AT501621A1

AT501621A1 - Zusammensetzungen zur verwendung bei der vorbeugung und behandlung der alzheimer- erkrankung

Info

Publication number: AT501621A1
Application number: AT0043805A
Authority: AT
Original assignee: Mattner Frank Dr; Schmidt Walter Dr
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2005-03-15
Publication date: 2006-10-15
Also published as: WO2006097416A1

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen zur Verwendung zur Prävention und Behandlung von Alzheimer-Krankheit (Alzheimer Disease, AD).

Das Amyloid-ß-Peptid (Aß) spielt bei der Neuropathologie von Alzheimer-Krankheit (AD) eine zentrale Rolle (Roher et al. 1993; PNAS 90:10836). Familiäre Formen der Krankheit wurden mit Mutationen im Amyloid-Präkursor-Protein (APP) und den Presenilin-Genen in Verbindung gebracht. Mit dieser Krankheit verbundene Mutationen in diesen Genen führen zu einer vermehrten Produktion der 42-Aminosäure-Form des Peptids (Aß42), welches die vorherrschende Form ist, die man in den Amyloid-Plaques von Alzheimer-Krankheit findet. Ein Tiermodell für die Krankheit ist im Handel erhältlich. Die PDAPP-transgene Maus, die mutiertes humanes APP überexprimiert (worin die Aminosäure an der Position 717 F anstelle von V ist), entwickelt fortschreitend viele der neuro-pathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit in Alters-und Gehirn-abhängiger Weise (Games et al. 1955; Nature 373:523).

Eine viel versprechende Strategie wurde unter -Verwendung der Apherese-Technologie entwickelt, indem man Aß42 spezifisch aus dem Individuum, bei dem AD vorliegt oder ein Risiko für AD besteht, entfernt (PCT/AT2004/000311).

Es wurden bereits Impf-Studien mit einem „normalen", nicht auf Mimotop-basierenden Vakzin durchgeführt. Transgene Tiere wurden entweder vor dem Einsetzen von AD-Typ-Neuropathologien (6 Wochen) oder in einem späteren Alter (11 Monate) mit aggregiertem Aß42 immunisiert: Die Immunisierung junger Tiere verhinderte die Entwicklung von Plaque-Bildung, Neuriten-Dys-trophie und Astrogliose. Die Behandlung älterer Tiere verringerte AD-artige Neuropathologien deutlich. Dieser experimentelle Impf-Ansatz induzierte die Entwicklung von Antikörpern gegen Aß42, die die Blut-Hirn-Schranke überqueren können und Amyloid-Plaques angreifen können (Schenk et al. 1999; Nature 400:173). Die Plaques werden danach mittels mehrerer Mechanismen, einschließlich Fc-Rezeptor-vermittelter Phagozytose, entfernt (Bard et al. 2000; Nature Med. 6:916). Dieses Vakzin konnte auch Gedächtnis-Defizite verzögern (Janus et al. 2000; Nature 408:979).

Eine sehr viel versprechende Immunisierungstherapie für AD wird seit gegen Ende des Jahres 1999 in klinischen Versuchen erprobt. Man nimmt an, dass die Immunisierung das Immunsystem ver-

NACHGEREICHT

• · · · ··· • t · · · · • · · · · · ·· ·· —. *2 ~~

anlasst, die Plaques anzugreifen und diese Ablagerungen aus dem betroffenen humanen Gehirn zu entfernen, obwohl der zugrunde liegende präzise Mechanismus noch genauer charakterisiert werden muss.

Diese klinischen Versuche wurden von der pharmazeutischen Firma Elan in Verbindung mit ihrem Unternehmenspartner, American Home Products, durchgeführt (therapeutisches Vakzin AN-1792, QS21 als Adjuvans). Die Versuche der Phase I wurden im Jahr 2000 erfolgreich abgeschlossen. Die Versuche der Phase II wurden gegen Ende des Jahres 2001 begonnen, um die Wirksamkeit bei einer Gruppe von Patienten mit schwacher bis moderater AD zu testen.

