AT505086A1 - Pharmazeutisches mittel gegen juckreiz und juckreizbedingten schmerz - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel gegen Juckreiz.

Juckreiz (Pruritus) hat dermatologische und systemische Ursachen und ist ein Symptom einiger Krankheiten, und ist in seinen Ursachen nicht vollkommen aufgeklärt. Die Symptomatik tritt vor allem bei Urtikaria, atopischer Dermatitis und cholestatischen und urämischen Störungen auf. Am Zustandekommen des Haut-juckes sind Schmerzrezeptoren, das vegetative Nervensystem, die Hirnrinde und Psyche, bestimmte Mediatoren (z.B. Histamin, Trypsin, Kallikrein), das Gefäßsystem der Haut und die inneren Organe beteiligt. Pruritus führt zum Kratzen und den dadurch verursachten Hautveränderungen wie strichförmigen Rötungen, Erosionen, Krusten, Lichenifikation. Juckreiz als hautspezifisches Symptom kann z.B. auf treten im Rahmen von Hauterkrankungen, als Folge von Infestationen mit Parasiten, bei internen Erkrankungen ohne Hautveränderungen oder auch ohne fassbare organische Ursache.

Es gibt zur Zeit auch keine Einzelsubstanzen, mit deren Hilfe Juckreiz unterschiedlicher Erkrankungen einheitlich behandelt werden kann.

Zur Lokalbehandlung des „milden" Juckreizes eignen sich neben einer sorgfältigen Hautpflege kühlende Lotionen und Cremes oder kühle, feuchte Umschläge. Zur Linderung von stärkerem Juckreiz wurde früher Puder mit 1-2 %igen Mentholzusätzen verwendet. In Cortison-freien Präparaten, wie in kosmetischen Produkten, wird beispielsweise Polidocanol eingesetzt, ein Derivat von Po-lyethylenglycol und mit etwa 2 % Konzentration in der Emulsion. Heute werden zur breiten Behandlung von Juckreiz zunehmend Glu-kocorticoide wie Prednisolon verwendet.

Topische Corticosteroide, die potente, fluorierte Glucocor-ticoide enthalten, sind zur Therapie des Juckreizes gut geeignet. Ihr Einsatz ist aber zeitlich begrenzt, bei Kindern sollten sie nicht großflächig angewendet werden. Capsaicin, ein Inhaltsstoff des Cayennepfeffers, hat sich bei unterschiedlichen pruritusassoziierten Erkrankungen zur Linderung des Juckreizes bewährt.

Die Wirksamkeit topischer Antihistaminika ist umstritten. Aufgrund ihrer irritierenden Wirkung sollten sie zur Lokalbehandlung nicht mehr eingesetzt werden. Doxepin, ein trizyklisches Antidepressivum, ist ein sehr effizienter Blocker der Hl- - 2 • · ·· - 2 • · ··

• t · t · » • · · · · · · • · t · ♦♦·♦ · • · · · · · ·· ·· ♦ und H2-Rezeptoren. Seine topische Anwendung, fünfprozentig in Creme oder Lösung, soll den Juckreiz bei ekzematischen Hautveränderungen wirksam lindern.

Der cholestatisch bedingte Juckreiz ist nur schwer zu kontrollieren. Als medikamentöse Optionen stehen hierzu Cholestyra-min, Antihistaminika und Opiatantagonisten zur Verfügung.

Seit einigen Jahren werden Erfolge bei der Therapie des Juckreizes mit 5-Hydroxytryptamin-Serotyp-3- (5HT3-)Rezeptorantagonis-ten berichtet. Aspirin wurde bei Schwangerschaftspruritus effizienter als Antihistaminika beschrieben, wenn keine Hautveränderungen als Ursache des Juckreizes Vorlagen.

Am günstigsten ist die diagnostische Abklärung und Therapie des Juckreizes bei der akuten Urtikaria. Pathophysiologisch im Wesentlichen durch Histamin oder Histaminliberation hervorgerufen, gelingt in der Regel die symptomatische Therapie mit Hl-Re-zeptor-Antagonisten, den klassischen Antihistaminika und auch den nicht-sedierenden Antihistaminika der so genannten zweiten Generation. Anders bei chronischen Urtikaria, wo Antihistaminika selten ausreichend wirksam sind.

