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffe) mit einer Matrix, die zumindest 30 % eines rekristallisierenden

Zuckeralkoholes enthält vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.

Mit der vorliegenden Erfindung können alle möglichen festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung eigent sich aber ganz besonders zur Bereitstellung schwer dispergierbarer Substanzen (schlecht wasserlöslicher Substanzen) insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe. Überraschenderweise hat sich im Zuge der Forschungen zur vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sich Zuckeralkohole, die als monomere Substanzen eigentlich nicht als Matrix für Extrudate geeignet erscheinen, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens hervorragend als Basis für Schmelzextrudate der erwähnten, meist schwer dispergierbaren Substanzen eignen.

Mit dem erfindungsgemäßen Schmelzextrudat können feste Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einfacher Weise, nämlich mit nur einem einzelnen Extrusionsschritt, trocken, also ohne Zugabe von Feuchtigkeit (ohne Zugabe von Wasser; Zuckeralkohole sind unterschiedlich stark hygroskopisch und enthalten demgemäß unterschiedliche Mengen an Restfeuchte), und ohne vorheriges Aufschmelzen des Matrixmaterials hergestellt werden. Weiters ist die Zugabe von Lösungsmitteln die in den erhaltenen Präparaten unerwünscht sind nicht erforderlich, weshalb im vorliegenden Verfahren völlig ohne Zugabe von Feuchtigkeit und anderen Lösungsmitteln insbesondere ohne Zugabe von Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, polyhydrierten Alkoholen, wie Glycerin, oder Propylenglycol, gearbeitet werden kann.

Darüber hinaus zeigen Zuckeralkohole einen niedrigeren Brennwert und sind nicht kariogen.

Erfindunggemäß können auch Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon mit einem Glasübergang unter 30 °C verarbeitet werden, um eine bei Raumtemperatur harte und stabile Matrix zu ergeben, in die schwer dispergierbare Substanz üblicherweise ein schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff molekulardispers und eingeschlossen vorliegt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich u. a. folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.

Es können feste Lösungen schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe in schnell löslichen Matrices gebildet werden. - Es können feste Lösungen schwer dispergierbarer Substanzen (pharmazeutischer Wirkstoffe) in Matrices natürlicher oder naturnaher Materialien ohne Lösungmittel und Feuchtigkeit kontinuierlich über Schmelzextrusion hergestellt werden. - Es können schnell lösliche Zuckeralkohole mit gleichzeitiger antikariogener Wirkung, insbesondere Xylitol, verarbeitet werden.

Es ist zwar bekannt gewesen, dass besonders die Extrusion sich zur Verarbeitung thermisch empfindlicher Substanzen eignet (J. Breitenbach, Schmelzextrusion ein integriertes

Herstellungskonzept, Pharmazie in unserer Zeit, 2000), wobei dies auf die kurze Verweilzeit und somit kurze Hitzebelastung der zu verarbeitenden Substanzen zurückzuführen ist, allerdings wurde dieses Verfahren nur unter Verwendung thermoplastisch verarbeitbare Polymere und für verschiedene Wirkstoffe genützt.

Wie bereits erwähnt sind die üblicherweise verwendeten Zuckeralkohole monomere Substanzen. Folglich zeigen ihre Schmelzen zu geringe Viskosität um, von der Schnecke im Extruder geeignet mitgeschleppt (gefördert) zu werden, die Dispergierbarkeit und damit ein Extrudat homogener

Zusammensetzung zu gewährleisten oder hohen Materialdruck zu erzeugen.

Allerding eignen sich Zuckeralkohole durch die erfindungsgemäße Verarbeitungsweise hervorragend als Matrixmaterial zur Verarbeitung mittels Schmelzextrusion.

Vorzugsweise besteht die Matrix aus A) Hauptbestandteil: Zucker(n) und/oder Zuckeralkohol(en) und/oder Zuckerersatzstoff(en) B) Zusatzstoffe (alle Angaben in Gew. %) 0-50 % vorzugsweise 20-30 % Substanz oder Substanzgemisch, das mit A ein

Eutektikum bilden kann C) 0-10 % Hilfsstoffe vorzugsweise 0-5 % und wird bei einer Temperatur schmelzextrudiert wird, bei der die Komponente A beziehungsweise das Gemisch aus Komponete A und der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) teilweise geschmolzen (teilkristallin vorliegt) (zumindest 20%, vorzugsweise zumindest 60% fest (kristallin) vorliegt.

Erfindungsgemäß können nach diesem Verfahren als Komponente A) auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang unter 24

Raumtemperatur verarbeitet werden, um dabei eine harte und stabile Matrix ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt. Bevorzugt wird als Komponente A ein Zucker und/oder Zuckeralkohol und/oder Zuckerersatzstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 60 und 200 °C sowie einem Molekulargewicht zwischen 90 und 500 g/mol verwendet.

Bevorzugt aber nicht limitierend wird als Komponente A ein rekristallisierender Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol verwendet. Unter rekristallisierendem Zuckeralkohol wird dabei ein Zuckeralkohol verstanden, der über Extrusion durch Konvektion zur Kristallisation gebracht werden kann und bei dem der kristallisierte Anteil die vollständige Kristallisation nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder der ohne Konvektion aus der Schmelze rekristallisiert. Das heißt, dass in DSC - Analysen der Zuckeralkohol zu zumindest 95 % kristallin vorliegt. Sollte kein solcher Zuckeralkohol verwendet werden, würd^, entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren das erhaltene Extrudat teils amorph und teils kristallin vorliegen. Molekulare Transportprozesse könnten zu Änderungen der Zusammensetzung der Matrix, mit folgendem Ausschließen der schwer dispergierbaren Substanzen führen, was somit nicht zweckdienlich wäre.

Bevorzugt werden Gemische von Zucker(n) und/oder Zuckeralkohol(en) und oder Zuckerersatzstoff(en)verwendet und/oder Komponente B verwendet, durch die sich eine Verbreiterung des Schmelzbereiches ergibt. Dadurch wird der Prozess besser kontrollierbar (durch enge Schmelzbereich würde sich kein konstanter Durchsatz einstellen lassen (erhöhte Gefahr des Verstopfens des Extruders und folgend keine konstante Produktqualität). Bevorzugt wird ein Gemisch eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes mit einem Zuckerersatzstoff insbesondere Glucono-delta-lacton verwendet.

Die Verarbeitungsbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die Matrix mit der schwer dispergierbaren Substanz eine feste Lösung bildet, dies heißt, dass die Prozessparameter so gewählt werden , dass trotz Extrusion einer zum überwiegenden 25

Teil festen Masse diese (vorallem Komponente A und gegebenenfalls B und/oder C nach Extrusion mit dem Wirkstoff in Form einer festen Lösung vorliegen, was bedeuten würde, dass das Matrixmaterial mit Wirkstoff zumindest einmal vollkommen aufgeschmolzen wurde. Erstaunlicher Weise ist dies möglich trotz Extrusion einer zum überwiegenden Teil festen Masse möglich.

Nur durch eine genügend hohe Viskosität wird eine Masse von der Schnecke im Extruder mitgeschleppt und die Dispergierbarkeit mit folgender homogener Zusammensetzung des Extrudats gewährleistet. Zuckeralkohole, Zucker, und auch Zuckerersatzstoffe sind monomere und mit abnehmenden Süßungsgrad Oligomere Substanzen. Eine entsprechende Förderung wird erreicht in dem bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Matrixsubstanzen beziehungsweise das Gemisch der Matrixsubstanzen mit dem pharmazeutischen Wirkstoff teilweise geschmolzen vorliegt. Durch die Temperaturgradienten, die insbesondere in Zweischneckenextrudern auftreten stellt sich ein dynamischer Schmelz- und Kristallisationsprozess ein. Dadurch werden empfindliche Substanzen gleichzeitig homogen verteilt und eingeschlossen bzw. bildet sich feste Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in der beschriebenen Matrix.

Unter Zuckerersatzstoffen sind erfindungsgemäß alle Substanzen zu verstehen, die zumindest einen schwachen Süßungsgrad zeigen, einen Schmelzpunkt zwischen 60 °C und 200 °C zeigen und ein Molekulargewicht zwischen 90-500 g/mol haben. Beispiele dafür sind insbesondere, Glucono-delta-lacton, Aspartam, Acesulfam, Saccharin, Natriumcyclamat.

Als Zuckeralkohole finden bevorzugt Anwendung Xylitol und/oder Mannitol. Es können aber auch andere Zuckeralkohole, wie Erythrit, Threit, Ribit, Arabit und Dulcit, verwendet werden.

Als Zucker kommen in Frage Moinosaccharide, Di- und Trisaccharide, insbesondere Glucose und Fructose.

Erfindungsgemäß können aber auch andere Zuckeralkohole und Mischungen davon als Matrix dienen. Beispiele aber nicht limitierend wären Isomalt, Sorbitol, Maltitol, oder Lactitol. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial (50-80)% der Komponente A.

Als Komponente B werden Substanzen verwendet, die mit der Komponente A eine Erweiterung des Schmelzbereiches ergeben, wodurch der Prozess besser kontrollierbar wird, und/oder die viskositätserhöhend wirken, wodurch es zu stärkeren

Temperaturgradienten der Extrusionsmasse kommt. Wesentlich ist dabei, dass es sich bei Komponente B um eine Substanz handelt, die mit Komponente A ein Eutektikum bilden kann, dass heißt, dass die beiden Schmelzen ineinander löslich sind.

Beispiele dafür sind Mono-, Di-, Trisaccharide, insbesondere Glucose, Fructose, oder innere Ester von Säuren wie beispielsweise Gluconsäure-delta-lacton, und/oder auch Polysaccharide wie Maltodextrine und/oder modifizierten Stärken. Ausgenommen sind Säuren. Weil diese eine starke Geschmacksveränderung bewirken würden, werden Sie wenn dann nur in geringen Mengen (0-5 %, vorzugsweise 0 - 3 %) beigefügt (Komponente C). Bevorzugrterweise werden als Komponente B Zusatzstoffe mit einem Molekulargewicht von größer als 500, vorzugsweise größer als 900 g/mol, verwendet.

Es kann aber auch vollkommen auf Komponente B verzichtet werden.

Beispielsweise könnte ein pharmazeutischer Wirkstoff selbst mit einem Zuckeralkohol, wie Mannitol oder Xylitol schmelzextrudiert werden und dabei einen breiten Schmelzbereich ergeben und über Extrusion eine feste Lösung bilden.

Die Verarbeitungsbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt, dass im erhaltenen Extrudat Komponente A und gegebenenfalls Komponente B mit der schwer dispergierbaren Substanz eine feste Lösung bildet.

Unter fester Lösung ist dabei gemeint, dass die Komonente(n) A und und gegenenenfalls B' mit der schwer dispergierbaren 27

Substanz (schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff in DSC-Analysen einen einheitliche Schmelzpeak zeigen.

Die Temperatureinstellungen der einzelnen Heizzonen liegen dabei bevorzugt unter dem Peak-onset (Schmelzpunkt)der sich über Extrusion gebildeten festen Lösung von Komponente A und gegebenenfalls B und mit der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff.

Selbstverständlich können in den Zusatzstoffen herstellungsbedingt insbesondere bei Stärkeabbauprodukten niedrig molekulare Bestandteile enthalten sein.

Weiters werden als Komponente B geschmacksneutrale oder zumindest leicht süßlich schmeckende Substanzen verwendet.

Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial 0-70 %, vorzugsweise 20-50 %, insbesondere Weise 20-30 % Komponente B.

Die Matrix sollte also im geschmolzenen Zustand homogen sein, d.h. dass sie im Wesentlichen (<10%, insbesondere <2%) nicht in zwei flüssigen Phasen vorliegt.

Als Hilfsstoffe C können alle pharmazeutisch und lebensmittelrechtlich akzeptierten Stoffe dienen. Z.B. können Stoffe beigemengt werden, die die anschließende Verarbeitung, Mahlen (Aerosil), Granulieren, etc. Erleichtern oder die Dispergierbarkeit (Emulgatoren), oder auch die Stabilität , Antioxidantien verbessern. Es können aber auch Lebensmittelfarbstoffe etc. beigemengt werden. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C auch verzichtet werden. Wenn als Komponente C zusätzlich organische Säuren eingesetzt werden, dann sind diese vorallem schwache Säuren, wie Äpfelsäure vorzugsweise in einer Menge von 0-3% beizumengen. Beispielsweise sorgen schwache organische Säuren wie Apfelsäure oder Zitronensäure für einen optimalen pH der Matrix im leicht sauren Bereich was die Haltbarkeit schwer dispergierbarer Substanzen, die üblicherweise eine hohe

Empfindlichkeit gegenüber alkalischer Hydrolyse zeigen, verbessert. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C auch verzichtet werden.