Nun wurden diese Versuche der Phase II aufgrund einer Nervenentzündung bei mehreren Patienten dauerhaft abgebrochen (Editorial 2002 „Insoluble problem?" Nature Med. 8:191). Zu den Symptomen zählten aseptische Meningoenzephalitis, die zu einem sofortigen Stopp dieser weltweiten Versuche führte. Im schlimmsten Fall zeigt sich, dass betroffene Patienten eine Autoimmun-Antwort hervorbringen - ein Risiko, das vielen Immuntherapien innewohnt. In Anbetracht der Allgegenwärtigkeit von APP,. welches natürlich gemeinsam mit seinem proteolytischen Produkt antigene Determinanten trägt, waren Autoimmun-Komplikationen vorhersehbar. In jüngerer Zeit konzentrierten sich zusätzliche Studien auf das Wesen der aggregierten, durch eine Aß42-Immunisierung induzierten Antikörper (bei Menschen und Mäusen), welche zeigten, dass die meisten Antikörper eine kleine Domäne zwischen Aminosäure 4 und 10 von Aß42 (Aß4-10) erkennen. Die Maus-Antikörper konnten die Aß-Fibrillogenese blockieren und zerbrachen vorher existierende Aß -Fasern (McLaurin et al. 2002; Nature Med. 8:1263). Interessant ist, dass humane Antikörper nicht mit APP, das an der Oberfläche von Zellen freiliegt, oder mit irgendeinem anderen nicht-aggregierten proteolytischen Produkt des Präkursors reagieren (Hock et al. 2002; Nature Med. 8:1270). Zwischen Human- und Maus-Seren wurde ein deutlicher Unterschied beobachtet: Im Gegensatz zu humanen Antikörpern, detektieren Maus-Antikörper monomeres, Oligomeres und fibrilläres Aß. Dies ist von Bedeutung und kann eine Voraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit sein, da sich die Beweise häufen, dass kleine Oli-gomeren von Aß, die von humanem anti-Aß nicht erkannt werden, die toxischen Haupt-Akteure bei der Krankheit "d-· {TJa1 ‘ih Qt al._ nachgereicht 2002; Nature 416:535) . Somit ist die Immunisierung mit einem Vakzin, das die ß-Amyloid-Aminosäuren 4-10 (anstelle von aggregiertem Aß42) enthält, eine potenziell neue Strategie. Obwohl man die Wirksamkeit nicht kennt, kann diese Strategie auch auf Autoimmun-Probleme treffen, da Patienten mit einem (linearen B-Zellen)-"Selbst"-Epitop direkt immunisiert werden sollen.

Daher besteht noch immer ein dringender Bedarf an neuen und alternativen Strategien für die Behandlung oder Prävention von AD, die zusätzlich oder alternativ zu anderen Methoden verwendet werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I)

RiXÄXaXiXsXeXvXel^ (I) , worin XI E oder D ist; X2 H ist; X3 I, L, V oder A ist; X4 I, L, V oder A ist; X5 I, L, V oder A ist; X6 E oder D ist; X7 F oder Y ist; X8 I, L, V oder A ist; und Xi bis X8 kovalent durch Peptid-Bindungen gebunden sind;

Ri und R2 geeignete N- und C-terminale Gruppen des durch Xi bis X8 definierten Peptids sind; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit (AD) bei einem Patienten. Die Aminosäurereste der Formel (I) sind im Einbuchstaben-Code angeführt, d.h. H ist His, I ist Ile, L ist Leu, V ist Val, A ist Ala, E ist Glu, D ist Asp, F ist Phe und Y ist Tyr.

Mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein peripherer Senkungs(„peripheral sink")-Effekt zur Verringerung der Aß-Menge im Gehirn erreicht werden. Der „periphere Senkungs"-Effekt als Mechanismus zur Reduktion der Aß-Menge im Gehirn wurde ursprünglich von DeMattos et al. im Jahr 2001 beschrieben (PNAS 98:8850). Es zeigte sich, dass der monoklonale Antikörper (mAk) 266 (anti-Aß, Domäne 13-28) das gesamte Plasma-Aß, das in APP-transgenen (PDAPP) Mäusen vorhanden war, rasch absonderte und eine große Ansammlung von vom Gehirn stammendem Aß im Plasma bewirkte. Weiters ergab eine chronische parenterale nachgereicht ·· - *4 _· ···· • · · ·