Auch Substanzen, die immunsuppressiv wirksam sind, wie Cy-closporin A, können gegen Juckreiz eingesetzt werden und sind mitunter erfolgreicher anzuwenden als Glucocorticoide.

Nicht immer ist es möglich, die Ursache eines Ekzems zu therapieren, wie zum Beispiel beim atopischen Ekzem, bei dem der Juckreiz als Nebenwirkung noch zusätzlich durch exogene und endogene Faktoren verstärkt werden kann.

Kappa-Opioid Rezeptoren (KOR) sind am Mechanismus von Pruritus potentiell beteiligt. Besonders Juckreiz der massiv bei Patienten nach Hämodialyse auftritt und schwer behandelbar ist, wird auf Wechselwirkungen mit KOR und KOR-Liganden zurückgeführt. Wikström et al. zeigte in einer Studie, dass die Verabreichung von Nalfurafine, ebenfalls ein KOR-Agonist (5 pg, intravenös) unmittelbar nach Dialyse zu einer deutlichen Reduktion des Juckreizes und „Kratzverhaltens" führte (7). Weitere bekannte KOR-Agonisten sind Fentanyl, Morphin und Sufentanil.

Auch Endorphine wirken als KOR-Agonisten, diese werden lokal durch Kratzen freigesetzt und führen so zu einer Milderung des Juckreizes.

Im Gegensatz dazu zeigen nicht alle KOR-Liganden eine Wirkung gegen Juckreiz oder Schmerz. So wurden kürzlich die KOR-Li- 3 ·· • · · · · • · · · · · · • · · ···· · · • · · · · · ·· · · · • · · · · · • · · · · · ·

ganden Salvinorin A, TRK-820 und 3FLB getestet (8), wobei sich nur TRK-820 als wirksam erwies. Salvinorin A und 3FLB waren nach subkutaner Verabreichung wirkungslos. Auch zur Schmerzlinderung waren diese Substanzen subkutan wirkungslos.

Deshalb gibt es einen großen Bedarf an wirksamen Arzneimitteln, die breit gegen generelle Juckreiz- oder Schmerzbeschwerden anwendbar sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Salvinorin oder Salvia divinorum zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Juckreiz (Pruritus) und/oder Schmerz. Ebenso beschrieben wird die Behandlung, insbesondere die topische Behandlung, von Juckreiz und Schmerz mit der Zusammensetzung.

Es hat sich nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise erwiesen, dass Salvinorin bei topischer Verabreichung gegen Juckreiz (Pruritus) und/oder Schmerz einsetzbar ist. Dieses Ergebnis ist insbesondere im Licht von Voruntersuchungen, die keine Wirkung gegen Juckreiz oder Schmerz zeigten (8), völlig unerwartet. Juckreiz und Schmerz stehen im engen symptomatischen und mechanistischen Zusammenhang (9). Juckreiz, insbesondere chronischer Juckreiz, wird oft auch als Schmerz empfunden. Diese Zustände und Symptome können nun mit der vorliegenden Erfindung effektiv behandelt werden. Der Juckreiz oder Schmerz kann dabei akut oder chronisch sein.

Salvinorin A ist ein Diterpen (CAS 83729-01-5), das bislang ausschließlich in der Salbeiart Salvia divinorum gefunden wurde. Neben Salvinorin A kommen in dieser Pflanze strukturverwandte Inhaltsstoffe, wie Salvinorin B, C, D, E und F, vor, die aber geringere biologische Aktivität zeigen (1). Daher ist das bevorzugte Salvinorin gemäß der vorliegenden Erfindung Salvinorin A. Salvia divinorum kommt in einem sehr eng begrenzten geographischen Gebiet natürlich vor: endemisch im mexikanischen Bundesstaat Oaxaca, im Mazatekengebiet der Sierra Madre Oriental. Als Zuchtpflanze ist Salvia divinorum weltweit verbreitet. Im scha-manischen Ritual der Mazateken von Oaxaca wurden die Blätter der Salvia divinorum gekaut und meist als Ersatz für die ansonsten bevorzugten psychoaktiven Pilze verwendet. Dabei wurden Blätter zu einer Art Zigarre gedreht und zerkaut und im Mund behalten. Die Wirkstoffe werden dabei nur über die Mundschleimhaut aufgenommen .

