AT505606A4

AT505606A4 - Verfahren zur herstellung von 2-fluoradenin

Info

Publication number: AT505606A4
Application number: AT0201807A
Authority: AT
Inventors: Gerald Dipl Ing Saischek
Original assignee: Euticals Spa
Priority date: 2007-12-12
Filing date: 2007-12-12
Publication date: 2009-02-15
Also published as: US20090163713A1; US8202991B2; AT505606B1; EP2070931A2; EP2070931A3; EP2070931B1

Description


  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluoradenin mit einer Reinheit von mindestens 98% (HPLC.Area) ausgezeichnet dadurch, dass der sehr hohe Reinheitsgrad von mindestens 98% (HPLC,Area) direkt im Rohprodukt nach Wäsche und Abfiltration, ohne Umkristallisation und/oder jeglichen weiteren Reinigungsschritt.erzielt wird.
2-Fluoradenin ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 2-Fluoradenosin, einem wichtigen Anti-Krebsmittel.
Es ist seit langem bekannt, dass durch Austausch der Aminogruppe in aromatischen oder heterocyclischen Verbindungen über Diazoniumverbindungen Fluor eingeführt werden kann<.>(Methoden der Organischen Chemie; Houben-Weyl; Band V/3 (1962); Seite 213ff).
Zur Diazotierung wird ein geeignetes Nitrit, wie organische Alkylnitrite , insbesonders tertiär Alkylnitrit wie tert.

   Butylnitrit, oder Alkalimetallnitrite, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumnitrit verwendet. Als Fluorierungsreagens werden Fluorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoff-Amin-Komplexe, wie Pyridin-HF (Georges A. Olah; J. Org. Chemie (1979); 44; 3872ff) und in der Schiemann-Reaktion Tetrafluorborwasserstoffsäure verwendet.
Die Reaktion - Diazotierung mit gleichzeitiger Fluorierung - wird meist unter möglichst wasserfreien Bedingungen durchgeführt (Morris J. Robins, Bogdan Uznanski; Can. J. Chem (1981); 59; 2608).
Bevorzugte Methoden sind üblicherweise Natriumnitrit in Pyridin-FluorwasserstoffKomplex oder in wasserfreier Fluorwasserstoffsäure.
Die selektive Fluoreinführung über Diazotierung am 2,6-Diaminopurin in Gegenwart eines Fluorierungsreagens mit HBF4 nach Schiemann zum 2-Fluoradenin ist bereits bei J.A. Montgommery et al. In J. Amer. Chem. Soc.

   (1960); 82; 463 ff. beschrieben<.>Die dort beschriebene Reaktionsführung und Aufarbeitung ist für den technischen Gebrauch völlig inakzeptabel.Die Ausbeuten liegen bei 6% und die Reinheit bei 90%.
Eine etwas verbesserte Methode Reaktion in wasserfreiem HF mit etwas höheren Ausbeuten 22% wird von Calley N. Eaton et al. In J. Org. Chem. (1969); 34; 747ff. beschrieben. Die Reaktion - Diazotierung und Fluorierung - wird bei 0[deg.]C durchgeführtZur Aufarbeitung wird das noch vorhandene HF abdestilliert und erst daran anschliessend der Rückstand mit Wasser ausgerührt. Um die endgültige Reinheit von .analytical pure" zu erreichen.wird schliesslich noch eine Kohlefiltration durchgeführt.
Die Selektivität der Fluoreinführung in Position 2 am 2-Aminoadenosin wird sowohl be<i>m O-geschützten Nucleosid von Morris J. Robins et al. In Can. J. Chem (1981) 59; 2608ff, als auch von J.A.

   Montgomery in den Patentschriften US 4188378 und US 4210745, und von H. Verbrüggen et al. in der Offenlegungsschrift DE 4141454A1 bei ungeschützten Nucleosiden beschrieben.
Werten somit selektive Fiuoreinführungen entweder beim 2-Aminoadenin oder beim 2-Am,noadenosin, im Zuckerteil geschützt oder ungeschützt, nach einer der bisher beschriebenen veröffentlichen Methoden durchgeführt, so kann das gewünschte 2Fluoradenin oder das 2-Fluoradenosin (O-ge schützt oder ungeschützt) nur na* au^endiger Isolierung aus der Reaktionslösung in schlechten Ausbeuten gewonnen werden.