Schwer dispergierbare Substanzen sind insbesondere schlecht wasserlösliche Wirkstoffe (s. Aufzählung bevorzugter Substanzen unten).

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon, verkapselte (eingeschlossene) Substanzen. Die Substanzen sind dabei vorzugsweise flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche und/oder schwer dispergierbare Substanzen, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe und/oder Vitamine sowie Lösungen oder Dispersionen pharmazeutiscehr Wirkstoffe und/oder Vitamine in Ölen, Fetten oder Wachsen; die Matrix enthält dabei vorzugsweise zumindest 30 % eines rekristallisierenden Zuckeralkohols.

Bevorzugt sind dabei Schmelzextrudate, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind.

Die erfindungsgemäßen Schmelextrudate zeichnen sich dadurch aus, dass die empfindlichen Substanzen in der Matrix vollkommen eingekapselt sind. Durch die Zerkleinerung des Schmelzextrudates kann im ein oder anderen Falle ein wenig Material an der Oberfläche bleiben. Es sollten allerdings zumindest 90 % vorzugsweise, vorzugsweise 99 %, insbesondere 99,9 %, in der Matrix eingeschlossen sein, d.h. dass durch fest/flüssig (Lösungsmittel bei dem sich die Matrix nicht löst bzw. bei flüchtigen Substanzen Extraktion an Luft) Extraktion nicht mehr als 90 %, vorzugsweise 99 %, insbesondere 99,9 %, entfernt werden können.

Erfindungsgemäß wird bei einer Temperatur extrudiert, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt. Üblicherweise liegen dabei sowohl Komponente A) als auch Komponente B) teilweise geschmolzen vor, beziehungsweise das homogene 29 ·· · · ♦ ♦ ♦ · · 4 «· • · · ♦ · · · · ♦ • · · · · ····· • · · · ·· · · · • · · ·· ·« ·· ·

Gemisch von A) und B) liegt teilweise geschmolzen vor. Es kann aber auch kurz über dem Schmelzpunkt der Komponente A) extrudiert werden, sofern dies nicht die Homogenität der Zusammensetzung negativ beeinflusst. Wichtig ist vor allem, dass die Komponente A den Extruder im teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.

Die Austrittsdüse wird üblicherweise mit Heizpatronen beheizt, um eine Verstopfung zu vehindern.

Erfindungsgemäß können die Verfahrensschritte Vermischen und Extrudieren in einer Apparatur oder in mehreren Vorrichtungen vorgenommen werde.

In Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substanzen ohne voriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermischt werden, oder die empfindlichen Substanzen können über geeignete Pumpsysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Materialdrücke eingebracht werden.

Erfindungsgemäß können als Extruder Einschneckenmaschinen, Mehrschneckenmaschinen kämmend und nicht kämmend, gleichläufig und gegenläufig verwendet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein gleichsinnig drehender Zweischneckenextruder verwendet.

Die meisten Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon zeigen keine Rekristallisation und verbleiben im amorphen Zustand. Überraschenderweise konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon über Extrusion quasi scherinduziert teilweise kristallisieren, und der kristallisierte Anteil die vollkommene Kristallisation des Zuckers, der Zuckeralkohole, der Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder auch als teilkristalline Masse eines Gemisches von Zuckeralkoholen, oder Gemisches von Zuckeralkoholen mit Säuren, wie Zitronensäure, Äpfelsäure, innere Ester von Säuren wie Gluconsäure-delta-lacton, oder Zuckern wie Glucose oder 30 *« Μ · · · · · · * · • · · · · · · · # * · · # · ····· • · · · ·· · · ι

Fructose extrudiert werden können und sich dabei als erfolgreiche Methode zur Herstellung der erwähnten festen Lösungen eignen.

Die in EP 1013176 erwähnte kristallisationsunterdrückende Substanz, insbesondere Glucono-delta-lacton, ist amorph, während sie bei der erfindungsgemäßen Herstellung über Schmelzextrusion zum Großteil kristallin vorliegen kann.

Vorzugsweise enthält das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Matrixmaterial Mannitol, Xylitol, Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lacttitol, Mono-. Di- und Trisaccharide, wie Glucose Fructose, Gluconsäure-delta-lacton, oder Mischungen hievon.

Gemäß bevorzugter Ausführungsform enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander ein Polysaccharid, insbesondere Maltodextrin, modifizierte Stärke oder Mischungen hievon, eine organische Säure, insbesondere Äpfelsäure in geringen Mengen < vorzugsweise 0-3 %, 0-10 %, Komponente C) , den zyklischen Ester einer organischen Säure, Emulgatoren, insbesondere Zuckerester, Lecithin oder Mischungen hievon.

Bevorzugterweise enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander 30-90 %, vorzugsweise 50-75 %, Zuckeralkohol, vorzugsweise rekristallisierenden Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, 1-10 % vorzugsweise 3-5 % einer organischen Säure , 0-55 %, vorzugsweise 20-30 % ein Polysaccharid, insbesondere ein Hydrolyseprodukt von Stärke oder eine modifizierte Stärke, und 0-10 %, insbesondere 0-5 % Emulgatoren.

Vorzugsweise besteht das erfindungsgemäße Matrixmaterial aus (A) 50-100 %, insbesondere 70-80 %, Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerzusatzstoffen oder Mischungen hievon, (B) 0-50 %, vorzugsweise 20- 30 %, einer Substanz, die mit (A) ein Eutektikum bilden kann und ein Molekulargewicht von größer als 900 g/mol aufweist und (C), 0-10 %, insbesondere 1-5 %, Hilfsstoffe. 31 • · · · · I « · « • · · · · ····· • · * · · · · · ·

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die schwer dispergierbaren Substanzen ohne vorheriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermisscht werden, oder die Substanzen werden kontinuierlich über geeignete Pumpsysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Materialdrücke eingebracht.

Als Schmelzpunkt der Matrix wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Peak-onset in DSC Analysen der Komponente A bzw. der festen Lösung der Komponenten A und/oder Komponenten (B) verstanden, an den die Matrix (auch als Gemisch) in DSC-Analysen den Peak-Onset zeigt.

Vorzugsweise wird das Matrixmaterial, insbesondere Mannitol-enthaltende Matrixmaterialien, mit den schwer dispergierbaren Substanzen (pharmazeutischen Wirkstoffen) bei einem Materialdruck von 2 bis 10 bar vermischt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die entsprechenden Zuckeralkohole über Konvektion zur Kristallisation gebracht.

Bevorzugter Weise wird die Extrusion bei zumindest 5 °C, vorzugsweise bei zumindest 15 °C unter dem Schmelzpunkt des des Extrudats [Feste Lösung von (A), gegebenefalls auch (B), mit der schwer dispergierbaren Substanz] durchgeführt (eingestelltes Temperaturprofil, entspricht nicht dem tatsächlichen). Die Temperaturbereiche bei der Extrusion liegen daher vorzugsweise 5 bis 15°C unter dem Schmelzpunkt der Komponente A bzw. des Gemisches von A und B. Die Temperaturzonen des Extruders werden dabei vorzugsweise auf Temperaturen unter dem Schmelzpunkt eingestellt.

Als erfindungsgemäße Wirkstoffe können insbesondere die folgenden Stoffe vorgesehen werden:

Acarbose, Acebutolol, Acecarbromal, Aceclidine, Acedapsone, Acedisulfone Natrium, Acefylline, Piperazine, Aceglatone, 32 ···* ♦ · · · ♦ • 9 9 φ 9 9 9 9 *9 9 · · · · · 9 9 9 • · · ·· ·· 9 9 ·

Aceglutamide, Acepromazine, Acetohexamide, Acetohydroxamic

Acemannan, Acemetacin, Acenocoumarol,

Acetarsol, Acetazolamide, Acetiromat,

Acesulfam, Acetiromte, Acetohexamide, Säure, Acetophenazine,

Acetylaminonitropropoxybenzene, Acetylcholine Chlorid, Acetylcysteine, Ace$tyldigitoxin, Acetyldigoxin, Acetylleucine, Acetylsalicylic Acid, Acexamic Acid, Aciclovir, Acifran, Acipimox, Acitretin, Aclarubicin, Aclatonium Napadisilate, Aconiazide, Acriflavinium Chloride, Acrivastine, Actaplanin, Adamexine, Adapalene, Ademetionine, Adenin (USP) , Adenosine, Adenosine Phosphat, Adinazolam, Adiphenine, Adipiodone, Adrafinil, Adrenalone, Afloqualone, Ajmaline, Alacepril, ß-Alanine, Albendazole, Alclofenac, Alclometasone, Alcuronium Chloride, Aldioxa, Aldosterone, Alendronat, Alexitol Sodium, Alfacalcidol, Alfadolone, Alfaprostol, Alfaxalone, Alfentanil, Alfuzosin, Algedrate, Algestone Acetophenide, Alglucerase, Alibendol, Alimemazin, Alizapride, Alkavervir, Allantoin, Alloclamide, Allylestrenol, Alminoprofen, Almitrine, Alpidem, Alpiroride, Alprazolam, Alprenolol, Alprostadil, Alsactide, Alseroxylon, Alteplase, Altrenogest, Aluminium Acetate, Aluminium Phosphat, Ambazone, Ambenoinium Chloride, Ambroxol, Ambuphylline, Amcinonide, Amezinium Metilsulfat, Amfebutamone, Amfenac, Amfepramone, Amicarbalide, Amidefrine Mesilate, Amifostine, Amikacin, Amikhelline, Aminaphtone, Aminitrozole, Aminoglutethimide, Aminohippuric Acid, y- Aminohydroxybutyric Acid, Aminopropylon, Amiodarone, Amisulpride, Amitraz, Amlodipine, Amogastrin, Amosulalol, Amoxicillin, Amperozide, Amphotericin B, Ampicillin, Amrinone, Amsacrine, Anagrelide, Anazolene Sodium, Ancitabine, Ancrod, Androisoxazole, Androstenediol, Anethole Trithione, Angiotensinamide, Anileridine, Anistreplase, Antithrombin III, Apalcillin, Apomorphine, Apramycin, Aprobarbital, Aprotinin, Arbekacin, Argotroban, Argipressin, Arginine, Arotinolol, Articaine, Ascorbic Acid, Aspartame, Aspoxicillin, Astemizole, Astromicin, Atenolol, Atovaquone, Atracurium Besilate, Atropine, Atropine Methonitrate, Atropin Oxide, Auranofin, Aurothioglucose, Aurotioprol, Azaperone, Azapropazone, Azelastine, Azidamfenicol, Azidocillin, Azintamide, Azithromycin, 33 • · · · ♦··· · • ·· · · ··#·· • ·· · · ι ·· ·