Salvia divinorum und ihr Gebrauch wurden von Gordon Wasson Anfang der sechziger Jahre entdeckt. Die Struktur von Salvinorin A wurde erst 1982 (Ortega (2)) und 1984 (Valdes (3)) charakterisiert und die Zuordnung zu der Gruppe der Neoclerodan-Diterpene vorgenommen (siehe Schema 1).

Schema 1: Chemische Struktur von Salvinorin A

Nach oraler Einnahme von in Wasser zerdrückten Blättern tritt die halluzinogene Wirkung nach ca. 5-30 Minuten auf und hält für ca. 1 Stunde an. Aerosole oder in Lösung vaporisiertes, reines Salvinorin A, die inhaliert wurden, wirkten bereits nach 30 Sekunden, der Effekt hielt etwa 5-30 Minuten lang an. Schluckt man jedoch Blätter oder Pflanzensaft von Salvia divinorum, oder schluckt man verkapseltes reines Salvinorin A, so bleibt die Einnahme wirkungslos. Salvinorin A scheint über den Gastrointestinaltrakt inaktiviert zu werden.

Erfindungsgemäß eingesetzte Salvia divinorum ist vorzugsweise in Form eines Extraktes, insbesondere solche, in denen Salvinorin A angereichert sind, z.B. auf mindestens das 2-, 4-, 8-, 10-, oder 20-fache der Konzentration in Salvia divinorum. Die Extrakte können nach Aufkonzentrierung in fluider oder fester, z.B. getrockneter, Form vorliegen und in Folge in der pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere mit einem pharmazeutischen Träger, vorgesehen werden. Ebenfalls können Salvia divinorum Pflanzen oder Pflanzenteile herangezogen werden, insbesondere überirdische Teile, wie Blätter, Stängel und Blüten.

Die pharmakologischen Untersuchungen von Salvinorin A begannen mit Siebert (1994 (4)), der eine nur sehr geringe bis gar

·· ·· · ·· · • · · · · · ··· • · · · · · · · · • · · · ···· · · · • · · · ··· · ·· ·· · ·· ··· - 5 - keine Inhibierung von zahlreichen Enzymen in vitro verzeichnen konnte. Weder konnten auf Neurotransmitter-Seite, wie Dopamin, GABA, Serotonin, NMDA, noch auf regulatorischer Seite, wie Benzodiazepine, Glycin, PCP, MK-801, weiters Angiotensin, Vasopressin, CCK, Wachstumsfaktoren, Second Messenger und auch nicht MAO-Wechselwirkungen beobachtet werden.

Erst Roth et al. (2002) haben den Wirkungsort von Salvinorin A identifizieren können (5), das Diterpen erwies sich als äußerst selektiver kappa-Opioid Rezeptor (KOR) Agonist. Zwar ist Salvinorin A mit keinen der bisher bekannten Halluzinogene strukturverwandt, jedoch zeigt das Molekül Ähnlichkeit mit Ena-dolin, ebenfalls ein KOR-Agonist. Da psychomimetische Wirkung über andere KOR-Agonisten aufgeklärt wurde, schlussfolgern die Autoren, dass die halluzinogene Wirkung von Salvinorin A über die Aktivierung des KOR abläuft (5).

Nach eingehenden Studien zieht die (systemische) Aktivierung von KOR über Salvinorin A zahlreiche Nebenwirkungen nach sich: Sehstörungen, wie Zerrbilder, Persönlichkeits- und Wahrnehmungsstörungen sowie Realitätsverlust und schizoide Symptome. Pharmakokinetische Untersuchungen von Salvinorin A in vivo (Rhesus-Affen) zeigten eine Halbwertszeit von 56, 6 +/- 24,8 Minuten (6). Deshalb ist zu erwarten, dass die oben beschriebenen psychotomi-metischen Störungen über längere Zeit andauern und eine Manifestation dieser bei systemischer Verabreichung auch nicht auszuschließen ist.