   Solche Arbeitsschritte umfassen meist Neutralisation der Reaktionslösung mit anschliessender Extraktion des Rohproduktes aus der Reaktionslösung oder Abdestillieren des überschüssigen HF und entsprechender Weiteraufreinigung des erhaltenen Rohproduktes.
Die weitere Aufreizung, um den gewünschten Reinheitsgrad von mindestens 98% (HPLCArea) zu erreichen, gelingt bei den bisher bekannten Methoden nur durch it we ere zusätzliche Verfahrensschritte wie Säulenchromatographie, Aktivkohlereinigung oder durch Umkristallisation.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei Anwendung geeigneter Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen 2-Fluoradenin mit hoher Ausbeute und einem Reinheitsgrad von mindestens 98% (HPLC) direkt aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden kann, ohne dass zusätzliche Arbeitsschritte wie Neutralisation Saulenchromatographie, Aktivkohlereinigung,

   Umkristallisation oder sonstige Reinigungsmethoden notwendig sind.
Dies ist umso überraschender, da die Ausbeute des gewünschten Reaktionsproduktes nicht bei 100% lieg,, somit vorhandene Nebenprodukte, welcher Art auch immer während des Aufarbeitungsschrittes auf Grund der gewählten Aufarbeitungsmethoden entfern, werden.und 2-Fluoroadenin offenbar nicht gleichzeitig in grösseren Mengen mitausgewaschen wird.und somit 2-Fluoradenin direkt durch einfaches Abfiltrieren und ausreichender Wäsche mi, demineralisiertem Wasser aus dem wässrigen Reaktionsgemisch in wesentlich höheren Ausbeuten im Bereich von 50% bis 70 % im Vergleich zu den bisher publizierten Methoden gewonnen werden kann In der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion ohne zusätzliche Lösungsmittel direkt im Fluorierungsmittel, welches im Überschuss verwendet wird,

   durchgeführt
Die Reaktion wird vorteilhaft direkt in HF/Pyridin durchgeführt. Der Überschuss
HF/Pyridin zu 2,6-Diaminopurin beträgt das 2,3 bis 6 fache der molaren Menge in
Kilogramm im Verhältnis zur eingesetztem 2,6-Diaminopurinmenge. Vorzugsweise bedeutet das Mol-Verhältnis an HF/Pyridin das 3 bis 4 fache der Mole 2,6-
Diaminopurin.
Als Fluorierungsmittel wird HF/Pyridin verwendet. Der HF-Gehalt im HF/Pyridin-
Komplex soll 50 bis 70 Gewichtsprozent HF betragen. Vorzugsweise sollte der Pyridin
Komplex 65 bis 70 Gewichtsprozent HF enthalten.
Als Diazotierungsreagentien werden organische Nitrite, wie Alkylnitrite wie
Isobutylnitrite, oder tert. Butylnitrit, bevorzugt tert.

   Butylnitrit, oder Alkalimetallnitrite, wie NaN02; KN[theta]2[theta]der LiNÜ2 bevorzugt NaN[theta]2 verwendet.
Die Zugabe von 2,6-Diaminopurin zur HF/Pyridinlösung wird bei Temperaturen zwischen -30[deg.]C und +25[deg.]C, vorzugsweise aber bei Temperaturen im Bereich von 0[deg.]C bis +20[deg.]C durchgeführt. Die Zugabe erfolgt in kleinen Teilmengen derart, dass die angegebenen Temperaturgrenzwerte, aufgrund der Lösungswärme, im oberen
Temperaturgrenzbereich möglichst nicht überschritten werden. Bevorzugt erfolgt die
Zugabe in gleich grossen Teilmengenschritten. Der Zeitraum zur Eintragung von
Diaminopurin in HF/Pyridin ist für das Verfahren unwesentlich. Wichtig ist nur, dass die obere Temperaturgrenze möglichst nicht überschritten wird.

   Selbst kurzeitige
Überschreitungen beinflussen das Verfahren nicht bis kaum.
Die Zugabe des Diazotierungsreagens erfolgt kontinuierlich bei flüssigen Stoffen, oder semi-kontinuierlich in kleinen gleich bleibenden Teilmengenschritten. Die jeweilige
Zugabemenge bei Feststoffen liegen zwischen 1/70 bis 1/120, bevorzugt bei 1/100
(einem Hundertstel) der Ausgangsmenge an Nitrit in Kilogramm. Die
Teilmengenzugabe erfolgt nach jeweils gleich bleibenden Zeitintervallen, zwischen 2 und 10 Minuten pro Teilschritt, bevorzugt bei 5 Minuten, über den gesamten
Zugabezeitraum.