Behandlung mit mAk 266 zu einer wesentlichen Unterdrückung der Aß-Ablagerung im Gehirn, wodurch die AD-artige Pathologie durch eine Änderung der Aß-Clearance vom ZNS zum Plasma unterdrückt wurde. Es konnte keine Bindung von mAk 266 an Aß-Ablagerungen im Gehirn detektiert werden. Die Verabreichung (i.v.) von 500pg mAk 266 an PDAPP-Mäuse führte zu einer 1000-fachen Erhöhung im Plas-ma-Aß, wobei bis zum Tag 4 der maximale Spiegel erreicht wurde. Die parenterale Verabreichung von mAk 266 veränderte das Aß-Gleichgewicht zwischen den zentralen (ZNS) und peripheren (Plasma) Kompartimenten. Frühere Studien zeigten den raschen Transport von exogenem Aß zwischen ZNS und Plasma. Kürzlich wurden effiziente Rezeptor-vermittelte Transportmechanismen für Aß an der Blut-Hirn-Schranke berichtet.

DeMattos et al. bestätigten ihre eigenen Ergebnisse im Jahr 2002 (Science 295:2264, Journal of Neurochem 81:229). Weiters wiesen sie nach, dass die Größe der Plasma-Aß-Steigerung in hohem Maße mit der Amyloid-Last im Hippocampus und der Cortex von PD-APP-Mäusen korrelierte. Matsuoka et al. beschrieben eine ähnliche Wirkung, wenn entweder Gelsolin oder das Gangliosid GM1 verwendet wurde, um Plasma-Aß abzusondern (Matsuoka et al. 2003, Journal of Neuroscience 23:291). Gelsolin und GM1 waren besonders wirksam, wenn relativ junge Mäuse für Versuche verwendet wurden. Es wurde vermutet, dass Verbindungen, die Aß in der Peripherie (Blut) spezifisch binden, klinisch wirkungsvoll sein könnten.

Es wurde beschrieben (PCT/AT2004/000311), dass das kleine 17mere Peptid 1208 (FGFPEHLLVDFLQSLSC) Aß-Peptide in vitro binden kann. Eine Wirkung in vivo oder jegliche pharmazeutische Wirkungen bei Verabreichung an ein Individuum, insbesondere an Menschen, die AD haben oder bei welchen ein Risiko für AD besteht, wurden nicht nachgewiesen.

Mit der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen gemäß der Formel (I), die aus dem Peptid FGFPEHLLVDFLQSLSC und seinen Derivaten, die vergleichbare Auswirkungen auf Aß42 in vivo aufweisen (d.h. in Bezug auf die periphere Senkungs-Wirksamkeit), entwickelt wurden, vorgesehen, damit sie einem Individuum, insbesondere Menschen, die AD haben oder bei denen ein Risiko für AD besteht, in einer Menge, die wirksam ist, um die Aß-Menge in Gehirnen zu verringern, verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt unter Ausnützung des peripheren Senkungs-Effekts. Daher

NACHGEREICHT

• ···· · ·· · ·· • · · ♦ · · • · · · ··· ·· ··· wird jedes pharmazeutische Präparat, das die Verbindung (I) auf-weist, vorzugsweise peripher verabreicht. Um eine Langzeitwirkung der peripheren Absenkung zu erreichen, welche in vielen Fällen bevorzugt ist, kann eine Retard- oder Depot-Form der Verbindung (I) vorgesehen und dem Patienten verabreicht werden. Solche Retard- oder Depot-Formen, die eine langsame Freisetzung ermöglichen, sind für den Fachmann gut verfügbar und können, je nach den spezifischen physiko-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften einer bestimmten Verbindung gemäß Formel (I) leicht optimiert werden. Üblicherweise sind Ri und R2 für die vorliegende Erfindung nicht von kritischer Bedeutung; diese Reste sollten in einer Form vorhanden sein, die die Wirkung des Kerns der Verbindung der Formel (I) mit Aß42 im Körper (räumlich und physiologisch) nicht wesentlich stört. Daher sollten Ri und R2 nicht zu groß sein. Als Faustregel werden Rx und R2 so ausgewählt, dass sie zu einem Molekül mit denselben oder ähnlichen Bindungsmerkmalen (Bindungsaffinität, Bindungsstärke) gegenüber Aß42 führen wie Peptid 1208 (eine Bindungsaffinität, die in derselben Größenordnung oder besser, vorzugsweise nicht weniger als 50% von Peptid 1208, ist). Vorzugsweise sind Rx und R2 Aminosäurereste, Peptide oder Polypeptide, die kovalent durch Peptidbindungen mit dem durch Xi bis X8 definierten Peptid verbunden sind. Die Verbindung gemäß Formel (I) ist dann ein Peptid, das vorzugsweise aus den 20 natürlichen und universell vorkommenden Aminosäureresten besteht.