Die unerwünschten Nebenwirkungen sprechen deshalb gegen eine systemische Anwendung von KOR-Agonisten und der natürlich vorkommenden Form von Salvinorin A in therapeutisch wirksamen Dosierungen.

In diesem Zusammenhang hat sich herausgestellt, dass die topische Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise umfassend ein Trägermedium oder einen Trägerstoff (Vehikelsysteme), lokal gegen Juckreiz oder Schmerz eingesetzt werden kann, ohne oben genannte Nebenwirkungen hervorzurufen. Daher ist vorzugsweise die lokal verabreichte Salvinorin-Dosis, insbesondere Salvinorin-A-Dosis, geringer als 20 mg, insbesondere geringer als 15 mg, besonders bevorzugt geringer als 10 mg, am meisten bevorzugt geringer als 5 mg oder sogar geringer als 1 mg. Die erfindungsgemäße topische Zusammensetzung kann lokal dort an ein Subjekt verabreicht werden, wo eine Behandlung er- ·· ·· · t· · φφ • * · φ # ····· • · · ♦ ♦ · · φ φ φφφ • · t φ ·♦♦· φ φ φφφ • ♦ ♦ φ · φ φ φφφ Λ φφ φφ φ φφ #·· φφ - 6 - forderlich ist - ζ.Β. entzündete Stellen der Haut, z.B. durch Psoriasis oder andere Hautkrankheiten verursacht. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist dabei vorzugsweise zur kutanen, muco-salen, dermalen oder transdermalen Behandlung oder Verabreichung indiziert bzw. vorgesehen. Dabei wird vorzugsweise die systemische Verteilung der Wirkstoffe reduziert oder vermieden. Daher ist eine systemische und eine subkutane Verabreichung vorzugsweise ausgenommen. Dies schließt natürlich nicht aus, dass bei der erfindungsgemäßen topischen Verabreichung geringe Mengen der Wirkstoffe der Zusammensetzung in das Kreislaufsystem eines Patienten (z.B. eines Menschen) gelangen können. Diese geringen Mengen können über die verabreichte Dosis so gering gehalten werden, dass keine z.B. psychische Nebenwirkungen auftreten.

Insbesondere zur topischen Anwendung geeignete Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise ein Trägermedium, vorzugsweise ausgewählt aus Emulsionen, insbesondere öl-in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Emulsionen, Hydrogelen, Nanopartikel und Liposomen, wobei Liposome als besonders effektiv und vorteilhaft angesehen werden. Für topische, insbesondere transdermale, Verabreichung können auch die Zubereitungen oder Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen, Aerosole oder Trockenpulver formuliert werden. Derartige Formulierungen können mit Hilfe von Pflastern, transdermalen Hautpflastern, Salben, Lösungen oder Liposom-Arzneimittelabgabesystemen appliziert werden.

Die Wirkstoffe, z.B. Salvinorine der Salvia divinorum, werden vorzugsweise in Liposomen gebunden, in einer Emulsion, oder Mikroemulsion, an Nanopartikeln oder in Hydrogelen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Juckreiz und/oder Schmerz; unter diesen Begriffen z.B. ebenfalls umfassend lokale Empfindungsstörungen, Überempfindlichkeit und Brandwunden.

Vorzugsweise steht der Juckreiz oder Schmerz im Zusammenhang mit Hauterkrankungen. Wie bereits erwähnt steht Juckreiz oder Schmerz mit diversen Hauterkrankungen im Zusammenhang, wie z.B. Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen (Milben, Läuse, Flöhe etc.), Ekzeme, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis (Duhring), Mycosis fungoides, Exsikkation der Haut (z.B. bei übermäßigem Duschen oder Baden), Follikulitiden, oder Lichen ruber planus. Daher wird insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung der Haut- oder Körperoberfläche eines Lebewesens vorgesehen. Zu 7 • · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · • · · · · « ·· ·