Azlocillin, AztreonamBacampicillin, Bambuterol, Bamethan, Bamifylline, Barbexaclone, Barbital, Barnidipine, Batroxobin, Beclamide, Beclobrate, Beclometasone, Befunolol, Bekanamycin, Bemegride, Benactyzine, Benazepril, Bencyclane, Bendazac, Bendroflumethiazide, Benexate, Benflourex, Benfotiamine Benfurodil Hemisuccinate, Benidipine, Benmoxin, Benorilate, Benperidol, Benproperine, Benserazide, Bensuldazic Acid, Bentazepam, Bentiacide, Bentiromide, ß- Benzalbutyramide, Benzalkonium Chloride, Benzarone, Benzathine Benzylpenicillin, Benzatropine, Benzbromarone, Benzetimide, Benzilonium Bromide, Benziodarone, Benznidazole, Benzocaine, Benzonatate, Benzoxonium Chloride, Benzoyl Peroxide, Benzpiperylone, Benzquinamide, Benzthiazide, Benzydamine, Benzyl Benzoate, Benzylhydrochlorothiazide, Benzyl Hydrobenzoate, Benzylpenicillin, Bnzylthiouracil, Bephenium Hydroxynaphthoate, Bepridil, Beractant, Beraprost, Bergapten, Betacarotene, Betaine, Betamethasone, Betanidine, Betaxolol, Bethanechol Chloride, Betoxycaine, Bevantolol, bevonium Metilsulfate, Bezafibrate, Bezitramide, Bibenzonium Bromide, Bibrocathol, Bietamiverine, Bietaserpine, Bifemelane, Bibifibrate, Biotin, Biperiden, Bisantrene, Bisaramil, Bisbentiamine, Bisdequalinium Diacetat, Bismutate, Bismuth Subgallate, Bismuth Subsalicylate, Bisoprolol, Bisoxatin, Bispyrithion Magsulfex, Bitolterol, Bolandiol, Boldenone, Bopindolol, Bornaprine, Bretylium Tosilate, Brinase, Brivudine, Bromazepam, Bromazine, Bromchlorenone, Bomebric Acid, Bromindione, Bromisoval, Bromociclen, Bromocriptine, Bromopride, Bromosalicylchloranilide, Bromperidol, Bronopol, Brotizolam, Brovanexine, Brovincamine, Broxuridine, Bucillamine, Bucladesine, Bucolome, Bucumolol, Budesonide, Buformin, Bumadizone, Bumetanide, Bunaftine, Bunamidine, Bunamiodyl, Bunazosin, Bunitrolol, Buphenine, Bupivacaine, Bupranolol, buprenorphine, Buquinolate, Buramate, Buserelin, Buspirone, Busulfan, Butacaine, Butacetin, Butafosfan, Butalamin, Butalbital, Butamben,Butamirate, Butanilicaine, Butperazine, Butaverine, Butethamine, Buthiopurine, Butizide, Butobarbitone, Butizide, Butobarbitone, Butopiprine, Butorphanol, Butronium Bromide, Butylparaben, Butylphenamide, 34 ·· ·· ♦ · · ♦ ♦ ♦ ·« • * · · Φ t · « · • · · · ι · » * * « • · · · · ♦ ·· · • · · * ♦ & « #

Cabergoline, Cadexomer, Cadralazine, Cafaminol, Cafedrine, Caffeine, Calcifediol, Calcipotriol, Calcitonin, Calcitriol, Calcium Dobesilate, Calcium Folinate, Calcium Glubionate, Calcium glucoheptonate, Calcium Gluconate, Calcium Levulinate, Calcium Mesoxalate, Calcium Pantothenate, Calcium Pidolate, Calcium Trisodium Pentetate, Camazepam, Cambendazole, Camostat, Camylofin, Canrenone, Capobenic, Capreomycin, Capsaicin, Captodiame, Captopril, Carazolol, Carbachol, Carbaethopendecine Bromide, Carbaldrate, Carbamazepine, Carbamoylphenoxyacetic Acid, Carbaril, Carbasalate Calcium, Carbazochrome, Carbenicillin, Carbenoxolome, Carbectocin, Carbimazole, Carbinoxamine, Carbocromen, Carbomethoxythiazolidine, Carboplatin, Carboprost, Carboquone, Carbromal, Carbutamide, Carbuterol, Carfecillin, Cargutocin, Cardindacillin, Carisoprodol, Carmofur, Carmustine, Carnidazole, Caroverine, Carpipramine, Carpronium Chloride, Carteolol, Carumonam, Carvedilol, Casanthranol, Cathine, Cefacetrile, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefaloglycin, Cefaloridine, Cefalotine, Cefamandole, Cefapirin, Cefatrizin, Cefazedone, Cefazolin, Cefbuperazone, Cefdinir, Cefipime, Cefetamet, Cefixime, Cefmenoxime, Cefmetazole, Cefminox, Cefodizine, Cefonicidin, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxime, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpimizole, Cefpiramide, Cefpirome,. Cefpodoxime, Cefprozil, Cefradine, Cefroxadine, Cefsulodine, Cefazidime, Cefteram, Ceftezole, Ceftibuten, Ceftiofur, Ceftizoxime, Ceftriaxone, Cefuroxime, Cefuzonam, Celiprolol, Cellulase, Celucloral, Centchromane, Ceruletide, Cetiedil, Cetirizine, Cetotiamine, Cetraxate, Chenodeoxycholic Acid, Chloral Hydrate, Chloralodol, Chloralose, Chloramphenicol, Chlorbenzoxamine, Chlorhexidine, Chlormadinone, Chlormerodrin, Chlormezanone, Chloroacetic Acid, Chlorbutanol, Chloroprocaine, Chlorothiazide, Chlorotrianisene, Chlorphenesin, Chloroxine, Chloroxylenol, Chloropyraminr, Chloroquine, Chlorophenamine, Chlorphenesin, Chlorphenesin Carbamate, Chlorphenethazine, Chlorphenoxamine, Chlorphentermine, Chlorproethazine, Chlorpromazine, Chlorpropamide, Chlorprothixene, Chlorquinaldol, Chlortalidone, Chlortetracycline, Chlorthenoxazine, Chlorzoxazone, Choline Alfoscerate, Choline Chloride, Choline 35 «»·« ♦··« · • · t · · ····· • · · · t « ·· ·

Salicylate, Choline theophyllinate, Chorionic Gonadotrophin, Chromocarb, Chymopapain, Chymotrypsin, Cianidanol, Cibenzoline, Ciclacillin, Cicletanine, Cicloheximide, Ciclomethasone, Ciclonicate, Ciclopirox, Ciclosporin, Cicloxilic Acid, Cilastatin, Cilazapril, Cilostazol, Cmetidine, Cimetropium Bromide, Cinametic Acid, Cinchocain, Cinepazet, Cinepazide, Cinitapride, Cinmetacin, Cinolazepam, Cinoxacin, Cinoxate, Ciprofibrate, Ciprofloxacin, Ciramadol, Cisapride, Cisplatin, Citicoline, Citiolone, Cladribine, Clanobutin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clebopride, Clefamide, Clemastine, Clemizole, Clemizole Penicillin, Clenbuterol, Clidinum Bromide, Clindamycin, Clinofibrate, Clobazam, Clobenzepam, Clobetasol, Clobetasone, Clobutinol, Clocanfamide, Clocapramine, Clocortolone, Clodronic Acid, Clofedanol, Clofenamide, Clofenotane, Clofenvinfos, Clofezone, Clofibrate, Clofibric Acid, Clofibride, Cloforex, Clomethiazole, Clometocillin, Clomifene, Clomocycline, Clonazepam, Clonidine, Clopamide, Clophenthixol, Cloperastine, Cloprednol, Cloprostenol, Cloquinate, Cloacetadol, Cloranolol, Clorazepate, Clorexolone, Cloricromen, Cloridarol, Clorindione, Clorprenaline, Closantel, Clostebol, Clotiazepam, Cloxacillin, Cloxazolam, Cobamamide, Cocaine, Cocarboxylase, Codeine, Cogalactoisomerase, Colchicine, Colecalciferol, Colestipol, Colfosceril palmitate, Colistin, Corbadrine, Corticorelin, Cortisone, Cortivazol, Coumafos, Coumarin, Creatinolfosfate, Cresyl Acetate, Croconazole, Cromoglicic Acid, Cropropamide, Crotamiton, Crotetamide, Cryofluorane, Cyacetacide, Cyanocobalamin, Cyclamat Calcium, Cyclandelate, Cyclobarbital, Cyclobutyrol, Cyclodrine, Cyclofenil, Cycloguanil Embonate, Cyclomethycaine, Cyclopenthiazide, Cyclopentolate, Cyclophosphamide, Cycloserine, Cyclothiazide, Cyclovalone, Cycotiamine, Cynarine, Cypermethrin, Cyprodenate, Cyproterone, Cytarabine, Cytidine, Dacarbazine, Dacisteine, Dactinomycin, Danazol, Dantrolene, Dantron, Dapsone, daunorubicin, Deanol, Debrisoquine, Decimemide, Decoquinate, Deferoxamine, Deflazacort, Dehydrocholic Acid, dehydroemetine, delapril, Delmadione, Delorazepam, Deltamethrin, Demanyl Phosphat, Dembrexine, Demecarium Bromide, Demeclocycline, Demegestone, Demexiptiline, Demoxytocin, Denatonium Benzoate, 36 • · · · · · · · · • · · · ι ···*· • * · · · * · · · • ·· · · ·· * · #

Denaverine, Denopamine, Deoxyribonuclein Acid, Deptropine, Dequalinum Chloride, Deserpidine, Desflurane, Desglugastrin, Deslanoside, Desloreline, Desmopressin, Desogestrel, Desonide, Desoxmetasone, Desoxycortone, Detajmium Bitartrate, Dexamethasone, Dexetimide, Dexfenfluramine, Dexibuprofen, Dexpanthenol, Dexrazoxane, Dextran Iron Complex, Dextranomer, Dextromethorphan, Dextromoramide, Dextropropoxyphene, Dextrose, Dextrothyroxine Sodium, Dezocine, Diacerein, Diamfenetide, Diamorphine, Diazepam, Dizoxide, Dibekacin, Dibenzepin, Dibrompropamidine, Dibomsalan, Dichlorphenazone, Dichlorisone, Dichloroacetic Acid, Dichlorophen, Dichlorovos, diclofenac, Diclofenamide, Dicloxacillin, Dicoumarol, Dicycloverine, Didanosine, Dienestrol, Diethylamin Salicylate, Diethylcarbamazine, Diestylstilbestrol, Diethyltoluamide, Difebaramate, Difemerine, Difenidol, Difenpiramide, difetarsone, Diflorasone, Diflucortorone, Diflunisal, Difluprednate, Digitoxin, Digoxin, Diheyverine, Dihydrocodeine, Dihydroergocristine, Dihydroergocryptine, Dihydroergotamine, Dihydrostreptomycin, Dihydrotachysterol, Dihydroaluminium Aminoacetate, Dilazep, Dilevalol, Diloxanide, diltiazem, Dimazole, Dimecrotic Acid, Dimefline, Dimenhydrinate, Dimercaprol, Dimethadione, Dimethoxanate, Dimethyl Sulfoxide, Dimethyltubocurarinium Chloride, Dimetofrine, Dimetotiazine, Dimevamide, Dimoxyline, Dimpylate,Dinitolmide, Dinoprost, Dinoprostone, Dinsed, Diodone, Diosmin, Dioxybenzone, Diperodon, Diphenhydramine, Diphenoxylate, Diphenylpyraline, Dipipanone, Dipiproverine, Dipivefrine, Diponium Bromide, Diprophylline, Diproquallone, Dipyridamole, dipyrocetyl, Disopyramide, Distigmine Bromide, Disulfiram, Ditazole, Dixyrazine, Docusate Sodium, Dodicin, Dodecyltriphenylphosphonium Bromide, Domiodol, Domiphen Bromide, Domperidone, Dopexamine, Dornase alfa, Doxacurium Chloride, Doxapram, Doxazosin, Doxefazepam, Doxifluridine, Doxofylline, Doxorubicin, Doxycycline, Dronabinol, Droperidol, Droproizine, Drostanolone, Drotaverine, Drotebanol, Droxicam, Dyclonine, Dydrogesterone, Dyflos, ebastine, Ecabet, Econazole, Ecothiopate Iodide, Edetol, Edoxudine, Edrophonium Chloride, Eflornithine, Efloxate, Elcatonin, Eledoison, Elliptinuim Acetate, Embramine, Emorfazone, Enelapril, 37 *··· · · « · · * · · · · ··«·· • · · ♦ ι · · · t • · · 4 · # * .

