AT505515A1 - Verwendung von miltefosin zur herstellung eines medikaments zur behandlung der cryptosporidiose beim menschen - Google Patents
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Description
Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Cryptosporidiose beim Menschen
Die Cryptosporidose wird durch einzellige Parasiten der Gattung Cryptosporidium hervorgerufen und kommt weltweit vor. Die human- und veterinärmedizinisch wichtigsten Spezies sind C. hominis und C. parvum. Die Infektion erfolgt fäkal-oral über Wasser (Trinkwasser, Wasser aus Fliessgewässern, die Oberflächenwasser enthalten, SwimmingPools), als Schmierinfektion von Mensch zu Mensch, insbesondere bei Kleinkindern; seltener auch von Tier zu Mensch oder durch Aufnahme der Oozysten über kontaminierte Lebensmittel [1].
So kommt es immer wieder zu durch kontaminiertes Trinkwasser ausgelösten Ausbrüchen einer Cryptosporidiose [2] In Milwaukee, Wisconsin kam es 1993 zu der bisher grössten Epidemie einer durch kontaminiertes Trinkwasser ausgelösten Cryptosporidiose, von der 403.000 Menschen betroffen waren [3].
Die am häufigsten mit einer Cryptosporidiose in Verbindung stehenden klinischen Anzeichen sind schwere Durchfälle, die zu Gewichtsverlust und Dehydrierung führen können. Andere klinische Symptome sind Abdominalkrämpfe, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Myalgie und Appetitlosigkeit. Die Cryptosporidiose manifestiert sich hauptsächlich im Dünndarm, Infektionen der Lunge, des Ösophagus, Magen und in anderen Organen wurden ebenfalls beschrieben.
Die Cryptosporidiose ist bei immunkompetenten Personen zwar in den meisten Fällen selbstheilend (Dauer der Symptome etwa 14 Tage), bei AIDSPatienten treten allerdings schwere, selten therapierbare und oft sogar lebensbedrohende Durchfallserkrankungen auf.
Cryptosporidien haben als Durchfallerreger auch bei jungen Kälbern eine grosse pathologische und damit wirtschaftliche Bedeutung. Der Verlauf ist häufig letal.
Der Bedarf einer neuen, effektiveren Therapie ist daher sowohl zur Behandlung der Cryptosporidiose des Menschen wie bei Rindern gegeben.
Die Cryptosporidiose ist zwar in vielen Ländern eine meldepflichtige Krankheit; 2004 wurden in den USA z.B. rund 3.500 [4], in UK 5.300 (2005) und in Deutschland (2003) 756 Krankheitsfälle gemeldet.
Bei immunsupprimierten Patienten wird davon ausgegangen, dass die Krankheit bei etwa 0,02% bis 0,9% der HIV-positiven Patienten auftritt [5] was eine Inzidenz von etwa 1200 (2400) Neuinfektionen in Europa (USA) pro Jahr bedeuten würde. Die Inzidenzen in Schwellenländern wie Brasilien oder Indien [6], sowie in Ländern der Dritten Welt liegen bei weitem höher [7].
Weltweit kann mit etwa 40.000 -80.000 Erkrankungen pro Jahr gerechnet werden.
Bisher konnte keine effektive, spezifische Therapie gefunden werden, die zur vollständigen Eliminierung von C. parvum führt. Einzig ein intaktes Immunsystem kann zur Bewältigung einer Cryptosporidiose beitragen. Da die Erkrankung bei immunkompetenten Individuen selbstlimitierend ist, reicht in schweren Verläufen eine unterstützende, symptomatische Behandlung durch Rehydration und Elektrolytgabe.
Bei der Entwicklung eines Medikamentes zur Behandlung einer Cryptosporidiose wurden weit über hundert Chemotherapeutika getestet, Nur für eine geringe Anzahl konnte ein Effekt in Tiermodellen und in klinischen Studien am Menschen demonstriert werden [8].
Die meisten dieser Substanzen führten aber nicht zur vollständigen Eliminierung des Parasiten, sondern nur zur Reduktion der Parasitenausscheidung und der klinischen Symptome. Nitazoxanid besitzt ein breites Wirkspektrum gegen eine Vielzahl intestinaler Protozoen, Helminthen und anaerober Bakterien. In vitro inhibiert es die intrazelluläre Entwicklung von C. parvum und auch im Tiermodell zeigt es eine Effektivität. In klinischen Studien am Menschen konnte eine Reduktion der Oozystenausscheidung und ein Rückgang der Diarrhöe erreicht werden [9].
Nitazoxanid erhielt 2002 als erstes Medikament (Alinia(R)) eine Zulassung gegen Cryptosporidiose beim Menschen durch die FDA in den USA. Seit kurzem ist es nicht mehr nur für die Therapie bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren, sondern auch bei Erwachsenen zugelassen.
In einer Studie an afrikanischen Kindern mit Cryptosporidiose zeigte sich ein Effekt allerdings nur bei HIV-negativen, nicht jedoch bei HlV-infizierten Kindern [10]. Eine andere Substanz, Paramomycin, zeigte unterschiedliche Resultate [1113]. Zum Teil werden eine günstige Auswirkung und eine Eliminierung des Parasiten beschrieben, wohingegen andere die Wirkung gegen Cryptosporidien in Frage stellen. Die Substanz Monensin wirkt in-vitro zwar hervorragend, in Tiermodellen konnte allerdings kein positiver Effekt festgestellt werden und wirkt ausserdem sehr toxisch [14]. Zur Behandlung von Kälbern ist in Europa das Mittel Halocur(R) (Halofuginon, Intervet) zugelassen. Halocur(R) hat eine cryptosporidiostatische Wirkung und wirkt vor allem auf die freien Stadien des Parasiten (Sporozo[iota]ten, Merozo[iota]ten) im Darmlumen.