behandelnder Pruritus kann auch bei internen Erkrankungen wie Endokrinen Störungen (Diabetes mellitus, Schilddrüsenstörungen, Keimdrüsenstörungen), Leber- und Nierenerkrankungen (z.B. bei Dialysepatienten), Darmerkrankungen (Parasiten), Gefäßerkrankungen (venös, arteriell), Nervenerkrankungen (Tabes dorsalis), Hä-moblastosen und maligne Lymphome (z.B. Morbus Hodgkin) auftreten. Psychogener Pruritus, z.B. ein Dauerjuckreiz an einer ganzen Hautregion oder in "Symbolregion" (z.B. genitaler Pruritus), Dermatozoenwahn, ist ebenfalls möglich. Bei idiopathischem Juckreiz tritt Pruritus ohne fassbare organische Veränderungen an Haut und inneren Organen und ohne Anhalt für psychische Genese auf, z.B. häufig bei älteren Menschen. Personen mit Hauttrockenheit sind dafür prädisponierend. Die Zusammensetzung ist insbesondere zur Behandlung der Symptome dieser Krankheiten geeignet. Insbesondere idiopatischer Juckreiz wird ohne der Kenntnis einer Ursache symptomatisch, lokal behandelt.

Vorzugsweise wird Salvinorin, insbesondere Salvinorin A, in einer therapeutischen Konzentration von 0,001 bis 20 mg/kg vorgesehen (bezogen auf das Körpergewicht eines Subjekts in kg) .

Die Konzentration kann mehr als 0,001, mehr als 0,005, mehr als 0,01, mehr als 0,05, mehr als 0,1 oder mehr als 0,5 mg/kg sowie weniger als 20 mg/kg, weniger als 10 mg/kg, weniger als 5 mg/kg, weniger als 1 mg/kg, weniger als 0,5 mg/kg, weniger als 0,1 mg/kg, weniger als 0,05 mg/kg, weniger als 0,01 mg/kg oder sogar weniger als 0,005 mg/kg betragen. Dabei kann Salvinorin im Träger eine Konzentration von über 0,01%, von über 0,05%, von über 0,1%, von über 0,5%, von über 1% oder von über 5%, sowie weniger als 80%, weniger als 20%, weniger als 10%, weniger als 5%, weniger als 1%, weniger als 0,5%, weniger als 0,1% oder weniger als 0,05% aufweisen.

In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend ein Trägermedium und entweder Salvinorin und/oder Salvia divinorum (z.B. als Extrakt). Durch die Verwendung von entsprechenden Trägern oder Trägermaterialien (Vesikeln), wie Liposomen, kann nun Salvinorin A (z.B. enthalten in Salvia divinorum) in ausreichenden Mengen durch die Hautbarriere gebracht und im Zielgebiet der peripheren neuronalen Rezeptoren in wirkungsvollen Konzentrationen verabreicht werden. Das Salvinorin-A-Vesi-kelsystem wird vor allem zur Herstellung von Arzneimitteln gegen 8 ·· 99 9 9 · · ff · · • · · ff ff ff ff • · · ff ···· ff • · ff ff ff ff ·· ffff ff

Juckreiz oder Schmerz eingesetzt.

Vorzugsweise ist das Trägermedium ausgewählt aus Emulsionen, vorzugsweise öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, Hydrogelen, Nanopartikeln und Liposomen.

Vorzugsweise wird Salvinorin oder Salvia divinorum in Liposomen eingeschlossen, um so tiefere Hautschichten zu erreichen. Weitere Hilfsstoffe, um die Permation durch die Haut zu verbessern, können ebenfalls eingesetzt werden. Dazu gehören beispielsweise Polyethylenglycol-Derivate oder das Enzym Hyaluronidase, das als Diffusionsfaktor eingesetzt wird.

Liposome sind kugelförmige Vesikel aus amphiphilen Lipiden, die einen hydrophilen Kern umschließen. Sie sind aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten aufgebaut und können in unterschiedlicher Größe hergestellt werden. Für die Bildung von Liposomen und den Einschluss von Salvinorin A oder einer Salvinorin-Aufbereitung, z.B. Extrakte, können unterschiedliche Phospholipide und Derivate verwendet werden bzw. alternative bipolare amphiphile Substanzen. Solche Materialen sind beispielsweise Polylactid (PLA) und dessen Copolymere mit Glycoliden (PLGA).