Enelaprilat, Enbucrilate, Encainide, endralazine, Endrisone, Enflurane, Enilconazole, Enocitabine, Enoxacin, Enoximone, Enoxolone, Enprostil, Enrfloxacin, Enviomycin, EBAP, Epalrestat, Epanolol, Eperisone, Ephedrine,

Epecillin,Epimestrol, Epinephrine, Epirizole, Epirubicin, Epitiostanol, Epomediol, Epoprostenol, Eprozinol, Eptazocine, Ergocalciferol, Ergometrine, Ergotamine, Eritrityl

Etomidoline, Etynodiol, Famatidine, Febarbamate,

Tetranitrate, Erythromycin, , Erythromycin Acistrate, , Erythrosine Sodium, Escin, Eseridine, Esmolol, Estradiol, Estramustine, Estriol, Estrone, Estropipate, Etacrynic Acid, Etafenone, Etamiphylline, Etamvivan, Etamsylate, Etersalate, ethadione, Ethambutol, Ethaverine, Ethchlorvynol, Ethenzamide, Ethinamate, Ethinylestradiol, Ethiodized Oil (131I), Ethionmide, Ethisteone, Ethoheptazine, Ethosuximide, Ethotoin, Ethyl Biscoumacetate, Ethyl Chloride, Ethylenstrenol, ethyl Loflazepate, Ethylmorphine, Etidocaine, Etidronic Acid, Etilefrine, Etiproston, Etodroxizine, Etofenamate, Etofibrate, Etofylline, , Etofylline Clofibrate, Etoglucid, Etomidate, Etoperidone, Etoposide, etozolin, Etretinate, Eucalyptol, Euprocin, Exalamide, Exiproben,

Famprofazone, Fazadinium Bromide, Febantel, Febuprol, Fedrilate, Felbamate, Felodipine,

Felypressin, Fenalamide, Fenalcomine, Fenbendazole, Fenbufen, Fencamine, Fencarbamide, Fencibutirol, Fenclofenac, Fenclofos, Fenetylline, Fenfluthrin, Fenofibrate, Fenoprofen, Fenoverine, Fenoxazoline, Fenoxedil, Fenozolone, Fenprostalene,

Fenquizone, Fenspiride, Fentanyl, Fenticonazole, Fentonium Bromide, Feprazone, Ferrocholinate, Ferrous Fumarate, Ferrous Gluconate, Ferrous Sulfate, Fertirelin, Fezatione, Fibracillin, Fibrinolysin, Finasteride, Fipexide, Flamenol, Flavodic Acid, Flavoxate, Flecainide, Fleroxacin, Floctafenine, Flomoxef, Florantyrone, Flosequinan,

Floxuridine, Fluanisone, Fluazacort, Flubendazole,

Fluclorolone Acetonide, Flucytosine, Fludarabine, Fludroxycortine, Flufenamic

Flucloxacillin, Fluconazole, Fludiazepam, Fludrocortisone, Acid, Flugestone, Fluindione,

Flumazenil, Flumecinol, Flumequine, Flumetasone, Flumethrin, Flunisolide, Flunitrazepam, Flunixin, flunoxaprofen, Fluocinolone Acetonide, Floucinonide, Fluocortin, 38 <· · · Μ·· ·| φ φ • # · · Φ Φ φ φ · • · · I · ΦΦ Φ φ • · · · · · » « · • · · · # · * · · ·

Fluorcortolone, Fluorescein Sodium, Fluoresone,

Fluormetholone, Fluorouracil, Fluoxetine, Fluoxymesterone, Flupamesone, Flupentixol, Fluphenazine, Flupirtine,

Fluprednidene, Fluprednisolone, Fluproquazone, Flurazepam,

Flurotyl, Fluroxene, Flubiprofen, Fluspirilene, Flutamide, Flutazolam, Fluticasone, Flutoprazepam, Fluvalinate, Fluvastatin, Fluvoxamine, Folie Acid, Fominoben, formebolone, Formestane, Formocortal, formoterol, Foscarnet Sodium, Fosfocreatinine, Fosfomycin, Fosfosal, Fosinopril,

Fotemustine, Framycetin, Ftivazide, Fumagillin, Fumaric Acid, Fungichromin, Furaltadone, Furazidin, Furazolidone,

Gallopamil, Gentamicin, Gitoformate,

Furosemide, Fursultiamide, Fusidic Acid, Gabexate, Gadodiamide, Gadopentetic Acid, Gadoteric Acid, Galantamine, Ganciclovir, Gefarnate, Gemeprost, Gemfibrozil,

Gestonorone Caproate, Gestrinone, Gitloxin, Glafenine, Glaucine, Glaziovine, Glibenclamide, Glibornuride, Gliclazide, Glipizide, Gliquidone, Glisentide, Glisolamide, Glisoxepide, Glucagon, Glucametacin,

Glucofrangolin A, glucosamine, Glucurolactone, Glucuronamide, Glutaral, Glutathione, Glutethimide, Glycerol, Glycobiarsol,

Glycol Salicylate, Glyoniazide, Glycopyrronium Bromide, Glycyclamide, Glymidine Sodium, Gonadorelin, Gonadotrophin, Goserelin, Gramicidin, Granisetron, griseofulvin, Guacetisal, Guaiapate, Guaietolin, Guaifenesin, Guaifylline, guaimesal,

Guemecycline, Guanabenz, Gunacline, Guanadrel, guanethidine, Guanfacine, Guanoclor, Guanoxan, Gusperimus, Halazepam,

Halcinonide, haletazone, Halocarban, Halofantrine,

Halofuginone, Halometasone, Haloperidol, Halopredone,

Halothane, Haloxazolam, Haloxon, Haloquinols, Hematoporphyrin, Heparin Sodium, Hepronicate, Heptabarb, Heptaminol, Hetacillin, Hexachlorophen, Hexamidine, Hexapropymate,

Hexcarbocholine Bromide, Hexobarbital, Hexobendine,

Hexoprenaline, Histamine, histidine, Histrelin, Homotropine Hydrobromide, Homotropine Methylbromide, Homosalate, hopantenic Acid, Hyaluronic Acid, Hyaluronidase, Hydralazine,

Hydrargaphen, Hydrocortamate, Hydromorphone, Hydroxycarbamide,

Hydrochlorothiazide, Hydrocodone,

Hydrocortisone, Hydroflumethazide,

Hydroquinidine, Hydroxocobalamin,

Hydroxydione Sodium Succinate, 39 • · · · ···· I» ·« ···· ···· · • · · · · t · · · · ♦ · · · · · ·· ·

Hydroxyestrone Diacetate, Hydroxymethylnicotinamide, Hydroxyprogesterone, Hymercromone, Hyoscine Butylbromide, Hyoscyamine, Hyprolose, Ibacitabine, Ibopamine, Ibudilast, Ibuprofen, Ibuproxam, Idanpramine, Idarubicin, Idoxuridine, Idrocilamide, Ifosfamide, Iloprost, Imipenem, Imolamine, Indapamide, Indeloxazine, indenolol, Indobufen, Indocyanine Green, Indometacin, Indoprofen, Indoramin, Inosine, Inosine Pranobex, Inositol, Inositol Nicotinate, Insulin, Iobenguane, Iobenzamic Acid, Iocarmic Acid, Iocetamic Acid, Iodamide, Iodofenphos, Iodohippurate Sodium, iodoxamic Acid, Iofendylate, Ioglicic Acid, Iohexol, Iopamidol, Iopentol, Iopodic Acid, Iopromide, Iopronic Acid, Iopydol, Iopydone, Ioseric Acid, Iotalamic Acid, Iotrolan, Iotroxic Acid, Ioversol, Ioxaglic Acid, Ioxitalamic Acid, Ipratropium Bromide, Iprazochrome, Iproniazid, Isepamicin, Isobromindione, Isocarboxazid, Isoconazole, Isoflupredone, Isoflurane, Isomethheptene, Isoniazid, Isonixin, Isoprenaline, Isopropamide Iodide, Isosorbide, Isosorbide Dinitrate/ Mononitrate, Isotretinoin, Isoxicam, Isoxsuprine, Isradipine, Itraconazole, Itramin Tosilate, Ivermectin, josamycin, Kanamycin, Kawain, Kebuzone, Keracyanin, Ketamine, Ketanserin, Ketazolam, Ketobemidone, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Ketotifen, Khellin, Khelloside, Kitasamycin, Labetalol, Lacidipine, Lactic Acid, Lactitol, Lamorigine, Lanatoside C, Lansoprazole, Lasalocid, Latamofex, Lenampicillin, Letosteine, Leuprorelin, Levallorphan, Levamisole, Levobunolol, Levocabastine, Levocarnitine, Levomepromazine, Levomethadone, Levomoprolol, Levonorgestrel, Levopropoxyphene, Levosulpiride, levothyroxine, Lidocaine, Lidoflazine, Limaprost, Lincomycin, Lindane, Linsidomine, Liothyronine, Lisinopril, Lisuride, Lithium Salts, Lobeline, Lodoxamide, Lofepramine, Loflucarban, Lomefloxacin, Lomustine, Loperamide, Loprazolam, Loracarbef, Lorajmine, Lorazepam, Lorcainide, Lormetazepam, Lovastatin, Loxapine, Loxoprofen, Luprostiol, Lymecycline, Lynestrenol, Lypressin, Lysozyme, Mabuprofen, Mabuterol, Maduramicin, Magaldrate, Magnesium Pidolate, Malathion, Malotilate, Manidipine, Maridomycin, Mazaticol, Mazindol, Mazipredone, Mebendazole, Mebeverine, Mebrofenin, Mebutamate, Mebutizide, Mecillinam, Meclocycline, Meclofenoxate, Mecobalamin, 40 • · « · · · · · • · * · « ····· • ·· · · · · · ·

Mecysteine, Medifoxamine, Medrogestone, Medroxyprogesterone, Medrylamine, Medrysone, Mefloquine, Mefruside, Megestrol, Melasoprol, Melinamide, Melitracen, Meloxicam, Melperone, Melphalan, Menadione, Menatetrenone, Menbutone, Menfegol, Mepenzolate Bromide, Mephenesin, Mephenoxalone, Mephenytoin, Mepitiostane, Mepivacaine, Mepixanox, Mepramidil,

Meprednisone, Meprobamate, Meproscillarin, Mepyramine,

Mequinol, Merbromin, Mercaptomerin, Mercaptopurine,

Mercurobutol, Mercurophylline, Meropenem, Mesocarb,

Mesoridazine, Mestanolone, Mesterolone, Mesuximide, Metaclazepam, Metacycline, Metahexamide, Metamizole Sodium, Metampicillin, Metandienone, Metaxalone, Metenolone,

Metergoline, Metescufylline, Metformin, Methacholine Chloride, Methadone, Methallensteril, Methandriol, Methaniazide, Methanthelinium Bromide, Methaqualone, Methazolamide, Methocarbamol, Methohexital, Methoprene, Methopromazine, Methoserpidine, Methotrexate, Methoxamine, Methoxsalen, Methoxyflurane, Methoxyphenamine, Methylbenzethonium Chloride, Methylchromon, Methylergometrine, Methylmethioninesulfonium Bromide, Methylpentynol, Methylphenidate, Methylphenobarbital, Methylprednisolone, Methylrosanilinium Chlorid,

Methyltestosterone, Methylthiouracil, Methyprylon,

Metipranolol, Metofenazate, Metoprolol, Metronidazole, Mezlocillin,

Methysergide, Meticillin, Metildigoxin,

Metisazone, Metochalcone, Metoclopramide,

Metolazone, Metomidate, Metopimazide,

Metoxibutropate, Metrifonate, Metrizamide,

Metyrapone, Mexazolam, Mexenone, Mexiletine,

Mianserin, Mibolerone, Miconazole, Micronomicin, Midazolam, Midecamycin, Midodrine, Mifepristone, Miloxacin, Milrinon, Miltefosine, Milverine, Minaprine, Minocycline, Minoxidil, Mirimostin, Miristalkonium Chloride, Mirtazapin, Misoprostol, Mitobronitol, Mitomycin, Mitotane, Mitoxantrone, Mivacurium Chloride, Mizoribine, Moclobemide, Mofebutazone, Molgramostin, Molindione, Molsidomine, Mometasone, Monalazone, Monensin, Monobenzon, Monoctanoin, Monoethanolamin Oleate, Moperone, Moracizine, Morantel, Morclofone, Morniflumate, Moroxydin, Morphin, Morpholine Salicylate, Morsuximide, Maspramine, Motretinide, Moxastine, Moxonidine; Mupyrocin, Muromonab -CD3, Muzolimine, Myrophine, Nabilone, Nabumetone, Nadolol, 41 • · · · · · · « • · ♦ · · · · · · · • · · · ♦ · ·· ·

Nadoxolol, Nafcillin, Nalorphine, Naproxen, Nebacumab,

Nadroparin Calcium, Nafamostat, Nafarelin,

Naftolofos, Naftazone, Naftifine, Nalbuphine,

Naloxone, Naltrexone, Nandrolone, Naphazoline, Narasin, Naringin, Nasaruplase, Natamyzin,