   Die Zugabemenge bei Flüssigstoffen erfolgt kontinuierlich mit einer
Dosierrate von 1/300 bis 1/600, bevorzugt bei 1/420 pro Minute, bezogen auf die
Ausgangsmenge (Liter oder Kilogramm).
Die Reaktion (Diazotierung und Fluorierung) wird bei Temperaturen zwischen -30[deg.]C und -10[deg.]C, bevorzugt im Bereich -20[deg.]C bis -12[deg.]C durchgeführt. C
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Folgende Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern.
Beispiel 1 :
In 12,78 kg (48,474 Mol) HF/Pyridin (70Gew.%ig) werden bei ca. 15[deg.]C 2,45kg (16,158 Mol) 2,6-Diaminopurin in kleinen gleich bleibenden Portionen unter gutem Rühren zugegeben. Die Zugabezeit beträgt ca. 50 Minuten. Anschliessend wird der Reaktorinhalt auf - 15[deg.]C abgekühlt.

   In diese Suspension werden während eines Zeitraumes von ca. 7 Stunden 2,17 kg (18,905 Mol) tert. Butylnitrit, kontinuierlich mit einer Dosierrate von ca. 5,16 g/min über eine Pumpe, eingetragen. Nach Reaktionsende wird die Reaktortemperatur im Zeitraum von ca. 90 Minuten auf 0[deg.]C erwärmt. In einem zweitem Reaktor werden 110 Liter demineralisiertes H2O vorgelegt, auf ca. 2[deg.]C gekühlt und das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor schnell in das Wasser eingerührt. Die Verdünnungs- bzw. Hydratisierungswärme ist geringfügig. Nach ca. 10 Minuten wird das ausgefallene 2-Fluoradenin abfiltriert, die Mutterlauge entsorgt. Der Feststoff wird in den Reaktor zurücktransferiert, wieder in 110 Liter H2O demineralisiert ausgerührt und abfiltriert.

   Der Waschvorgang wird insgesamt fünfmal durchgeführt.
Das gut gewaschene Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei ca. 75[deg.]C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1,46 kg 2-Fluoradenin. Reinheit 99,2% (HPLC - Area). Die Ausbeute beträgt 59%.
Beispiel 2:
In 13,24 kg (50,205 Mol) HF/Pyridin (70Gew.%ig) werden bei ca. 15[deg.]C 2,54 kg (16,73 Mol) 2,6-Diaminopurin in kleinen gleich bleibenden Portionen unter gutem Rühren zugegeben. Die Zugabezeit beträgt ca. 50 Minuten. Anschliessend wird der Reaktorinhalt auf - 15[deg.]C abgekühlt. In diese Suspension werden währen eines Zeitraumes von ca. 7 Stunden 1 ,390 kg (19,58 Mol) NaNO2in 0,0165 kg -Teilmengen nach jeweils 5 Minuten eingetragen. Nach Reaktionsende wird die Reaktortemperatur im Zeitraum von ca. 90 Minuten auf 0[deg.]C erwärmt.

   In einem zweitem Reaktor werden 120 Liter demineralisiertes H2O vorgelegt, auf ca. 2[deg.]C gekühlt und das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor schnell in das Wasser eingerührt. Die Verdünnungs- bzw. Hydratisierungswärme ist geringfügig. Nach ca. 10 Minuten wird das ausgefallene 2-Fluoradenin abfiltriert, die Mutterlauge entsorgt. Der Feststoff wird in den Reaktor zurücktransferiert, wieder in 120 Liter H2O demineralisiert ausgerührt und abfiltriert.
Der Waschvorgang wird insgesamt fünfmal durchgeführt.
Das gut gewaschene Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei ca. 80[deg.]C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1,43 kg 2-Fluoradenin. Reinheit 99,0%
(HPLC - Area). Die Ausbeute beträgt 56%.