Halocur kann aber weder eine Infektion mit Cryptosporidien ganz verhindern, noch eine bestehende Cryptosporidien-Enteritis heilen.
Die Wirkung von Miltefosin (Hexadecylphosphocholin) gegen Acanthamoeba spp. Und Leishmania wurde bereits beschrieben [15, 16] und wird zur Behandlung der Leishmaniose eingesetzt.
Im Unterschied zu Cryptosporidose, das durch einzellige Parasiten hervorgerufen wird, wird die Leishmaniose durch Flagellaten der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch verschiedene blutsaugende Insekten übertragen. Bei den Leishmaniosen unterscheidet man zwischen cutanen Formen (Orientbeule") und viszeralen Formen ("Kala Azar"). Bei der Orientbeule siedeln sich die Leishmanien bevorzugt in Makrophagen unter und im Hautgewebe an. Diese verläuft meist nicht tödlich.
Wenn sie jedoch in innere Organe (Milz, Leber, Darm, Lymphknoten und Knochenmark) eindringen und dort Makrophagen befallen kann es zu Splenohepatomegalie-Sympfomen (Krankhafte Vergrösserung von Milz und Leber) kommen, die unbehandelt in 90% der Fälle durch Störungen der Blutgerinnung und zusätzliche Sekundärinfektionen tödlich verlaufen.
Eine effiziente Behandlung von Cryptosporidose war Menschen oder auch bei Tieren trotz intensiver Forschungen bisher nur sehr eingeschränkt bzw. nicht möglich. Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, eine neue Therapiemöglichkeit von Cryptosporidose zur Verfügung zu stellen.
Die Erfinder konnten überraschenderweise zeigen, dass Miltefosin auch eine ausgezeichnete Wirkung gegen Spezies der Gattung Cryptosporidium aufweist.
Diese Erkenntnis ermöglicht die Entwicklung einer neuen wirksameren Therapie der Cryptosporidose bei Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen und bei Rindern.
Die Erfindung beschreibt die Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von intrazellulären Parasiten, insbesondere der Cryptosporidiose bei Wirbeltieren, insebesondere Säugetieren. Miltefosin kann beispielsweise für die Behandlung von Cryptosporidose-Erkrankungen beim Menschen angewendete werden. Alternativ wird aber auch die Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Cryptosporidiose bei Wirbeitieren beansprucht, insbesondere bei Rindern, insbesondere bei Jungtieren.
Eine präventive Behandlung kann beispielsweise durch regelmässige Gabe von Miltefosin, bevorzugt in einem Intervall von 2-6 Wochen ermöglicht werden.
Bevorzugt ist Miltefosin in einer Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg, insbesondere 10 - 500 mg in der medizinischen Präparation enthalten. Alternativ dazu kann die [Theta]oflerungseinheit auch 50 - 250 mg, insbesondere 50 - 150 mg betragen.
Miltefosin kann für die Behandlung sowohl in fester, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, als auch in flüssiger Form für die Behandlung von Cryptosporidiose verabreicht werden, bevorzugt als Trinklösung mit einer Tagesdosis zwischen 0,1 und 10 mg/kg (bevorzugt 0,5 und 2 mg).
Bevorzugt sollte in einem möglichst frühen Erkrankungsstadium therapiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung weiter zu charakterisieren, sollen aber die Erfindung in keinster Weise einschränken. Beispiele:
Beispiel:
HTC-8 Zellen werden mit C. parvum infiziert und mit bestimmten Konzentrationen von Miltefosin und Monensin als Positivkontrolle über 48 h inkübierTÜi^toxische Wirkung gegen die Wirtszellen wurde in einer analogen Versuchsreihe ohne Infektion der Wirtszellen mit C. parvum optisch beurteilt. Danach wurden die Zellen geerntet, die DNA isoliert und die vorhandene DNA von Cryptosporidium mittels quantitativer PCR ermittelt. Anhand einer Standardeichkurve von Cryptosporidien DNA wurde die Wachstumshemmung vergleichend bestimmt.
Dieser Test ergab eine signifikante Wachstumshemmung von C parvum verglichen mit der unbehandelten Kontrollgruppe, bzw. eine vergleichbare Hemmung mit der Positivkontrolle Monensin.
Beschreibung Abbildung 1
Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der
Cryptosporidiose beim Menschen
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Claims (8)
1. Medikament enthaltend Miltefosin zur Behandlung der Cryptosporidiose.
1. Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Cryptosporidiose beim Menschen.
2. Medikament gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es eine Tablette, eine Kapsel oder eine Trinklösung ist.
2. Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Cryptosporidiose bei Wirbeltieren, insbesondere bei Rindern, insbesondere bei Jungtieren.
3. 'Medikament gemäss den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass
Miltefosin in einer Menge von 5 bis 2000mg, insbesondere 10 bis 500mg enthalten ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosin in einer Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg, insbesondere 10 - 500 mg enthalten ist.
4. Medikament gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner einen spezifischen Immunmodulator enthält.
4. Venwendung nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosin in oraler Form als Tablette, Kapsel oder Trinklösung nit einer Tagesdosis zwischen 0,1 und 10 rflg/kg formuliert wird.
5. Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Cryptosporidiose.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein spezifischer Immunmodulator enthalten ist.
Ansprüche A 1214/2007 5. September 2008
6. Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer Trinklösung vorliegt.
7. Verwendung gemäss den Ansprüchen 5-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament Miltefosin in einer Menge von 5 bis 2000mg, insbesondere 10 bis 500mg enthält.
8. Verwendung gemäss den Ansprüchen 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ferner einen spezifischen Immunmodulator enthält.
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