Nefopam, Nemomapride, Netilmicin, Niaprazine,

Nicardipine, Nicergoline, Niceritrol, Niclosamid, Nicopoxil, Nicoclonate, Nicocodine, Nicofetamide, Nicofibrate,

Nicofuranose, Nicofurate, Nicomol, Nicomorphine, Nicorandil, Nicotinamide, Nicotine, Nicotinic Acid, Nifetipine, Nifenalol, Nifenazone, Niflumic Acid, Nifuratel, Nifurapholine, Nifuroquine, Niforuxazide, Nifurzide, Nikethamide, Nilutamide, Nilvatipine, Nimesulide, Nimetazepam, Nimotipine, Nimorazole, Nimustine, Niperotidine, Nipradilol, Nomegestrol, Nomifensine, Nonoxinol, Nordazepam, Norfenefrine, Norgestrione, Nosantine, Noscapine, Novobiocin, Noxiptiline, Noxytiolin, Nystatin, Octabenzone,Octoxinol, Octapamine,Ofloxacin,Oleandomycin,

Olsalacin, Ondansentron, Orazamide,Orgotein, Ornipressin, Orphenadrine, Oryzanol, Osalmid, Oubain, Oxaceprol, Oxacillin, Oxaflumazine, Oxametacin, Oxaflozane,Oxaproin, Oxandrolone, Oxatomide, Oxazepam, Oxalozam, Oxedrine, Oxeladine,

Oxendolone, Oxetacaine, Oxerutins, Oxetorone, Oxfendazole,

Oxibendazole, Oxilofrine, Oxirazepam, Oxitripan, Oxolamine, Oxprenolol, Oxybenzone, Oxybuprocain, Oxybutynin,

Oxydibutanol,Oxyfendrine, Oxymetazoline, Oxymesterone,

Oxymethurea, Oxymorohone, Oxypertine, Oxyphenbutazone, Oxyphenisatine, Oxyprothepin, Oxytocin, Ozagrel, Padimate 0, Palmidrol, Pamidronic Acid, Pancratin, Pangamic Acid, Panthetine, Papain, Papaverine, Paracetamol, Paraldyhyde, Paramethadione, Paramethasone, Parbendazole, Pargeverin, Pargyline, Parnaparin Sodium, Paroxetin, Paroxypropione, Paraquone, Pasiniazid, Pectin, Pefloxacin, Pegademase,

Pefloxacin, Pemoline, Penbutolol, Pencillamine,

Pentaerithrityl Tetranitrate, Pentaerythrol, Pentagastrin, Pentapiperidine, Pentazocine, Pentetrazol, Pentobarbital, Pentorex, Perazine, Perfosfamide,Perfexiline, Perindopril, Perisoxal, Perlapine, Permethrin, Peruvodide, Pethidine, Phanquinone, Phenacemide, Phenazone, Phencyclidine,

Phendimetrazine, Phenelzine, Pheneturide, Phenindamine, Pheninidione, Pheniramine, Phenobarbital, Phenobutiondil, 42 ·*·· · · ♦ ♦ · • · ♦ » · · · ♦ · · • · ♦ · · · ·· **

Phentomamine, Phenylphenol, Phenytoin,

Phenolphtalein, Phenolphthalol, Phenodiazine, Phenoperidine, Phenotrin, Phenoxybenzamin, Phenoxyethanol, Phenprobamate, Phenprocoumon, Phensuximide, Phentermine,

Phenylanilin, Phenylbutazone, Phenylephrine,

Phenylpropanol, Phenylpropanonamine,

Phloroglucinol, Physostigmin, Phtalylsulfathiazole,

Phytomenadione, Piperaline, Picolamine, Piketoprofen,

Pilocarpine, Pimeclone, Pimozide, Pinacidil, Pinazepam, Pinodolol, Pipamazine, Pipazetate, Piperacetazine, Piperzine, Piperidone, Pipethanate, Pipofezine, Pirazepam, Piprozolin, Pipotiazine, Pirenoxine, Pirenzepine, Piretanide, Piribedil, Pirifibrate, Piritramide, Pirindole, Piroheptin, Piromidic Acid, Piroxicam, Pirozadil, Pizotifen, Plaunotol, Ponalrestat, Potassium Glucaldrate, Potassium Iodide, Practolol, Pralidoxime Iodide, Pramiracetam, Pramiverine, Pramocain, Pravastantin,Praziquantel, Prazosin, Prednisone, Pregnenolone, Prenalterol, Prenoxdiazine, Phenylamine, Pridinol, Prilocain, Primidone, Pristinamycin, Procainamide, Procain, Procarbazine, Procaterol, Prochlorperazine, Procodazole, Procyclidine,

Profenamine, Progabide, Progesterone, Proglumide, Proguanil, Proligestone, Prolintane, Promazine, Promestriene,

Propamidine, Propendiazole, Propranolol, Protokylol,

Promethazine, Propafenon, Prapacetamol, Protallylonal, Propafenone, Propanocaine, Propatylnitrate, Propicillin, Propiomazime, Propizepine,

Propyliodone, Proylparaben, Prostalene,

Protriptoline, Proxibarbal, Proxymetacaine,

Proxyphylline, Prozapine, Pseudoephedrine, Psoralen, Pyrantel, Pyrocarbate, Pyridoxal Phosphate, Pyridoxine, Phyrimethamine, Pyritinol, Pyrolnitrin, Quazepam, Quinestradol, Quinethazone, Quinine, Quinupramine, Rafoxanide, Ramipril, Razoxane, Rebamipide, Remoxipride, Repirinast, Reproterol, Reserpiline, Reserpine, Retinol, Ribavirin, Rifaximine, Rilmenidine, Rimantadine, Rimiterol, Rimiprogin, Ritodrine, Ritiometan, Rociverine, Romurtedine, Ronidazole, Ronifibrate,Rosoxacin, Roxatidine, Roxithromycin, Rufloxacin, Ruscogeninm Rutoside, Salacetamide, Salbutamol,Salycilamide, Salicyloic Acid, Salinomycin, Salmeterol, Salsalate, Sancycline, Saralasine, Sarmazelin, Scopolamine, Secalciferol,Secbutabarbital, Scnidazole, Secobarbital, Selegiline, Sermorelin, Setraline, 43 ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··#♦ · • * · ♦ « *· «Μ • · · · ♦ ♦ ·· · • ·· ·· · · ·· ·

Setastatine, Setiptiline, Siccanin, Simfibrate, Simvastatin, Sobrerol, Sodium Cyclamat, Sodium Dibumate, Sodium Feredetate, Sodium Picosulfate, Sodium Stibocaptate, Sodium Tetradecyl Sulfate, Sodium Tyroponoate, Sofalcone, Somastatin, Sorbinicate, Sotalol, Spaglumic Acid, Sparteine, Spiclomacine, Spiperone, Spirapril, Spizofurone, Stanozolol, Stenbolone, Stilophen, Stepronen, Strptozocin, Strophantine-K, Succimer, Succimide, Succinylsulfathiazole, Sucralfate, Sufentanil, Sulbactam, Sulbentine, Sulbutiamine, Sulconazole, Sulfacetamide, Sulfadiazine, Sulfadicramide, Sulfadimidine, Sulfadoxine, Sulfafurazole, Sulfaguanole, Sulfalene, Sulfaguanidine, Sulfamazone, Sulfamerazine, Sulfamethizole, Sulfamethoxazole, Sulfametoxydiazine, Sulfametrole, Sulfamonomethoxine, Sulfamoxone, Sulfanilamide, Sulfaperin, Sulfaphenazole, Sulfapyrazole, Sulfasalazine, Sulfathiazole, Sulfathiourea, Sulfinpyrazone, Sulfiram, Sulfisonidine, Sulfogaiacol, Sulindac, Sulisation, Sulisobenzone, Suloctidil, Sulodexide, Sulprostone, Sultiame, Sultopride, Sumatripan,Suprofen, Suxibuzone, Tacrine, Telastine, Talbutal, Talinolol, Talniflumate, Tamoxifen, Tamsulosin, Taurolidine, Tacobactam, Teceleucin, Tegaflur, Teicoplanin, Telmesteine, Temafloxacin, Temazepam, Tenitramine, Tenoic Acid, Tenonitrozole, Tenoxicam, Terpenone, Terazosin, Terbinafine, Terbutaline, Terfenadine, Terconazole, Terguride, Teriparatide, Terizidone, Terlipressin, Terodiline, Tertatolol, Testolactone, Testosterone, Tetrabenazine, Tetracaine, Tetrachloroethylen, Tetracycline, Tetramehylammonium Iodide, Tetramisole, Tetrazepam, Tertramine, Tetoxoprin, Tetrylozin, Thebacon, Thenalidine, Theodrenaline, Theophylline, Theophylline Olamine, Thiamazole, Thiamine, Thiamphenicol, Thiamylal Sodium, Thiethylperazine, Thioacetazone, Thiobutabarbital, Thioctic Acid, Thiomersal, Thiophene, Thiopropazate, Thiopproperazine, Thioridazine, Thiosalicylic Acid, Thiotepa, Thiram, Thonzylamine, Thrombin, Tiabendazole, Tiadenol, Tiamenidine, Tianeptine, Tiapride, Tiaprost, Ticlatone, Ticlopidine, Tigemonam Tigloidine, Tilactase, TILBROQUINOL; Tilidine, Tilisolol, Timiperone, Timolol, Timonanic,Tinidazole, Tinoridine, Tiocarlide, Tioclomarol, Tioconazole, Tioguanine, Tiopronin, Tiotixene, ···· · · ft · • * * · · ···»· • t ♦ · # * ·· *

Tiloxidazole, Tioxolone, Tipepidine, Tiracizine, Tiratricol, Tiropramide, Tixocortol, Tizanidine, Tobramycin, Tocainide, Tocofibrate, TocopherolTocopherylquinone, Tofenacin, Tofisopan, Tolozamide, Tolazoline, Tolbutamide, Tolciclate, Tolfenamic Acid, Tolindate, Tolmetin, Tolnaftate, Tolonidine, Toloxatone, Tolperisone, Tolpropamine, Tolrestat, Toltrazuril, Torasemide, Toremifene, Tosylchloramide Sodium, Tramadol, Tranilast, Trapidil, Trazodone, Trenbolone, Treosulfan, Trepibutone, Tretinoin, Tretinoin Tocoferil, Tretoquinol, Triacetin, Triamcinolone, Triamterene, Triazolam, Tribuzone, Trichlormethiazine, Trichlormethine, Triclofos, Triclosan, Tricylamol Chloride, Trientine, Trifluoroperazine, Trifluperidol, Triflupromazine, Trifluridine, Trifusal, Trihexyphenidyl, Trilostane, Trimazosin, Trimebutine, Trimecaine, Trmetazidine, Trimethadione, Trimethobenzamide, Trimethoprin, Trimmetozine, Trimetrexate, Trimipramine, Tripamide, Trioxysalin, Tripamide, Triptorelin, Tritiouzine, Tropicamide, Troxipidine, Trypsin, Tryptohan, Tulobuterol, Tybamate, Tymazoline, Tylosin, Tyrothricin, Ubenimex, Ubidecarenone, Ulbetasol, Undecylenic Acid, Uramustine, Urapidil, Uredofos, Ursodeoxycholic Acid, Valethamate Bromide, Valnoctamide, Valproic Acid, Valpromide, Vancomycin, Venlafaxine, Veralipride, Verbenone, Vesnarinone, Vetrabutine, Vidarabine, Vigabatrin, Viloxazine, Viminol, Vinburnine, Vincamine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine, Vilynbital, Vinpocttine, Viquidile, Virginiamycin, Visnadine, Warfarin, Xamoterol, Xenbucin, Xipamide, Xylazine, Yohimbine, Zeranol, Zidovudine, Zipeprol, Zolimidine, Zolpidem, Zonisamide, Zopiclone, Zorubicin, Zotepine, Zuclopenthixol sowie Aciclocivir, Valaciclovir, Risedronat, Pamidronate, Zolidronate, Incadronate, Ibandronate, Tiludronate.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon und darin gelöste schwer dispergierbare Substanz. Die Matrix enthält dabei vorzugsweise zumindest 30 % eines rekristallisierenden Zuckeralkohols. 45 • · · · · · ♦ · ·

* · ♦ ♦ ♦ I» IM • · * · · t ·· ·

Bevorzugt sind dabei Schmelzextrudate, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind.