Wenn die Verbindung gemäß Formel (I) einen N- oder C-termi-nalen Cystein(C)-Anteil umfasst, kann die pharmakologische Handhabung der Erfindung, die Produktion der Verbindung und die Bindungswirksamkeit an Aß42 signifikant verbessert werden. Es ist daher bevorzugt, dass Rx und/oder R2 einen N- oder C-terminalen Cystein(C)-Anteil umfassen.

Obwohl es in vielen Fällen bevorzugt ist, dass die Verbindung gemäß Formel (I) als klein-molekularer Arzneistoff vorgesehen wird, können auch andere Formen der Verbindung in größerer Form vorgesehen werden, z.B. an größere Moleküle gekoppelt oder sogar an (kleine) Oberflächen gebunden, wodurch eine auf das Individuum aufzutragende Suspension gebildet wird. Dies könnte besonders für Retard-Formen gewählt werden, wobei die Verbindung gemäß Formel (I) langsam freigesetzt wird, bei-

NACHGEREICHT • · • ·

• · · · ··· · ······ ; • · · · · · * *· ·· _ ·£ _f·· spielsweise durch Hydrolisierung einer Linker-Bindung an solche größere Moleküle oder Oberflächen in vivo. In solchen Fällen sind Rx und/oder R2 so entworfen, dass sie geeignete Linker-Gruppen oder andere funktionelle chemische Gruppen aufweisen, die eine kovalente oder starke elektrostatische Bindung an die größeren Moleküle oder Oberflächen ermöglichen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen Ri und/oder R2 chemische Linker-Gruppen zur Befestigung von pharmazeutischen Trägern oder pharmazeutisch aktiven Verbindungen. Anderseits können Ri und/oder R2 auch eine einfache chemische Gruppe, wie Methyl, Ethyl, Acetyl, Formyl u. dgl., oder sogar ein Wasserstoffatom (je nach dem ionischen Zustand der terminalen Aminosäure-Gruppe) sein, wodurch ein N-Terminus und/oder ein C-Terminus mit Xi (NH2 oder NH3+) und/oder X8 (COO~ oder COOH) gebildet wird.

Bei bevorzugten Verbindungen gemäß Formel (I) ist oder umfasst Ri eine Aminosäure oder ein Peptid ausgewählt aus der Gruppe P, FP, GFP, FGFP, CP, CFP, CGFP, CFGFP oder CFGFP. Bei bevorzugten Verbindungen gemäß Formel (I) ist oder umfasst R2 eine Aminosäure oder ein Peptid ausgewählt aus der Gruppe Q, QS, QSL, QSLS, QC, QSC, QSLC oder QSLSC.

Wie bereits erwähnt, ist das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung als Arzneitmittel mit langsamer Freisetzung in Bezug auf die Verbindung der Formel (I) vorgesehen. Bevorzugte Formen der Verabreichungen umfassen die intravenöse, subkutane, orale, intramuskuläre oder mukosale Verabreichung.

Geeignete pharmazeutische Träger, Additiva, Formulierungen, Dosierungen und Anwendungsmittel stehen dem Fachmann zur Verfügung.

Vorzugsweise enthält das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung ein Peptid, das ausgewählt ist aus FGFPEHLLVDFLQSLS, GFPEHLLVDFLQSLS, FPEHLLVDFLQSLS, PEHLLVDFLQSLS, EHLLVDFLQSLS, FGFPEHLLVDFLQSL, FGFPEHLLVDFLQS, FGFPEHLLVDFLQ, FGFPEHLLVDFL, FGFPDHLLVDFLQSLS, GFPDHLLVDFLQSLS, FPDHLLVDFLQSLS, PDHLLVDFL-QSLS, DHLLVDFLQSLS, FGFPDHLLVDFLQSL, FGFPDHLLVDFLQS, FGFPDHLLVD-FLQ, FGFPDHLLVDFL, GFPDHLLVDFLQSL, FPDHLLVDFLQS, GFPDHLLVDFLQS, PDHLLVDFLQ, FPDHLLVDFLQ, DHLLVDFLQ, GFPDHLLVDFLQ, GFPEHLLVDFL-QSL, FPEHLLVDFLQSL, GFPEHLLVDFLQS, PEHLLVDFLQSL, GFPEHLLVDFLQSL, PEHLLVDFLQ, FGFPEHLLVEFLQSLS, GFPEHLLVEFLQSLS, FPEHLLVEFLQSLS, PEHLLVEFLQSLS, PEHLLVEFLQSL, FGFPEHLLVEFLQSL, fTlyr.FT,OS.