Es stellte sich weiters heraus, dass bei Verwendung von Öl-in-Wasser- Emulsionen als Trägermaterial oder Trägermatrix für die Zusammensetzung (in Liposomen eingeschlossen oder auf anderen Trägern behaftet) die Verteilung und transepidermale Diffusion des Wirkstoffes besser ist, als in Wasser-in-öl-Emulsionen.

In einem weiteren Aspekt wird ein Medikament, ausgewählt aus Lösungen, insbesondere Sprühlösungen, Cremes, Salben, Gelen oder Pflaster umfassend eine Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt. Ein solches Medikament kann direkt topisch auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht werden um Juckreiz oder Schmerzen zu behandeln. Pflaster stellen ein kontrolliertes Abgabesystem dar, das kontinuierlich den Wirkstoff an das Subjekt lokal abgibt.

Ebenfalls beschrieben wird ein Kombinationspräparat umfassend eine Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung und einen Wirkstoff zur Behandlung einer Hautkrankheit, vorzugsweise ausgewählt aus Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen, Ekzemen, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis, Mycosis fungoides, Exsikkation der Haut, Folliku-litiden, oder Lichen ruber planus. Solche Wirkstoffe sind z.B. Corticosteroide, Capsaicin, Doxepin, Tacrolimus, Thesit, Anti- ·· ·# « ·· · ·+ • · · · I · · ·* · • · · · ♦ · · · · ··· • · · · ···· · « φ · • · · # · * · «et ·· ·· · ·· ··· ·« - 9 - pruriginosa, Glukokortikoidexterna, Urea (pura), Glukokortikoide, Procain, Antihistaminika (z.B. Hl- oder H2-Blocker), Cyclos-porin A oder Neuroleptika. Die Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auch in Kombination mit einer Lichttherapie (UVB) erfolgen).

Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend das Mischen des Trägermaterials mit Salvinorin oder Salvia divinorum, vorzugsweise mit wässrigen und/oder alkoholischen Lösungsmitteln, insbesondere bevorzugt mit physiologisch gepufferten Lösungsmitteln. Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, inklusive Isopropanol, Butanol oder weitere Ci-Ci2 einwertige oder mehrwertige, lineare oder verzweigte Alkohole.

Die vorliegende Erfindung wird in Folge anhand einer Figur und eines Beispiels weiter illustriert ohne darauf beschränkt zu sein.

Fig. 1: Wirksamkeit von Salvinorin A gegen Juckreiz in verschiedenen Formulierungen. Subjektive Wirksamkeit in einer Skala von 1-10 (1 = nicht wirksam, 10 = Juckreiz verschwindet) . Die Formulierungen umfassen als Trägermaterial Liposome, Öl-in-Wasser-(Öl/Wasser), Wasser-in-öl-(Wasser/Öl) und ein Hydrogel.

Beispiel:

Figur 1 zeigt die subjektive Wirksamkeit von Salvinorin A gegen Juckreiz in verschiedenen Formulierungen. Dabei wurde Salvinorin A jeweils in Dosierungen von 20 mg pro Gramm Präparat zugesetzt und etwa 40 mg der jeweiligen Formulierung auf die juckenden Stellen bei Psoriasispatienten aufgetragen. Die Wirksamkeit wurde subjektiv beurteilt und in einer Skala von 1-10 bewertet: 1 = nicht wirksam, 10 = Juckreiz klingt zur Gänze ab.

Salvinorin A wird vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01% etwa 80 % in der Formulierung eingesetzt. Zur Verstärkung können weiters Diffusionsfaktoren und andere Hilfsstoffe zugesetzt werden, wie z.B. Polyethylenglycol-Derivate oder das Enzym Hyaluronidase. ·· ·· • ·· » ·· • · • · 1 · · • • · • · • · · · • ··· • · • ···· · · • • • · • · • « · • • ·· ·· • ·· ··· +«