Die erfindungsgemäßen Schmelextrudate zeichnen sich dadurch aus, dass die empfindlichen Substanzen in der Matrix vollkommen eingekapselt sind. Durch die Zerkleinerung des Schmelzextrudates kann im ein oder anderen Falle ein wenig Material an der Oberfläche bleiben.

Die Erfindungsgemäßen Extrudate können direkt zu Pellets oder Granulaten verarbeitet oder vermahlen werden, üblicherweise werden monolithische bzw. polynukleare Mikrokapseln erhalten.

Um Geschmacksschutz, kontrollierte Freisetzung oder Magensaftresistenz zu erlangen, können die oben genannten Partikel mit üblichen Filmmaterialien unterschiedlicher Löslichkeit überzogen werden. Dabei kommen hauptsächlich Cellulosederivate zur Anwendung.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen Gebieten Anwendung finden, wobei die Weiterverarbeitung unter Zusatz gängiger, pharmazeutischer bzw. lebensmittelrechtlich akzeptierter Hilfsstoffe und Techniken erfolgt. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Präparate als Tabletten, Dragees, Filmtabletten, oder Lös- oder Schmelztabletten, die sich im Mundraum im Speichel rasch auflösen und die gelösten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffpartikel feinst verteilt an der Mundschleimhaut anlagern und so zur Resorption bringen, zur Verfügung gestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Extrudate können aber auch direkt auf Lebensmittel aufgestreut werden, z.B. auf Brot, Joghurd, Obstbestandteile, wobei dabei dem Schutz bzw. Geschmacksschutz besondere Bedeutung zukommt.

Die genannten festen Lösungen schwer dispergierbarer Substanzen können weiter zu Brausetabletten, Kaugummis oder bukal resorbierbarer Tabletten verarbeitet werden. 46 46 • · • · • · • · * · • ·* ·»· • ♦ · t ·

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und der Zeichenfiguren, auf die sie selbstverständlich nicht eingeschränkt ist, näher erläutert. 47 • · · # I · » ι · • · · ♦ ♦ ···*·

• · ♦ · · · t » I

Beispiele: 1 Thermische Charakterisierung der Einzelsubstanzen 1.2 DSC - Analysen:

Aufgabenstellung

Zunächst sollen DSC-Analysen von einzelnen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen gezeigt werden. Von Interesse ist der Glasübergang des Zuckeralkohols beziehungsweise zu welchem Anteil dieser aus der Schmelze kristallisiert. Untersucht werden sollen im wesentlichen die Substanzen Mannitol, Sorbitol, Xylitol und Maltitol.

Durchführung

Zu diesem Zwecke wurde die einzelne Substanz in einer Menge zwischen 1-6 mg in ein DSC-Pfännchen eingewogen, im 1. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min bei zumindest 10° C über dem Schmelzpunkt geschmolzen, danach mit einer Kühlrate von 20° C/min bis zumindest 10° C unter den Glasübergang gekühlt und im 2. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min neu vermessen.

Auswertung und Darstellung der Ergebnisse

Substanz Einwaage [mg] Schmelzpunkt [°C] Schmelzbereich [°C] Mannitol 3,34 166 162-178 Xylitol 2,64 95 94-105 Sorbitol 3,061 97 84-110 Maltitol 2,64 148 143-159

Tab. 1: Daten der DSC-Analyse von verschiedenen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen 48 ·· · · ···· · · ·· • ♦ · · · · · · • ·· · · *···· • · f · * * · · ·

Substanz Glasübergang [°C] Schmelzenthalpie [J/g] Rekristallisationsgrad [%] Mannitol Kein Tg 287 100 Xylitol -19 241 0 Sorbitol 2 169 0 Maltitol 49 94 0

Tab. 2: Daten der DSC-Analyse von verschiedenen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen 1.3 Rekristallisation bei erzwungener Konvektion Aufgabenstellung

Wie bereits erwähnt wurde, hängt der Rekristallisationsanteil stark von der Konvektion des Materials ab. Somit soll die Apparatur in Abb. 3 zur Untersuchung der Rekristallisation der Einzelsubstanzen dienen und das Geschehen im Extruder simulieren.

Durchführung

Die Apparatur setzte sich aus einem Zweihalskolben oder

Dreihalskolben, der auf einer Heizplatte mit Ölbad stand, zusammen. Mit einem Thermometer wurde der Temperaturverlauf gemessen. Sobald die Substanz vollkommen geschmolzen war, wurde aufgehört zu heizen und das Material unter Rühren mit einem KPG-Rührer bei einer

Umdrehungszahl auf Stufe 2 an der Luft abgekühlt. Der

Rekristallisationsanteil wurde folgend über eine Abkühlkurve bestimmt. Mannitol kristallisierte auch ohne Rühren vollständig aus der Schmelze und musste somit nicht vermessen werden.

Auswertung und Darstellung der Ergebnisse:

Substanz Rekristallisation Xylitol Vollst. Rekristallisation Sorbitol Unvollst.. Rekristallisation Maltitol Unvollst. Rekristallisation Isomalt Unvollst. Rekristallisation

Tab. 3: Rekristallisation bei erzwungener Konvektion. 49 • · · · · ♦ · · · ♦ • ·· · · ····· · • ·· · ·· ·· · · • ·· · · · · ·· · · «« · · · · ·· ·· ·«·

Es sei darauf hingewiesen, dass auch Extrusionsversuche, beispielsweise mit Sorbitol durchgeführt wurden. Alle Materialien kristallisieren bei einer bestimmten Konvektion, allerdings nicht vollständig, wie für Xylitol angenommen wird. Mit vollständig kristallisiert soll gemeint sein, dass die bereits gebildeten Kristalle als Impfkristalle wirken und für die restliche

Kristallisation der Substanz sorgen. Bezogen auf den Extrusionsprozess würde dies bedeuten, dass die durch die Bewegung der Schnecken scherinduziert gebildeten Kristalle die vollständige Kristallisation des Stranges nach Austritt aus dem Düsenkopf bewirken. Durch eine Abkühlkurve soll Xylitol hinsichtlich dieser Eigenschaft geprüft werden. 1.4 Abkühlkurve von Xylitol Aufgabenstellung

Es soll eine Abkühlkurve von Xylitol aufgenommen werden. Die Abkühlkurve soll nur für Xylitol aufgenommen werden, weil angenommen wird, dass diese Substanz unter dem Einfluss von erzwungener Konvektion in der Lage ist, vollständig aus der Schmelze zu kristallisieren. Alle anderen Substanzen mit Ausnahme von Mannitol bilden Mischungen kristalliner und amorpher Bereiche. Bei Lagerung kann es somit zu molekularen Transportprozessen, Rekristallisation und folglich zu Instabilität der Arzneiform kommen.

Durchführung

Dazu wurden 60 g einer Schmelze von Xylitol in einem Dreihalskolben unter Rühren mit einem KPG-Rührer auf Stufe 2 an Luft gekühlt und in Abständen von einer halben bis einer Minute die Massetemperatur gemessen.

Auswertung 50 • · 9 · I · « « t • · · · · »···· • · · I I · « I ·

Es ergab sich die Ab kühlkurve in Abb. 4 als Funktion der Zeit. Ab einem bestimmten Feststoffgehalt (bei 12 min) musste das Rühren gestoppt werden, da die Masse zu viskos wurde. Xylitol blieb aber noch weitere 20 min auf 83 °C.

Es kann daraus abgeleitet werden, dass Xylitol bei einem Feststoffgehalt extrudierbar ist, bei dem der Strang nach Austritt aus der Düse vollkommen kristallisieren würde. 51 ···· · · ♦ · ·· • ♦ · · ♦ ·« »«· · ··«· * » · ♦ ♦ · • · · «· ♦ · · · · · Μ Μ Μ · « ·· ··· 2 Thermische Charakterisierung der Matrixgemische 2.1 Theoretische Lösungsvorschläge und Aufgabenstellung

Die vorgehende thermische Untersuchung der genannten Substanzen zeigte insbesondere für Mannitol und Xylitol besondere Eigenschaften. Dadurch, dass diese Substanzen entweder aus eigenem Antrieb oder unter Konvektion rekristallisieren, werden auf diesem Wege Schmelzextrudate erhalten, die bei Raumtemperatur eine bestimmte Härte erreichen und nicht kleben.

Es könnten auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang über zumindest 40 °C hergestellt werden die vergleichbare

Eigenschaften zeigen würden. Diese kristallisieren auch unter Konvektion. Beispiele dafür wären Isomalt oder Maltitol also dimere Zuckeralkohole, allerdings wäre hierbei eine vollständige Kristallisation über Schmelzextrusion nicht möglich.

Es wird angenommen, dass die eigenen Kristalle einer Substanz am besten geeignet sind, eine Kristallisation zu impfen und damit zu beschleunigen.

Der Einfluss der molekularen Transportprozesse die in einer teils amorphen, teils kristallinen Matrix stattfinden würden, könnten zu Instabilitäten (beispielsweise zum Ausschließen der empfindlichen Substanzen) führen und damit die Lagerfähigkeit deutlich verschlechtern. Für Mannitol als auch für Xylitol stellt sich zumindest unter Konvektion eine vollständige Kristallisation ein. Somit kann aus den ersten Untersuchungen eine besondere Bedeutung dieser zwei Materialien für die Einkapselung von Substanzen über Schmelzextrusion erkannt werden. Folglich sollen die weiter zu 52 • « « · # · · · ·· • «· · » «··»· « ···· · · · · · · • « · * # · ♦ · · · · ·· II Μ Μ · t ·*· untersuchenden Substanz(Matrix)gemische als Hauptbestandteil Mannitol oder Xylitol enthalten.

Bezogen auf die Verarbeitungsbedingungen sollte der Extruder entsprechend den Materialeigenschaften auf ein

Temperaturprofil eingestellt werden, bei dem die Schmelzmasse scherinduziert zur Kristallisation gebracht wird, wobei der entsprechende Feststoffanteil die vollständige Kristallisation nach Verlassen des Düsenkopfes bewirkt.

Ein Ziel der thermischen Untersuchungen der Matrixgemische muss es folglich sein, Substanzen zu finden, mit denen der Schmelzbereich von Mannitol, beziehungsweise von Xylitol, erweitert werden kann um die scherinduzierte Kristallisation während der Extrusion besser kontrollieren zu können. Enge Schmelzbereiche bewirken erhöhte Gefahr der Verstopfung des Extruders bzw. einer fehlenden Rekristallisation aufgrund eines zu geringen Feststoffanteiles und folglich keine konstante Produktqualität.

Theoretische Ansätze um dieses Ziel zu erreichen wären: rl· Fehlstellen im Kristallgitter führen zu Abweichungen von der idealen Kristallstruktur und damit zu einem verbreiterten Schmelzbereich.

Das Beimengen von niedrig schmelzenden und in der Schmelze des Hauptbestandteiles löslichen Substanzen führt zu einer Verbreiterung des Schmelzbereiches. Vergleichbar ist dieser Effekt mit dem breiten Schmelzbereich eines Polymers. Dort bewirken die bei tieferer Temperatur fließfähigen amorphen Anteile ein vorzeitiges Anlösen der kristallinen Domänen und damit die Verbreiterung. 53

Ein weiteres Ziel der folgenden Untersuchungen von Substanzgemischen sollte es sein den Schmelzpunkt der Matrix zu senken und damit die Temperaturbelastung der empfindlichen Substanzen zu verringern.

Theoretische Ansätze dafür wären:

Beimengen einer Substanz, die mit dem Hauptbestandteil ein eutektisches Gemisch bildet. rl· Beimengen niedrig schmelzender Substanzen, die als Weichmacher für den höher schmelzenden Zuckeralkohol dienen.