[ nachgereicht FGFPEHLLVEFLQ, FGFPEHLLVEFL, GFPEHLLVEFLQSL, FPEHLLVEFLQSL, FGFPEHLLVEFLQSLS, FFPEHLLVEFLQSLS, FGFPEHLLVEFLQSS, FGPEHLLVEFL-QSLS, ein Peptid, worin X3X4X5 für LLV, ILV, ALV, LLL, III, AAA,

AAV oder VAA steht, FGFPEHLLVEYLQSLS, FGFPEHLLVDYLQSLS, FGFPD-HLLVEYLQSLS, GFPEHLLVDYLQSLS, FPEHLLVDYLQSLS, PEHLLVDYLQSLS, FGFPEHLLVDYLQSL, FGFPEHLLVDYLQS, FGFPEHLLVDYLQ, FGFPEHLLVDYL, GFPEHLLVDYLQSL, FPEHLLVDYLQSL, FPEHLLVDYLQS, PEHLLVDYLQSL, PEHLLVDYLQS, PEHLLVDYLQ, FGFPEHLLVDFIQSLS, FGFPEHLLVDFAQSLS, FGFPEHLLVDFVQSLS, FGFPEHLLVDFX„QSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; GFPEHLLVDFX8QSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FPEHLLVDFX8QSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; PEHLLVDFXeQSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFX8QSL, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFX8QS, worin X8der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFX8Q, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFXe, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; Fragmente dieser Peptide mit vergleichbarer Bindungsstärke an Aß42; und/oder Derivate dieser Peptide, die einen Aminosäure-Austausch in Xi zu X8 aufweisen, wie in Anspruch 1 definiert, und/oder mindestens einen Aminosäure-Austausch, -Deletion oder -Insertion in Rx und R2, wobei dieser Austausch, diese Deletion oder Insertion die Bindungsstärke an Aß42 nicht beeinträchtigt.

Gemäß einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat vor, welches Verbindungen mit der Formel (I), wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

Außerdem sieht die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel (I), wie oben definiert, vor, vorzugsweise die Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme des Peptids 1208 (FGFPEHLLVDFLQSLSC).

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden Beispiel und in den Figuren weiter beschrieben, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein.

Fig. 1 zeigt eine Kompetition der Aß42-Bindung an 1208-BSA;

Fig. 2 zeigt die Wirkung des Peptids 1208 in vivo;

Fig. 3 zeigt die Wirkung des Peptids 1208 auf die Aß42-Menge

·· ···· • ♦ • · • · • · ·« ·♦ 9 9 w ·· ·♦· im Gehirn.

Beispiele: 1.: Bindungswettbewerbs-Studien

Mit den vorliegenden Beispielen werden Bindungs-Studien des Peptids 1208 und N-terminal trunkierter Versionen von Peptid 1208 durchgeführt, wie in W02004/062556 A beschrieben.

Die folgenden Peptide wurden in Bezug auf einen Bindungswettbewerb getestet:

Peptid Wettbewerb FGFPEHLLVDFLQSLSC groß CFGFPEHLLVDFLQSLS groß GFPEHLLVDFLQSLSC groß PEHLLVDFLQSLSC mittel HLLVDFLQSLSC keiner

Trunkierungen mehrerer N- und C-terminaler Aminosäurereste im Peptid 1208 können noch immer Aß-Peptide binden. Fig. 1 zeigt, dass lösliches Peptid 4071 (Aminosäuresequenz identisch mit Peptid 1208) mit Aß42 um die Bindung an BSA-gekoppeltes, Platten-ge-bundenes Peptid 1208 stark konkurriert und somit die Bindung von Aß42 an 1208-BSA inhibiert. Das Peptid 4074 (1 N-terminale Aminosäure fehlt, GFPEHLLVDFLQSLSC) konkurriert auf ähnliche Weise, das Peptid 4075 (3 N-terminale Aminosäuren fehlen, PEHLLVDFLQSL-SC) konkurriert schlechter, das Peptid 4076 (5 N-terminale Aminosäuren kürzer, HLLVDFLQSLSC) konkurriert praktisch gar nicht (wie ein nicht-verwandtes Kontroll-Peptid) mit Aß42 um die Bindung an Platten-gebundenes 1208-BSA.