Claims

Patentansprüche:

1 ) Verfahren zur Herstellung von 2-Fluoradenin dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2,6-Diaminopurin in einem wasserfreiem Fluorierungsmittel in Gegenwart von Nitrit im Temperaturbereich zwischen -30[deg.]C bei -10[deg.]C , vorzugsweise bei -20[deg.]C bis -12[deg.]C zur Reaktion bringt,

b)nach beendeter Nitritzugabe das Reaktionsgemisch in einem Zeitraum von 0,5 Stunden bis 4 Stunden, vorzugsweise 1 bis 1,5 Stunden auf eine Temperatur zwischen -5[deg.]C bis +5[deg.]C, vorzugsweise 0[deg.]C erwärmt.

c)das erwärmte Reaktionsgemisch unter Rühren in die 7 bis 13 fache, bevorzugt die 8 fache Wassermenge in Kilogramm, bezogen auf die eingesetzte Menge an Fluorierungsmittel in Kilogramm, einrührt und quenscht.

d) den so erhaltenen Feststoff abtrennt, vorzugsweise abfiltriert,

e) den Feststoff insgesamt 4 bis 7mal, vorzugsweise 5mal mit der 7 bis 13 fachen, bevorzugt der 8 fachen,Wassermenge in Kilogramm, bezogen auf die eingesetzte Menge an Fluorierungsmittel in Kilogramm, wäscht,

f) den so erhaltenen Feststoff abtrennt, vorzugsweise abfiltriert, ohne zusätzliche daran anschliessende Reinigungsschritte bei 70[deg.]C bis 85[deg.]C, vorzugsweise bei 80[deg.]C im Vakuum trocknet, und 2-Fluoradenin in einer Ausbeute von 53% bis 68% .vorzugsweise 54% bis 60%, und einer Reinheit von mindestens 98% (HPLC - Area) erhält.

2) Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass wasserfreies Fluorierungsmittel gleich Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoff-PyridinKomplex mit einem Fluorwasserstoffanteil von 60 - 70 Gewichts %, vorzugsweise 70 Gewichts %, bedeutet.

3) Verfahren durch Anspruch 1 dadurch, gekennzeichnet, dass Nitrit gleich LiNO2,KNO2, NaNO2oder t-Butylnitrit, vorzugsweise t- Butylnitrit und NaNO2, bedeutet.

4) Verfahren nach Anspruch 1 und 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe von flüssigem tert. -Butylnitrit kontinierlich über eine Pumpe mit einer Dosierrate von einem Dreihundertstel der Ausgangsmenge pro Minute bis zu einem Sechshundertstel der Ausgangsmenge pro Minute, bevorzugt einem Vierhundertzwanzigstel der Ausgangsmenge pro Minute, bezogen auf die Ausgangsmenge tert.- Butylnitrit in Kilogramm bedeutet.

5)Verfahren nach Anspruch 1 und 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe von festen NaNO2in gleich bleibenden Teilmengenschritten von einem Siebzigstel der Ausgangsmenge bis zu einem Einhundertzwanzigstel der Ausgangsmenge, bevorzugt einem Hundertstel der Ausgangsmenge NaNO2in Kilogramm bedeutet.

6) Verfahren nach Anspruch 1 und 5 dadurch gekennzeichnet, dass der Zeitintervall für gleich bleibende Teilmengenschritte jeweils 2 Minuten bis 12 Minuten, bevorzugt 5 Minuten bedeutet.

7) Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Wasser, demineralisiertes oder destilliertes Wasser bedeutet.

8) Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Reinigungsschritte gleich Präparative Liquid Säulenchromatographie, Aktivkohlefiltration, oder Umkristallisation bedeutet.

9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass durch die Zugabe von Nitrit, insbesondere von tert.- Butylnitrit, in Teilmengen bei tiefer Temperatur im Bereich von -30[deg.]C bis -10[deg.]C, vorzugsweise bei -20[deg.]C bis -12[deg.]C und durch Verwendung von Wassermengen im Bereich vom 7 bis 13 fachen, bevorzugt dem 8 fachen der Wassermenge in Kilogramm, bezogen auf die eingesetzte Menge an Fluorierungsmittel, für das Quentschen der Reaktion, und durch Verwendung von Wassermengen im Bereich vom 7 bis 13 fachen, bevorzugt dem 8 fachen der Wassermenge in Kilogramm, bezogen auf die eingesetzte Menge an Fluorierungsmittel, für jede einzelne Teilwäsche des Feststoffes, 2-Fluoradenin in Ausbeuten von 53% bis 68%, vorzugsweise 54% bis 60% und einer Reinheit von mindestens 98% (HPLC - Area) erhalten wird.

10) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 2-Fluoradenin mit einem Reinheitsgrad von mindestens 98% (HPLC-Area) keine Aufreinigungsschritte wie präparative Flüssigkeits Chromtographie, Aktivkohlefiltration oder Umkristallistation verwendet werden.