Verzögerte Rekristallisation durch Fehlstellen im Kristallgitter. 2.3 Matrixgemische mit Hauptbestandteil Mannitol: DSC-Analysen

Durchführung

Die zwei oder mehr Matrixbestandteile wurden gemischt und verrieben, in einer Menge zwischen 1 - 20 mg in ein DSC-Pfännchen eingewogen. Im 1. Heizlauf mit einer Heizrate von 20 °C/min bei zumindest 10 °C über dem Schmelzpunkt geschmolzen, danach mit einer Kühlrate von 20 °C/min bis 40 °C und darunter gekühlt und weiters im 2. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min neu vermessen. Zur Auswertung wurde der 2. Heizlauf herangezogen. 54: • · * · t ♦

Ml» · · ·· • · · · · • · · · · · · t · * ♦ · ♦

Mannitol 70 % - Glucose 30 %

Abb. 5 zeigt den 2. Heizlauf eines Gemisches von Glucose mit Mannitol. Der exotherme Peak zeigt eine Rekristallisation, der zweite Peak charakterisiert einen Schmelzpunkt. Rekristallisationspeak und Schmelzpeak zeigen dabei annährend den selben Wert. Glucose liegt amorph vor. Der Rekristallisationsanteil von Mannitol beträgt 100 %. Der Schmelzbereich ist stark erweitert und reicht bei einer Einwaage von nur 1,20 mg über 35 °C.

Des weiteren sollen Untersuchungen von Mannitol mit Xylitol, Sorbitol, Maltitol und Glucono-5-lacton durchgeführt werden. Die Daten sollen in folgender Tabelle dargestellt werden.

Gemisch enhaltend Einwaage [mgl Schmelzbereich Γ01 Gucono-δ -lactone 30 Gew,-% 0,991 123-170 Xylitol äquimolar 17,93 111-154 Maltitol 30 Gew.-% 2,059 113-175 Sorbitol 33 Gew.-% 11,64 120-165 Sorbitol 5 Gew.-% 2,25 149-173

Tab. 4: Zusammengefasste Daten aus den DSC-Analysen. 2.4 Matrixgemische mit Hauptbestandteil Xylitol:

Aufgabenstellung

Der Schmelzpunkt von Xylitol liegt bei 94 °C. Ziel der folgend beschriebenen Arbeiten war es, eine Möglichkeit zu finden den Schmelzpunkt weiter zu senken, um auch thermisch sehr empfindliche Substanzen auf die gewünschte Weise verarbeiten zu können. Zu diesem Zwecke soll ein Phasendiagramm von Xylitol/Mannitol aufgenommen werden. Anschließend wird nach einem eutektischen Gemisch von Xylitol/Glucono-5-lacton und Xylitol/Mannitol/Glucono-5-lacton mittels DSC-Analysen gesucht. 55: ·· · ·· ·· · % • · I I Μ «II · • · · · * · · · · ·· ·· ·· · · · · ·· · · ·· · · · ·

Durchführung

Die Substanzen wurden trocken gemischt, geschmolzen und mit der in Abb. 3 beschriebenen Apparatur unter Rühren gekühlt. Es musste bei einer Umdrehungszahl gerührt werden, bei der das Gemisch kristallisierte. Als der kristallisierende Teig zu viskos wurde, wurde manuell gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in einer Reibschale zerkleinert 2-14 mg in ein DSC-Pfännchen eingewogen und nur ein Heizlauf aufgenommen. Geheizt wurde mit 10° C/min.

Auswertung

Im Phasendiagramm wird der Peak-onset gegen den Gew.-% Anteil Mannitol aufgetragen.

Erhalten wird ein Phasendiagramm (siehe Abb. 6) . Insgesamt liegen drei Phasen vor.

Phase I: Mannitol und Xylitol liegen in fester Form vor.

Phase II: Mannitol liegt teilweise fest vor, Xylitol vollkommen geschmolzen.

Phase III: Schmelze ohne Feststoffanteil.

Ein Eutektikum liegt bei einem Xylitol-Gemisch enthaltend 12 Gew.% Mannitol vor.

Des weiteren wurde ein eutektisches Gemisch von Xylitol enthaltend 20 Gew.-% Glucono-5-lacton (Abb. 7) gefunden. In Abb. 8 ist ein Gemisch enthaltend 23 Gew.-% Glucono-5-lacton dargestellt. Bereits sichtbar ist ein zweiter Peak, nämlich der des Lactons. Der Schmelzpunkt des Gemisches beträgt 86 °C und konnte um 8 °C gegenüber reinem Xylitol gesenkt werden. Der Schmelzbereich erstreckt sich bei einer Einwaage von 7,88 mg von 70 bis 95 °C, ist also erweitert gegenüber reinem

Xylitol, was auf eine bessere Extrudierbarkeit hinweist.

Weiter gesenkt werden konnte der Schmelzpunkt von Xylitol durch ein eutektisches Gemisch von Xylitol enthaltend 9 Gew.-% Glucono-5-lacton und 10 Gew.-% Mannitol (Abb. 9). Der peak-onset ergibt 83 °C und liegt somit 11 °C niedriger als für reines Xylitol. 3 Versuche zur Schmelzextrusion 3.1 Wahl der Modellsubstanzen:

Um die Eignung des Verfahrens auf den Einsatz flüchtiger Substanzen zu testen, wurde Oleum Eucalypti als Modellsubstanz gewählt. Dieses ist, im Gegensatz zu natürlichen ätherischen Ölen, leicht zu analysieren. Das verwendete Öl enthielt als Hauptbestandteil 1,8-Cineol und als Nebenbestandteil a-Pinen.

Als Modellsubstanz für eine schwer dispergierbare Substanz wurde Glucono-delta-lacton angesehen und dient somit als Modellsubstanz für einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff.

Als zweite Modellsubstanz dient eine Lösung von Vitamin D3 in Erdnussöl. Vitamin D3 ist empfindlich gegenüber thermischer Belastung, Lichteinwirkung und Oxidation durch Luftsauerstoff. Untersucht werden soll folglich die Eignung des Verfahrens für den Einsatz empfindlicher Substanzen. Als Anti-Oxidans wurde Vitamin E-Acetat beigemengt.

Als weitere Modellsubstanz wurde Orangenöl eingesetzt. Aus Zeitgründen konnte eine Gehalts- und Homogenitätsbestimmung leider nicht durchgeführt werden. 57 • * · «« · · · 3.2 Versuchsaufbau

Der Prozess und die Anlage sollen folgendermaßen dargestellt werden (Abb. 10) . Das Matrixgemisch wird gewogen, händisch gemischt, in den Feststoffdosierer gefüllt und von dort in den Extruder eingeschleust. Die Modellsubstanzen werden über eine HPLC-Pumpe in Zonen unterschiedlichen Materialdruckes eingebracht. 3.3 Extrusionsversuche zur Einkapselung empfindlicher Substanzen

In 3.3 sollen zunächst alle Versuche dargestellt werden. In weiterer Folge soll ein detaillierter Analysenreport die Eignung des Verfahrens zur Einkapselung empfindlicher Substanzen verifizieren. 3.3.1 Darstellung der Versuche

Die folgenden Tabellen sollen die Extrusionsversuche detailliert beschreiben. Dargestellt werden sollen die Matrixmischungen, die entsprechenden Prozessparameter sowie das Temperaturprofil.

Probe Nr. Mannitol Xylitol 1 60 0 2 60 0 3 60 0 4 60 0 5 60 0 6 60 0 7 59 0 8 60 0 9 66 10 10 66 5 11 66 5 12 71 0 13 71 0 14 50 0

Glucono-d-lacton Maltodextrin 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 19 20 20 20 9 20 9 20 9 20 9 20 9 20 30 20 58 • · * • · t • ♦ * · • · * · · 15 50 0 30 20 16 50 0 30 20 17 0 71 9 20 18 0 76 9 15 19 0 80 0 20 20 10 81 9 0 21 0 80 0 20 22 0 80 0 20 23 0 80 0 20 24 0 80 0 20 25 0 71 9 20 26 0 80 0 20

Tab. 5: Matrixgemische. Alle Angaben in Gew.-%.

Probe Nr. Durchsatz [kg/h] Schnecken drehzahl fU/minl Dreh moment [Nml Material druck [bar] Oleum Eucalypti [mL/minl Apfelsinen schalenöl [mL/min] Cholecal-ciferol -Lsg [mL/minl 1 3 150 40 9 0 0 0 2 3 150 34 8 3 0 0 3 3 253 33 6 6 0 0 4 3 253 33 6 9,9 0 0 5 3 251 33 6 3 0 0 6 3 251 33 6 2 0 0 7 3 251 33 6 0 3 0 8 3 251 33 6 0 3 0 9 3 252 21 2 0 3 0 10 3 252 27 2 0 2 0 11 3 252 27 2 0 3 0 12 3 251 36 5 0 0 0 13 3 150 46 9 0 0 0 14 5 250 59 9 9,9 0 0 15 5 156 76 1 9,9 0 0 16 3 251 50 1 2 0 0 17 3 150 35 u.b. 0 0 0 18 3 68 34 51 0 0 0 19 3 150 21 8 0 0 0 20 3 150 15 0 0 0 0 21 3 251 23 8 0 0 5 22 3 251 23 8 0 0 3 23 3 150 27 8 0 0 3 24 3 150 28 9 0 0 7 25 3 150 28 8 0 0 3 26 3 148 23 10 0 0 3

Tab. 6: Prozessparameter. Die genannte Fördermenge entspricht der eingestellten Fördermenge an der HPLC-Pumpe. 59 59

• « · · • · * · *

Probe Nr. Heizzone 1 Heizzone 2 Heizzone 3 Heizzone 4 Heizzone 5 Heizzone 6 1 111 111 111 111 110 112 2 110 115 115 115 115 115 3 110 110 110 110 110 110 4 110 110 110 110 110 110 5 110 110 110 110 110 110 6 110 110 110 110 110 110 7 110 110 110 110 110 110 8 110 110 110 110 110 110 9 108 108 108 109 117 108 10 110 110 110 110 110 110 11 110 110 110 110 110 110 12 111 112 112 112 110 107 13 111 112 112 112 110 107 14 110 110 110 110 110 110 15 110 110 110 110 110 110 16 110 110 110 110 110 110 17 90 85 84 71 60 63 18 89 85 82 71 60 62 19 90 90 82 81 64 69 20 84 85 84 85 85 86 21 89 90 82 73 63 69 22 89 90 82 73 63 69 23 89 90 82 73 63 69 24 90 90 80 71 65 67 25 89 90 74 70 66 67 26 91 90 74 71 69 70

Tab. 7: Temperaturprofil. 3.3.2 Analysenreport Matrix

Die in diesem Unterkapitel beschriebenen Analysen dienen zum qualitativen Erfassen des Einflusses verschiedener Prozessparameter wie Durchsatz, Schneckendrehzahl, Temperaturprofil und der Matrixzusammensetzung auf das erhaltene Extrudat. Der Extruder versteht sich in diesem Fall als „Black Box" (Abb. 1), in dessen inneres Geschehen kein Einblick genommen werden kann. Zielsetzend ist es ein Produkt zu erhalten, welches dadurch gekennzeichnet ist dass die Matrixmaterialien zumindest einmal vollkommen geschmolzen wurden (im Extrudat liegt eine feste Lösung vorliegt). Auf diesem Wege kann die größte Menge an Substanz eingeschlossen werden.

Es wurde in allen Fällen der interessierende Parameter verändert und alle weiteren, wenn möglich, konstant gehalten. Das erhaltene Extrudat wird zerkleinert und (2-8) mg mittels DSC analysiert und interpretiert. In allen Fällen wird angenommen, dass die beigemengte einzukapselnde Substanz keinen den Prozess beeinflussenden Parameter darstellt.

Einfluss des Temperaturprofils auf das Produkt

Untersucht werden sollen die Proben 2 und 8 hinsichtlich des Einflusses des Temperaturprofils auf das beschriebene Zielprodukt. Probe 2 wurde isotherm auf einem Temperaturprofil von 115 °C extrudiert.

Abb. 11 zeigt eine DSC-Analyse von Probe 2 vor der Extrusion und Abb. 12 zeigt eine DSC nach der Extrusion im ersten Heizlauf. Klar ersichtlich ist, dass die 2 Schmelzpeaks von Glucono-5-lacton und Mannitol zu einem einzigen „verschmelzen" also bezogen auf die Empfindlichkeit der Messung eine feste Lösung vorliegt. Rückwirkend dient dies als Beweis dafür, dass das Material vollständig geschmolzen wurde.