Weiters bindet das Peptid 1208 nicht nur Aß42 im ELISA, sondern detektiert spezifisch Aß-Ablagerungen im Gehirn von gealterten APP-transgenen Mäusen. 2.: Bindung von Aß-Peptiden in vivo

Es zeigte sich auch, dass das kleine Peptid 1208 auch Aß-Peptide in vivo bindet (vgl. Fig. 2): APP-transgenen Mäusen wurde entweder PBS (Maus 75, 100μ1 i.v.) oder Peptid 1208 (Maus 83, 100pg Peptid 1208 in 100μ1 PBS i.v.) injiziert. Die Blutspiegel von Aß42 wurden 1 h nach der Injektion untersucht: Während der Spiegel von Peptid Aß42 bei der Maus, der nur PBS injiziert worden war, kaum beeinflusst war, war die Menge an Aß42 bei der Maus, der Peptid 1208 (in PBS) injiziert worden war,

NACHGEREICHT etwa 8-fach erhöht. 3.: Peripherer Senkungs-Effekt der vorliegenden Erfindung bei Mäusen

Danach wurde die Wirkung von wiederholten Injektionen des Peptids 1208 auf die Aß42-Menge im Gehirn von APP-transgenen Mäusen untersucht (vgl. Fig. 3) . Den APP-transgenen Mäusen wurde entweder 5x innerhalb von 3 Monaten PBS (Maus 26, ΙΟΟμΙ i.v.), oder Peptid 1208 (Maus 82, 100pg Peptid 1208 in PBS i.v.) injiziert. 24 h nach der letzten Injektion wurden die Mäuse getötet, und der Spiegel der gesamten Aß40/42-Menge im Gehirn wurde bestimmt. Fig. 3 zeigt eine starke qualitative Abnahme der Aß40/42-Plaque-Last (in einem nicht-quantitativen spezifischen ELISA gemessen) .

Insgesamt zeigen diese Daten, dass das Peptid 1208 („Deple-tin") und seine Analoga und Derivate Aß-Peptide im Blutstrom absondern können, womit sie das Blut-Gehirn-Gleichgewicht von Aß beeinflussen: Das Abfließen von Aß-Peptiden vom Gehirn zum Blut verringert schließlich die Gesamtmenge von Aß im Gehirn.