Literatur (1) Munro, Rizzacasa. Slavinorins D-F, New Neoclerodane Diterpe-noids from Salvia divinorum, and an Improved Method for the Isolation of Salvinorin A. J Nat Prod 66 (2003) 703 - 705 (2) Ortega et al. Salvinorin, A New trans-Neoclerodane Diterpene from Salvia divinorum (Labiatae). Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions I, (1982) 2505 - 2508 (3) Valdes et al. Civinorin A, a Psychotropic Terpenoid, and Di-vinorin B from the Haalucinogenic Mexican Mint, Salvia divinorum. Journal of Organic Chemistry, 49 (1984) 4716 (4) Siebert DJ. Salvia divinorum and Salvinorin A: new pharmaco-logic findings. Journal of Ethnopharmacology 43 (1994) 53 - 56 (5) Roth et al. Salvinorin A; Apotent naturally occurring nonni-trogenous k opioid selective agonist. PNAS 99 (2002) 11934 -11939 (6) Schmidt et al. Pharmacokinetics of the Plant-Derived k-Opio-id Hallucinogen Salvinorin A in Nonhuman Primates. Synapse 58 (2005) 208 - 210 (7) Wikström et al. {kappa}-Opioid System in üremic Pruritus: Multicenter, Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Clini-cal Studies. J Am Soc Nephrol 16 (2005) 3742 - 3747 (8) Wang et al., Comparison of Pharmacological Activities of

Three Distinct Ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3FLB) on Opioid Receptors in Vitro and Their Antipruritic and Antinociceptive Activities in Vivo. J Pharm Exp Ther 312(1) (2005) 220 - 230 (9) Schmelz, Itch and pain. Dermatologie Therapy 18(4) (2005) 304-307 (abstract)

Claims (16)

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• · · · ·♦·· · • · · · 9 · ·· #· · • ·· ·· « ··· ♦ · • ♦ Patentansprüche: 1. Verwendung von Salvinorin oder Salvia divinorum zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Juckreiz oder Schmerz.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Salvinorin Salvinorin A ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung einen Salvia-divinorum-Extrakt umfasst.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung ein Trägermedium, vorzugsweise ausgewählt aus Emulsionen, insbesondere öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, Hydrogelen, Nanoparti-keln und Liposomen, umfasst.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermedium Liposome umfasst.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Juckreiz oder Schmerz im Zusammenhang mit Hauterkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen, Ekzemen, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis, Mycosis fun-goides, Exsikkation der Haut, Follikulitiden, oder Lichen ruber planus, oder internen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus Endokrinen Störungen, Leber- und Nierenerkrankungen, Darmerkrankungen, Gefäßerkrankungen, Nervenerkrankungen, Hämoblastosen und malignen Lymphome, oder psychogenem Pruritus oder idiopathischem Juckreiz, steht.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Salvinorin, insbesondere Salvinorin A, für eine Konzentration von 0,001 bis 20 mg/kg vorgesehen ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Behandlung ausgewählt ist aus derma- - 12 ·· ·· Φ ·· • ·· • · • · • • · #· · • · • · • • · · • ··· • · • · ···· · · • · • · • · • · · • · ·· ·· • ·· len, mucosalen, transdermalen oder kutanen Behandlungen.

9. Topische pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Trägermedium und entweder Salvinorin und/oder Salvia divinorum.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermedium ausgewählt ist aus Emulsionen, vorzugsweise öl-in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Emulsionen, Hydrogelen, Nano-partikeln und Liposomen.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Salvinorin oder Salvia divinorum in Liposomen eingeschlossen ist.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Salvinorin Salvinorin A ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung einen Salvia-divinorum-Extrakt umfasst.

14. Medikament ausgewählt aus Lösungen, insbesondere Sprühlösungen, Cremes, Salben, Gelen oder Pflaster umfassend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 13.

15. Kombinationspräparat umfassend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 13 und einen Wirkstoff zur Behandlung einer Hautkrankheit, vorzugsweise ausgewählt aus Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen, Ekzemen, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis, Mycosis fun-goides, Exsikkation der Haut, Follikulitiden, oder Lichen ruber planus.

16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, umfassend das Mischen des Trägermaterials mit Salvinorin oder Salvia divinorum, vorzugsweise mit wässrigen und/oder alkoholischen Lösungsmitteln, insbesondere bevorzugt mit (physiologisch) gepufferten Lösungsmitteln. PW/R