Probe 8 wurde bei einem isothermen Temperaturprofil von 110 °C extrudiert. Das erhaltene Extrudat zeigt, wie in Abb. 13 61 ·»» * * * * ·· • « I · · · ♦ · · · • · · t· ·· · *

·· ·* · I ·» · I • t ·· » I ·· · · · dargestellt, keinen einheitlichen Peak und liegt damit mehrphasig vor. Der Vergleich der beiden Proben zeigt, dass eine Temperatursteigerung von 110 °C auf 115 °C zu einer verbesserten Effizienz der Einkapselung führen kann (es sei darauf hingewiesen, dass sich das Drehmoment der beiden Proben nur um 1 Nm unterscheidet und folglich zu nur geringfügig unterschiedlichen Temperaturgradienten führt).

Einfluss des Matrixgemisches auf das Produkt

Beschrieben werden sollen die Proben 8, 9, 10 und 13. Abb. 14 zeigt die DSC des Extrudats von Probe Nr. 13.

Die Schneckendrehzahl wurde im Gegensatz zu den Proben 8, 9 und 10 nur bei 150 U/min gehalten, weil der Materialdruck und das Drehmoment bereits relativ hoch waren. Es zeigt sich eine feste Lösung von 9 Gew.-% Glucono-5-lacton in 71 Gew.-%

Mannitol. Der geringere Anteil an niedrig schmelzenden Glucono-5-lacton führt zu einem höheren Schmelzpunkt. Der Schmelzbereich beginnt erst bei 120 °C. Trotzdem liegt eine feste Lösung vor. Zurückzuführen kann man dies auf höhere

Temperaturgradienten durch höhere Viskosität der Schmelzmasse. Der Einfluss von Druck sollte auch angedacht werden. Es zeigen sich keine weiteren identifizierbaren Phasenübergänge in Probe 13.

Probe Nr. 9 (Abb. 15) enthält 10 Gew.-% Xylitol, 9 Gew.-%

Glucono-5-lacton, 20 Gew.-% Maltodextrin und 61 Gew.-%

Mannitol und zeigt einen breiten und schon bei 100 °C beginnenden Schmelzbereich.

Die DSC-Analyse zeigt ein mehrphasiges System. Es sind mehrere Unstetigkeiten zu sehen. Die Matrix wurde nicht vollkommen geschmolzen. Es konnten keine definierten Zersetzungsprodukte festgestellt werden.

Probe 9 kristallisierte nach Austritt aus dem Extruder nur sehr langsam aus. Es wird daher angenommen, dass sich der Xylitol-Anteil sich nur langsam verfestigt. In Probe 9 liegt Xylitiol kristallin vor, weil kein Glasübergang zwischen -20° C und 0° C gefunden werden konnte.

Bei Probe 10 ( Abb. 16) wurde der Xylitol-Anteil auf 5 Gew.-% gesenkt und der Anteil Mannitol entsprechend erhöht. Es bildet sich eine feste Lösung mit einem einheitlichen Peak und einem Schmelzbereich beginnend bei 109° C, also 10° C höher als vergleichsweise in Probe 9 aus. Da der Schmelzbereich auch von der Einwaage abhängt wurde darauf geachtet, dass diese nur gering voneinander abweichen. Es sind keine

Zersetzungsprodukte der Matrix nachweisbar.

Allgemein kann festgestellt werden, dass ein niedrig schmelzendes Matrixgemisch bei unveränderten Prozessparametern nicht zwangsläufig zu einer homogeneren Matrix im Endprodukt führt.

Einfluss der Schneckendrehzahl auf das Produkt

Verglichen werden sollen die Proben 14 und 15.

Bei Probe 14 (Abb. 17) wurde die Schneckenumdrehungszahl bei 250 Umin"1 und bei Probe 15 (Abb. 18) bei 150 Umin"1 gehalten. In beiden Fällen liegt keine feste Lösung vor. Allerdings ist ist der Peak in Abb. 17 (Probe 14) deutlich einheitlicher als jener in Abb. 18 (Probe 15). Höhere Umdrehungszahl der Schnecken bedeutet höheren Druck und höhere Temperaturgradienten im Extruder. Es ist ersichtlich, dass ein größerer Anteil der Matrix von Probe 14 geschmolzen wurde als vergleichsweise in Probe 15.

Folgend sollen noch die Extrudate, die als Hauptbestandteil

Xylitol enthält beschrieben werden. Probe 18 (Abb. 19) enthält 9 Gew.-% Glucono-5-lacton, 20 Gew.-% Maltodextrin und 71 Gew.-% Xylitol und zeigt kein einphasiges System. Es wurde bei der thermischen Charakterisierung der Substanz(Matrix)gemische gezeigt, dass sich eigentlich ein eutektisches Gemisch bilden sollte. Das höher schmelzende Glucono-5-lacton löst sich voraussichtlich zu langsam in der Xylitol-Schmelze. Abb. 20 zeigt Probe 24 bestehend aus 20 Gew.-% Maltodextrin und 80 Gew.-% Xylitol. Es bildet sich wie zu erwarten ein einheitlicher Schmelzpeak von Xylitol. Es wurden keine tief liegende Glasübergänge (Abbauprodukte von Maltodextrin) gefunden. 3.3,3 Analysenreport der einzuschließenden Substanzen

Untersucht werden sollen die Proben 2-6 auf deren Gehalt an Oleum Eucalypti und die Effizienz der Einkapselung und hinsichtlich

Die Proben 22-25 sollen hinsichtlich Zersetzungsprodukte, Gehalt, Effizienz der Einkapselung und Homogenität von Vitamin D3 analysiert werden.

Die Ergebnisse sollen hier zusammengefasst werden. ätherische Öle

In den Proben 2-7 sollte der Gehalt an α-pinen, 1,8-Cineol und Oleum Eucalypti mittels HS/GC/MS bzw. HS/GC/FID bestimmt werden Die Ergebnisse werden nochmals in Tabelle 22 und 23 zusammengefasst.

Probe Gehalt Oleum [Gew.%] 2 5,07 3 4,96 4 3,99 5 5,08 6 7,63

Tab. 8: Gehalt an a- Pinen, 1,8-Cineol und Oleum Eucalypti in Proben 2-7

mittele HS/ßP./MS

Der Strang von Probe 2 wurde zerkleinert, und in einem geschlossenen Vial auf einer Temperatur von 80 °C für eine halbe Stunde gehalten und danach die Gasphase mittels Gaschromatographie vermessen. Es wurden keinerlei flüchtige Bestandteile aus der Matrix freigesetzt, was auf eine hohe Effizienz der Einkapselung schließen lässt.

Vitamin P3

Alle Peaks im Chromatogramm konnten identifiziert werden. Es wurden somit keinerlei Zersetzungsprodukte gebildet. Zusätzlich gleichen sich die Verhältnisse von Cholecalciferol zu Tocopherol-Acetat der nicht extrudierten öligen Formulierung mit den Verhältnissen in den extrudierten Proben. In Tabelle 9 wird der Gehalt an Vitamin D3 nocheinmal zusammengefasst werden.

Probe Nr. Gehalt Cholecalciferol [mg/g] 22 0,44 23 0,59 25 0,47

Tab. 9: Gehalt von Vitamin D3 in den Proben 22, 23 und 25. • · · · · · ♦ • · · · ·· ··· I · · · I · · ·

Feste Lösung

Zur Ermittlung, ob das Verfahren dazu dienen kann, feste Lösungen schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe herzustellen dient Glucono-delta-lacton als Modellsubstanz.

Beispiel:

Ein Gemisch enthaltend 20 Gew. % Glucono-delta-lacton, 60 Gew. % Mannitol und 20 Gew. % Maltodextrin wurde mit einem Durchsatz von 3 kg/h in einem gleichsinnig drehenden Doppelschneckenextruder mit 6 Temperaturzonen (Werner und Pfleiderer Serie ZSK 25 eingebnracht.

Temperatureinstellungen der Heizzonen (in 0 C):

Heizzone 1 Heizzone 2 Heizzone 3 Heizzone 4 Heizzone 5 Heizzone 6 110 110 115 115 115 115

Das Material verfestigte sich innerhalb der ersten Minute nach Austritt aus dem Extruder.

Die Diagramme 11 und 12 zeigen DSC-Analysen des Gemisches vor und nach der Extrusion. Die eingestellten Temperaturen der einzelnen Heizzonen liegen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Gemisches. Dennoch bildet sich eine feste Lösung von Glucono-delta-lacton in einer Matrix von 60 Gew.% Mannitol und 20 Gew.% Maltodextrin aus (Einheitlicher Schmelzpeak in der DSC).

Claims (25)

1. 9 9 9 · · · · · t%r ·· · · ····· ÖO ·· · ·· * · · Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen in einer Matrix enthaltend Zucker, Zuckeralkohole und/oder Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit ein oder mehreren Temperaturzonen, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mit den einzuschließenden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei derdie Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon den Extruder in teilweise geschmolzenen Zustand verlassen.
2. 2. Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix bestehend aus A) Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerersatzstoffe, oder Mischungen davon B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können und C) Hilfsstoffen, wobei die Matrix mit den einzukapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A teilweise geschmolzen vorliegt.
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichent, dass die Substanzen mit der Matrix enthaltend zumindest 20 Gew. % eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes, vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche und oder schlecht dispergierbare, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, Vitamine sowie Öle, Fette oder Wachse, sind.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Mannitol, Xylito^ Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lactitol, Mono-,Di- und Trisaccharide, insbesondere Glucose oder Fructose, oder Mischungen hievon enthält.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein Polysachcharid, insbesondereMaltodextrin, modifizierte Stärke, oder Mischungen hievon enthält.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix dein Inneren Ester einer Säure insbesondere Glucono-delta-lacton enthält.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Emulgatoren, insbesondere Zuckerester, Lecithin, oder Mischungen hievon enthält.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix unabhängig voneinander 30-90 % vorzugsweise 50-80 %, rekristallisierenden Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, 5-50 %, vorzugsweise 10-30 %, den inneren Ester einer organischen Säure, 0-55 %, vorzugsweise 10-30 %, eines Polysaacharides, insbesondere eines Hydrolyseproduktes von Stärke oder einer modifizierten Stärke enthält.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ohne vorheriges Aufschmelzen mit den Substanzen vermischt wird.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matix, mit den Substanzen bei einem Materialdruck von zumindest 1 vorzugsweise mindestens 5 bar vermischt werden.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichenet, dass die entsprechenden Zuckeralkohole über erzwungene Konvektion im Extruder zur Kristallisation gebracht werden. §8 •« ·«·· *· • · · · · · « 4 I · ·· • * · · ♦ ·
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrusion unter dem Schmelzpunkt des Matrixgemisches extrudiert wird.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als zu verkapselnde Substanzen polyungesättigte Fettsäuren, omega-Fettsäuren, Fischöle, Vitamine, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe, ätherische Öle, sowie Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen oder Vitaminen, insbesondere Vitamin D und Vitamin K in Ölen, Fetten oder Wachsen, ölige Lösungen lipophiler Wirkstoffe, oder Mischungen hievon, eingesetzt werden.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüch 2 bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass bei einem Temperaturprofil· extrudiert wird, bei dem die Komponenten A und B teilweise geschmolzen vorliegen.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2- 15 dadurch gekennzeichnet, dass unter dem Schmelzpunkt des homogenen Gemisches von Komponente A und B extrudiert wird.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16 dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile der Komponente A eine feste Lösung bilden in der die Substanzen dispergiert sind.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile der Komponente A mit der Komponente B eine feste Lösung bilden in der die Substanzen dispergiert sind.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixbestandteile eine feste Lösung bilden in der die Substanzen dispergiert sind.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 19, dadurch gekennzeichent, dass als Komponente A ein rekristallisierender Zuckeralkohol verwendet wird. /
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 20 dadurch gekennzeichnet, dass als die Komponente A aus einem rekristallisierenden Zuckeralkohol und Fructose, Glucose, \ Isomalt, Maltitol, Maltose, und dem Inneren Ester einer Säure gebildet wird.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente B Maltodextrine oder modifizierte Stärken verwendet werden.
23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichent, dass als Extruder ein gleichsinnig drehender Zweischneckenextruder verwendet wird.
24. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Extrudat während oder nach dem Abkühlen zerkleinert..
25. 25. Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zuckeralkohole, verkapselten Substanzen.