NACHGEREICHT

Claims

·· ·♦ ·· ft · · · · l · · · ♦·· ι · · ♦ · < fr · · · · « tfr ·· ·· ·· • ··· ···· - io - Patentansprüche: 1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) 1*1X1X2X3X4X5X6X7X81*2 (I), worin XI E oder D ist; X2 H ist; X3 I, L, V oder A ist; X4 I, L, V oder A ist; X5 I, L, V oder A ist; X6 E oder D ist; X7 F oder Y ist; X8 I, L, V oder A ist; und Xi bis X8 kovalent durch Peptid-Bindungen gebunden sind; Ri und R2 geeignete N- und C-terminale Gruppen des durch Xx bis X8 definierten Peptids sind; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit (AD) bei einem Patienten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 Aminosäurereste, Peptide oder Polypeptide sind, die durch Peptidbindungen kovalent an das durch Xi bis X8 definierte Peptid gebunden sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und/oder R2 einen N- oder C-terminalen Cystein(C)-Anteil umfassen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und/oder R2 chemische Linker-Gruppen zur Befestigung pharmazeutischer Träger oder pharmazeutisch aktiver Verbindungen aufweisen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Aminosäure oder ein Peptid, ausgewählt aus der Gruppe P, FP, GFP, FGFP, CP, CFP, CGFP, CFGFP oder CFGFP, ist oder aufweist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Aminosäure oder ein Peptid, ausgewählt rNACHGEREICHT I ·· ♦· ·♦ • · • · • · • · ·♦ ·· • · • ··· • · · • · · ·· - 11 • ···· ·· · • · • · • · · ··· ·· aus der Gruppe Q, QS, QSL, QSLS, QC, QSC, QSLC oder QSLSC, ist oder aufweist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Arzneistoff mit langsamer Freisetzung in Bezug auf die Verbindung gemäß Formel (I) vorgesehen ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für intravenöse, subkutane, orale, intramuskuläre oder mukosale Verabreichung vorgesehen ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Peptid enthält, ausgewählt aus FGFPEHLLVDFLQSLS, GFPEHLLVDFLQSLS, FPEHLLVDFLQSLS, PEHLLVD-FLQSLS, EHLLVDFLQSLS, FGFPEHLLVDFLQSL, FGFPEHLLVDFLQS, FGFPEHLLVDFLQ, FGFPEHLLVDFL, FGFPDHLLVDFLQSLS, GFPDHLLVDFLQSLS, FPDHLLVDFLQSLS, PDHLLVDFLQSLS, DHLLVDFLQSLS, FGFPDHLLVDFLQSL, FGFPDHLLVDFLQS, FGFPDHLLVDFLQ, FGFPDHLLVDFL, GFPDHLLVDFLQSL, FPDHLLVDFLQS, GFPDHLLVDFLQS, PDHLLVDFLQ, FPDHLLVDFLQ, DHLLVDFLQ, GFPDHLLVDFLQ, GFPEHLLVDFLQSL, FPEHLLVDFLQSL, GFPEHLLVDFLQS, PEHLLVDFLQSL, GFPEHLLVDFLQSL, PEHLLVDFLQ, FGFPEHLLVEFLQSLS, GFPEHLLVEFLQSLS, FPEHLLVEFLQSLS, PEHLLVEFLQSLS, PEHLLVEFLQSL, FGFPEHLLVEFLQSL, FGFPEHLLVEFLQS, FGFPEHLLVEFLQ, FGFPEHLLVEFL, GFPEHLLVEFLQSL, FPEHLLVEFLQSL, FGFPEHLLVEFLQSLS, FFPEHLLVEFL-QSLS, FGFPEHLLVEFLQSS, FGPEHLLVEFLQSLS, ein Peptid, worin X3X4X5 für LLV, ILV, ALV, LLL, III, AAA, VW, LW, LVL, VLL, IVL, LLA, LLI, LIV, LAV, LLA, IIA, IAI, AVA, AAV oder VAA steht, FGFPEHLL-VEYLQSLS, FGFPEHLLVDYLQSLS, FGFPDHLLVEYLQSLS, GFPEHLLVDYLQSLS, FPEHLLVDYLQSLS, PEHLLVDYLQSLS, FGFPEHLLVDYLQSL, FGFPEHLLVDYLQS, FGFPEHLLVDYLQ, FGFPEHLLVDYL, GFPEHLLVDYLQSL, FPEHLLVDYLQSL, FPEHLLVDYLQS, PEHLLVDYLQSL, PEHLLVDYLQS, PEHLLVDYLQ, FGFPEHLLVD-FIQSLS, FGFPEHLLVDFAQSLS, FGFPEHLLVDFVQSLS, FGFPEHLLVDFX8QSLS, worin (Xejder in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; GFPEHLLVDFXeQSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FPEHLLVDFX8QSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; PEHLLVDFX8QSLS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht ; FGFPEHLLVD-FX8QSL, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition ent- I nachgereicht ···· ·· ·· ·· » · · · · · » · · · ··· » · · · · · » · · · · · ·· ·· ** · - 12 -spricht; FGFPEHLLVDFX8QS, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFX8Q, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; FGFPEHLLVDFXg, worin X8 der in Anspruch 1 angegebenen Definition entspricht; Fragmente dieser Peptide mit vergleichbarer Bindungsstärke an Aß42; und/oder Derivate dieser Peptide, die einen Aminosäure-Austausch in Xi zu X8 aufweisen, wie in Anspruch 1 definiert, und/oder mindestens einen Aminosäure-Austausch, -Deletion oder -Insertion in Ri und R2, wobei dieser Austausch, diese Deletion oder Insertion die Bindungsstärke an Aß42 nicht beeinträchtigt.
10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx und/oder R2 einen N-Terminus und/oder einen C-Terminus mit Xi und/oder X2 bilden.
11. Pharmazeutisches Präparat, welches Verbindungen mit der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
12. Verbindungen mit der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert. NACHGEREICHT